парацетамол при миастении можно ли

Принципы лечения бронхолегочной инфекции у больных миастенией

Изучены больные с бронхолегочной инфекцией, протекающей на фоне миастении. При микробиологическом исследовании выявлены возбудители, чувствительные к применяемому антибиотику — цефаперазону/сульбактаму. С целью повышения клинической эффективности лечения

Patients suffered from bronchopulmonary infection with myasthenia gravis as a background were included in this study. The microbiological study showed bacteria sensitive to the cefoperazone/sulbactam. Intravenous immunoglobulins were prescribed with the objects of clinical effectiveness increase.

Миастения является классическим аутоиммунным заболеванием, в основе которого лежит аутоиммунный процесс, направленный против ацетилхолинового рецептора постсинаптической мембраны мышцы [1]. Ведущим звеном в развитии миастении является нарушение нейромышечной проводимости, что клинически выражается в развитии нарастающей мышечной слабости различной локализации. В настоящее время достигнуты большие успехи в изучении патогенеза заболевания, в диагностике, в подходах ведения и лечения различных групп больных миастенией [2]. Однако несмотря на патогенетическую терапию не существует специфических подходов полного излечения этого заболевания. Исход развития болезни зависит от эффективности подобранной терапии и скорости прогрессирования нарастающей мышечной слабости, которое может привести к полной невозбудимости определенных групп мышц.

Наиболее клинически значимым у больных миастенией является вовлечение в патологический процесс основной и вспомогательной дыхательной мускулатуры, что, в конечном итоге, выражается разной степенью дыхательной недостаточности [7]. Данные изменения приводят к нарушению вентиляционной функции легких, вызывая застойные явления, которые являются «благоприятными» для развития инфекционно-воспалительного процесса. В исследовании, проведенном в Госпитале Университета Джона Хопкинса с 1990–1998 г., было показано, что у 46% пациентов, испытывающих те или иные дыхательные нарушения на фоне миастении, развивается пневмония [3].

Важность развития инфекционного процесса связана с лечением, проводимым у больных различной формы миастениий. Помимо основной терапии антихолинэстеразными препаратами лечение миастении направлено на подавление активности аутоиммунного процесса, что осуществляется путем подавления общего иммунного ответа организма. В методы лечения миастении входит применение пульс-терапии глюкокортикостероидами, применение цитотоксических иммунодепрессантов (азатиоприн, циклофосфамид), тимэктомия. Перечисленные методы лечения в связи с подавлением иммунитета создают дополнительный фон для развития бактериальных осложнений. Важно отметить, что для некоторых лекарственных препаратов, например Циклофосфана, отмечено прямое токсическое действие на легочную ткань. Таким образом, роль инфекции при миастении очевидна [4].

Актуальность проблемы развития бронхолегочных заболеваний связана и со сложностью лечения подобных осложнений у больных с миастенией. Некоторые препараты, которые применяются в стандартной практике при лечении сопутствующих заболеваний (курареподобные препараты, D-пеницилламин, интерферон-альфа, соли магния, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и т. д.), противопоказаны при миастении из-за их угнетающего воздействия на нейромышечную проводимость. К препаратам, которые абсолютно противопоказаны при миастении, также относятся некоторые антибиотики: аминогликозиды, макролиды, фторхинолоны. Это накладывает определенные ограничения у данных больных на лечение инфекционных осложнений (ИО), как уже было отмечено ранее, столь часто проявляющихся со стороны дыхательной системы.

Таким образом, из-за сложности лечения ИО у больных с миастенией возникает необходимость поиска новых подходов в терапии данной группы больных. К сожалению, при подготовке материалов не было найдено англоязычной литературы, посвещенной этой проблеме.

Целью настоящего исследования явилось изучить микробиологический пейзаж мокроты, трахеобронхиального секрета и оценить клиническую эффективность антибиотико- и иммунотерапии у больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями на фоне миастении.

Материалы и методы исследования

Группу исследования составили 19 больных с генерализованной формой миастении (6 мужчин, 13 женщин; возраст больных составил от 22 до 81 года); из них 3 мужчин, 7 женщин — с обострением хронического трахеобронхита, 3 мужчин, 1 женщина — с остаточными признаками перенесенной госпитальной пневмонии; 2 женщины — с хроническим обструктивным бронхитом; 1 женщина — с синдромом Ламберта–Итона; 2 женщины — с бактериальной очаговой пневмонией (у одной из них — тимэктомия в анамнезе). Клинические признаки обострения инфекционного процесса были следующие: кашель со слизисто-гнойной мокротой, увеличение ее продукции, одышка, быстрая утомляемость, у некоторых больных наблюдался субфебрилитет. Перед началом лечения проводили общепринятое клинико-лабораторное исследование, изучение бактериологического состава мокроты, секрета из трахеи (или трахеостомы), исследования показателей функции внешнего дыхания (ФВД), рентгенографию или компьютерную томографию (КТ) грудной клетки.

Образцы, полученные от больных, доставляли в течение 2 часов в бактериологическую лабораторию, где проводилась микроскопия мазка для оценки качества биоматериала и посев на стандартные питательные среды. Образцы мокроты считались приемлемыми, если число лейкоцитов было больше 25, а число эпителиальных клеток — меньше 10 в одном поле зрения. При посеве выделенных возбудителей проводили видовую идентификацию (тест-системы BBL Crystal). Антибиотикочувствительность микроорганизмов определяли методом диффузии в агаре.

Тяжесть состояния и трудность лечения пациентов обусловлены иммунодефицитом и ятрогенией. Так, у одной пациентки имел место стеноз трахеи, развившийся вследствие длительной искусственной вентиляции легких, проводимой в связи с миастеническим кризом. У другого пациента был рак языка, в связи с чем больному была выполнена открытая трахеостомия. В этих случаях ситуация усугубляется: снижается иммунологическая защита, нарушается эвакуация трахеобронхиального секрета, что способствует колонизации нозокомиальными резистентными штаммами микроорганизмов и развитию гнойно-инфекционных осложнений. И еще у одного пациента тяжесть состояния усугублялась непосредственно приемом антихолинэстеразного препарата пиридостигмин (Калимин), назначаемого при миастении. На фоне приема пиридостигмина у больного усиливалось выделение мокроты до 300 мл/сут. В связи с этим пациент был вынужден отказаться от приема препарата и самостоятельно проводить позиционный утренний дренаж.

Аускультативная картина была скудной: дыхание везикулярное, ослабленное в нижнелатеральных отделах легких, локальные влажные и рассеянные сухие хрипы, частота дыхания в покое 18–20 в мин.

При исследовании ФВД выявлены вентиляционные нарушения. Снижение ОФВ₁ составило в среднем от 60% до 49%.

В качестве антибиотикотерапии все больные получали цефоперазон/сульбактам внутривенно или внутримышечно в дозе 1,0 г 2 раза в сутки. Длительность терапии составила 7–10 дней (в зависимости от степени активности инфекционного процесса). С целью улучшения реологических свойств мокроты всем пациентам назначали муколитики (ацетилцистеин (Флуимуцил) по 300 мг 2 р/сут) через небулайзер или per os.

В программу лечения с иммунозаместительной целью был включен человеческий внутривенный иммуноглобулин G (ВВИГ: Октагам, Биавен В. И., Октаглобин). Лечение проводилось на фоне основной базовой терапии, включающей метилпреднизолон, пиридо­стигмин и хлористый калий.

Нам представляется важным описать клинический случай в данном исследовании. Больной 74 лет имел диагноз «генерализованная миастения» с декабря 2010 г. По тяжести состояния принимал 80 и 40 мг метилпреднизолона по альтернирующей ежедневной схеме. Обратился в августе 2012 года с жалобами на резкую слабость, быструю утомляемость, нарастающую одышку при незначительном физическом усилии. При объективном исследовании больного отмечено состояние средней тяжести, кожные покровы без видимой патологии, периферические лимфоузлы не увеличены, стопы пастозны. При перкуссии грудной клетки определялся коробочный звук, экскурсия с обоих сторон — 3 см (1,5 + 1,5). При аускультации — дыхание в проекции сегментов S4–5, S9 справа резко ослаблено, хрипы отсутствовали, число дыхательных движений сидя 18 в мин. ЧСС — 85 в мин, АД — 130/85 мм рт. ст., температура 36,8 °C. Пальпация живота безболезненна, абдоминальные органы не увеличены. Результаты лабораторного исследования представлены в табл. 1. На представленных снимках КТ органов грудной клетки слева в проекции сегментов S1–2 определяется полостное образование неправильной формы с неровными, несколько инфильтрированными контурами на фоне ограниченного пневмофиброза (рис. 1). Слева в проекции сегмента S9 — крупный инфильтрат неоднородной структуры (рис. 2). Была произведена диагностическая бронхоскопия: бронхи проходимы, слизистая бледно-розового цвета, атрофична. Заключение: хронический атрофический трахеобронхит II ст.

Итак, у больного на фоне миастении развилась пневмония с деструкцией легочной ткани. Этиологический фактор выявить не представилось возможным из-за отсутствия мокроты. Важно отметить, что на фоне длительного приема высоких доз метилпреднизолона у пациента появились признаки тромбоцитопении, проявляющиеся кожными кровоподтеками на теле, начат курс комплексной антибиотико- и иммунотерапии. Внутривенно капельно вводился цефоперазон/сульбактам в течение 10 дней. Одновременно вводился ВВИГ, курсовая доза составила 15,0 г. Проведенная терапия с включением ВВИГ позволила добиться более быстрой ремиссии инфекционно-воспалительного процесса, подтвержденной клинико-лабораторными данными и результатами повторных КТ исследований легких, где отмечена положительная динамика патологического процесса (табл. 1): повышение уровня тромбоцитов — до 131 × 10 9 /л, снижение лейкоцитоза до 15,0 × 10 9 /л, снижение уровня С-реактивного белка — до 5,0 мг/л.

Пациент консультирован эндокринологом: отмечаются жалобы на боли в спине при ходьбе и физических нагрузках, снижение роста на 4 см за 3 года, чувство усталости в спине сидя; при осмотре определяется грудной кифоз, результаты лабораторного обследования представлены в табл. 2.

По рентгенографии позвоночника в боковой проекции выявлены компрессионные переломы 1-го, 2-го поясничных позвонков. Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия: минеральная плотность костной ткани по Т-критерию в поясничном отделе позвоночника — 3,0 SD, минеральная плотность костной ткани по Т-критерию в шейке бедра — 2,0 SD.

Диагноз: лекарственный (глюкокортикоидный) остеопороз с компрессионными переломами тел позвонков. Рекомендовано: рациональное питание с увеличением употребления продуктов, богатых кальцием и витамином D, поддержание адекватной физической активности и выполнение упражнений с нагрузкой, соответствующей состоянию здоровья; альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) 0,75 мкг ежедневно, ибандроновая кислота (Бонвива) 3,0 мл болюсно 1 раз в 3 месяца.

Результаты и обсуждение

Итак, клиническое исследование мокроты у больных с обострением хронического бронхита и пневмонии на фоне миастении позволило выявить неоднородность микробиологического пейзажа. Лидирующими возбудителями были грамположительные патогены, такие как S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes (что составило 66,7%). Цефоперазон/сульбактам проявил высокую активность к этим штаммам микроорганизмов. Одновременно наблюдался рост грам­отрицательных патогенов P. aeruginosa и Kl. pneumoniae (по 12,5% соответственно), которые были чувствительны к цефоперазону/сульбактаму. Некоторые грамотрицательные микроорганизмы представляли ассоциации P. aeruginosa с грибами рода Candida (4,2%), Kl. pneumoniae с S. pneumoniae (16,7%); в таких случаях назначалась фунгицидная терапия флуконазолом (Дифлюкан), что значительно улучшило течение болезни.

Инфекционный процесс респираторного тракта у данной группы больных протекал торпидно, несмотря на адекватную антимикробную терапию. Известно, что при миастении имеет место общая депрессия иммунной системы вследствие угнетения как специфических, так и неспецифических факторов защиты, что требует коррекции иммунных «поломок».

Важно отметить основные свойства использованного антибиотика. Цефоперазон/сульбактам проявил активность как к грамположительным, так и к грамотрицательным микроорганизмам, в том числе к P. aeruginosa. Кроме того, антибиотик стабилен к действию бета-лактамаз, благодаря необратимому ингибитору — сульбактаму, синергично повышающему эффективность применяемого антибиотика (до 4 раз снижается минимальная подавляющая концентрация цефоперазона в отношении чувствительных к нему штаммов микроорганизмов). Большое значение имеет хорошая переносимость больными препарата, т. е. антибиотик не влияет на нервно-мышечное проведение.

Итак, кроме дезинтоксикационной, антибактериальной и других видов терапии, в настоящее время широко используются ВВИГ при различной локализации инфекционно-воспалительного процесса [5–8]. ВВИГ (Октагам, Биавен В. И., Пентаглобин и др.) содержат репертуар антител, способных инактивировать широкий спектр антигенов. Иммуноглобулины являются фактором приобретенного иммунитета, осуществляющего опсонизацию инфекционных очагов, способствуют быстрой элиминации бактериального агента и его метаболитов, активируя целый каскад иммунных реакций.

Заключение

Многолетний опыт позволяет использовать ВВИГ в комплексной терапии бактериальной инфекции респираторного тракта. Значимо улучшается течение болезни, ускоряются сроки излечения больных, а главное — снижается риск колонизации резистентными штаммами микроорганизмов и, соответственно, риск повторного эпизода инфекции.

Литература

ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

Источник

Рекомендации по лечению миастении и миастенического синдрома Ламберта-Итона в период эпидемии COVID-19

Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19) – это новое заболевание, причиной которого является новый коронавирус 2-го типа, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2). Симптомы заболевания могут быть различными; как правило, они включают в себя лихорадку, кашель, симптомы со стороны органов дыхания, диарею, снижение обоняния и вкуса. Тяжесть заболевания варьирует от легкой до тяжелой, и у некоторых пациентов вирус может привести к пневмонии, острому респираторному дистресс-синдрому и смерти. Почти каждая страна мира охвачена этим вирусом, и в настоящее время оно расценивается Всемирной организацией здравоохранения как пандемия. На данный момент не существует доказанных методов лечения этого вируса и вакцины для предотвращения инфекции.

В настоящее время нет данных о том, как COVID-19 влияет на пациентов с миастенией/миастеническим синдромом Ламберта-Итона (МСЛИ) или на пациентов с другими заболеваниями, у которых проводится иммуносупрессивная терапия. Однако, поскольку большинство пациентов с миастенией получают иммуносупрессивную или иммуномодулирующую терапию, и у них может иметь место слабость дыхательной мускулатуры, то существует теоретическая обеспокоенность тем, что у пациентов с миастенией/МСЛИ риск инфицирования или более тяжелого течения COVID-19 может быть выше.

Пациенты с миастенией и МСЛИ обратились за рекомендациями по применению терапии во время пандемии COVID-19. Существуют многочисленные документы, в которых делается попытка внести ясность в этот вопрос и дать рекомендации по лечению, однако различия между этими рекомендациями вызывают путаницу. В том, что касается иммунотерапии, мнения значительно варьируют в зависимости от страны: где-то предписывается в основном ориентироваться на позицию конкретной организации и врача, проводящего лечение, а где-то предлагается модель совместного принятия решений. Приведенные ниже рекомендации были разработаны группой экспертов по миастении. Мы признаем, что на сегодняшний день отмечается дефицит рецензируемых публикаций, касающихся COVID-19 у пациентов с миастений или с иммунодефицитом.

Экспертная группа по миастении считает, что решения в отношении лечения миастении должны приниматься в индивидуальном порядке лечащим врачом совместно с пациентом. На основании этой экспертной рекомендации (23 марта 2020 г.) предлагается следующее:
1 Пациенты с миастенией должны следовать соответствующим национальным рекомендациям1 и любым дополнительным рекомендациям для лиц в группе риска тяжелого течения COVID-19.

Пациенты, уже получающие лечение миастении/МСЛИ

2 Пациенты с миастенией/МСЛИ должны продолжать текущее лечение, и мы рекомендуем не прекращать лечение какими-либо текущими препаратами, если обратное не обсуждалось отдельно и не рекомендовано лечащим врачом.
3 Отсутствуют научные доказательства того, что симптоматическая терапия, такая как применение пиридостигмина или 3,4-диаминопиридина, увеличивает риск инфекции, и лечение этими препаратами не должно прекращаться, если для этого нет других клинических причин.
4 Несмотря на отсутствие убедительных доказательств, рекомендуется, чтобы пациенты с миастенией, которые уже получают иммуносупрессивную терапию2,3, крайне ответственно подходили к соблюдению социального дистанцирования, в том числе избегали общественных мест, скопления людей, переполненного общественного транспорта и, по возможности, использовали альтернативы очным консультациям (например, телемедицинские консультации), если это допустимо с клинической точки зрения.
5 При принятии решения об изменении или прекращении текущей иммуносупрессивной терапии3, что сопряжено с риском повышения активности заболевания и/или развития обострения или миастенического криза, пациенты с миастенией и их лечащие врачи должны соотносить специфические риски (например, возраст, сопутствующие заболевания, местоположение) и пользу от такого решения.

Инфузионная терапия, внутривенные иммуноглобулины и плазмообмен

6 Инфузионная терапия некоторыми препаратами при миастении может потребовать поездок в стационар или центр инфузионной терапии, и мы настоятельно рекомендуем принимать решение об этом, основываясь на распространенности COVID-19 в данном регионе и соотношении «риск/польза» от терапии для конкретного пациента. Врач должен иметь возможность дать пациенту рекомендации с учётом ситуации в данном регионе и, по возможности, рассмотреть вопрос о переходе на инфузии на дому.
7 В настоящее время нет доказательств того, что лечение внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ)4 или терапевтический плазмообмен сопряжены с каким-либо дополнительным риском инфицирования COVID-19. Тем не менее, лечение ВВИГ должно основываться на индивидуальных потребностях пациента, и следует избегать неизбирательного применения иммуноглобулина. Как правило, плазмообмен и ВВИГ назначаются при обострении. Тем не менее, рабочая группа понимает, что у некоторых пациентов они применяются в качестве поддерживающего лечения, которое следует продолжать, однако при этом могут потребоваться дополнительные меры предосторожности, связанные с необходимостью поездок в медицинское учреждение и обратно.
8 В настоящее время нет доказательств того, что ингибирование комплемента с помощью моноклонального антитела экулизумаба увеличивает восприимчивость к COVID-19 или влияет на исход инфекции.

Анализы крови для контроля текущего лечения

9 Следует соотнести риск и пользу от рутинного мониторинга показателей крови в данный период. Некоторые методы лечения миастении требуют частого контроля показателей крови, и решения о необходимости продолжения проведения анализов, что требует от пациента покидать свой дом, следует принимать индивидуально, основываясь на распространенности COVID-19 в данном регионе.

Что следует учитывать, начиная иммуномодулирующую терапию у пациентов с миастенией/МСЛИ в данный период?

10 Перед началом лечения препаратами, снижающими количество B-лимфоцитов2 (например, ритуксимабом), врачи должны учитывать риск ухудшения течения миастении или развития криза, а также риск заражения вирусной инфекцией. Может быть целесообразным отложить начало лечения препаратами, снижающими количество B-лимфоцитов, до тех пор, пока пик вспышки в данном регионе не пройдёт. В то же время риск откладывания лечения этими препаратами у отдельных пациентов может превзойти риск развития тяжелой инфекции COVID-19, и это необходимо подробно обсудить с пациентом.

Рекомендации для пациентов, участвующих в текущих клинических исследованиях

11 В настоящее время проводится множество клинических исследований у пациентов с миастенией, и мы настоятельно рекомендуем, чтобы любое решение, касающееся очной оценки и лечения пациента в рамках клинического исследования, учитывало наилучшие интересы пациента. В настоящее время нет доказательств того, что ингибиторы комплемента или блокаторы неонатальных Fc-рецепторов могут увеличить риск заражения вирусной инфекцией, однако рабочая группа рекомендует соблюдать дополнительные меры предосторожности (как в пункте 4 выше), чтобы свести этот риск к минимуму. В клинических исследованиях это также должно обсуждаться и утверждаться спонсором исследования, Экспертным советом организации и медицинским монитором.

Есть ли обоснованные доказательства в пользу применения каких-либо препаратов для лечения COVID-19?

12 В новостях и социальных сетях упоминаются различные лекарственные препараты, которые, как утверждается, могут принести пользу при лечении COVID-19 (например, хлорохин, азитромицин, противовирусные препараты и т.д.), однако в настоящее время их эффективность не была показана или не было проведено их систематического изучения. Пациенты должны быть осведомлены, что некоторые из этих препаратов могут ухудшить течение миастении, и не должны применять их без специального разрешения врача. Если будут получены новые данные и появятся предположения о пользе применения тех или иных препаратов при COVID-19, то эти препараты следует использовать под строгим медицинским наблюдением, взвесив риск и пользу от их применения для каждого конкретного пациента.

Должны ли пациенты с миастенией или МСЛИ вакцинироваться?

13 Вакцинация может защитить от различных инфекций/инфекционных агентов. Однако в текущей ситуации у данной группы пациентов рекомендуется использовать только инактивированные вакцины. Для COVID-19 в настоящее время доступных вакцин нет.

Что если пациенты уже заразились COVID-19?

14 В большинстве случаев у пациентов с COVID-19 заболевание протекает в легкой форме, и они должны продолжить лечение миастении/МСЛИ в соответствии с наилучшей текущими стандартами. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы кортикостероидов, как предусмотрено стандартным протоколом в случае развития инфекции. Однако, если симптомы инфекции являются тяжёлыми (требуют госпитализации), то, возможно, стоит рассмотреть вопрос о временной приостановке текущей мощной иммуносупрессивной терапии, особенно если у пациента развились сопутствующие суперинфекция/сепсис. В этом случае не следует применять препараты, снижающие клеток иммунной системы; применение иммуносупрессивных препаратов с менее сильным действием (азатиоприн, микофенолат), вероятно, следует продолжать, так как их действие сохраняется дольше, для выведения препарата требуется больше времени, а восстановление их эффекта занимает несколько месяцев.
15 В большинстве случаев решения об эскалации терапии должны приниматься в индивидуальном порядке в зависимости от относительной тяжести COVID-19 и миастении.

Решения относительно применения иммунотерапии должны приниматься в индивидуальном порядке пациентом с миастенией и лечащим врачом. По дополнительным вопросам следует обратиться к лечащему врачу.
Мы продолжаем следить за быстро меняющейся ситуацией, и эти рекомендации могут быть изменены по мере поступления данных.

Примечания
1 Этот список не является исчерпывающим, в нем приведены лишь примеры рекомендаций. Ознакомьтесь с последними рекомендациями для каждой страны/региона:

2 Препараты, снижающие количество B-лимфоцитов, включают в себя ритуксимаб, окрелизумаб.
3 Препараты для иммунотерапии, отмена которых сопряжена с риском развития серьезное повышения активности заболевания, развития рецидива и обострения/миастенического криза, включают в себя кортикостероиды, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, циклоспорин, такролимус и другие.
4 Иммуномодулирующие препараты: внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), подкожный иммуноглобулин.

Источник