Фиброз миокарда что это

Фиброз миокарда что это

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

FGF — фактор роста фибробластов

PICP — С-концевой пропептид проколлагена I типа

PIIINP — N-концевой пропептид проколлагена III типа

TGF-1β — трансформирующий 1β-фактор роста

На протяжении последних 40 лет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции среди причин общей смертности в нашей стране и во всем мире [1, 2]. Несмотря на некоторое снижение смертности от ССЗ в последние годы, по данным ВОЗ, в 2014 г. 1/3 смертельных исходов имела причиной ССЗ, а в России 60% умерших страдали болезнями системы кровообращения [3]. При этом основой прогрессирования большинства ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), являются структурные изменения миокарда и сосудистой стенки, ключевым компонентом которых служит фиброз [4].

Фиброз миокарда характеризуется преобладанием синтеза коллагена I и III типов над его деградацией, что приводит к аккумуляции избытка волокон. Выделяют два различных варианта аккумуляции коллагена при фиброзе миокарда: очаговый фиброз, при котором происходит замещение погибших кардиомиоцитов с формированием рубцов (заместительный фиброз), и диффузный фиброз, который развивается в интерстициальном или периваскулярном пространстве и, как правило, не сопровождается существенной потерей функционирующих клеток (реактивный фиброз) [5]. Оба варианта фиброза можно наблюдать после перенесенного инфаркта миокарда, однако диффузный фиброз наиболее характерен для хронических заболеваний сердца, в частности гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), аортального стеноза [4]. Кроме различных инициирующих факторов развития диффузного и очагового фиброза, следует отметить, что в первом случае для фиброзной ткани характерен избыток коллагена I типа — волокон большого диаметра с большим количеством поперечных сшивок, по сравнению с коллагеном III типа — волокнами малого диаметра с минимальным количеством сшивок, который составляет основу заместительного фиброза [6]. Установлено, что в силу различных биофизических свойств коллагена этих типов — при небольшом увеличении соотношения количества коллагена I и III типов повышается жесткость миокарда.

Основными клетками фиброгенеза в миокарде признаны фибробласты, имеющие наибольшее сродство с интактной тканью, а также способные к появлению в результате эпителиально-мезенхимального перехода [7, 8] в ответ на повреждение, которое стимулирует экспрессию таких факторов, как эндотелин-1, трансформирующий 1β-фактор роста (TGF-1β) и ангиотензин II [9]. Большое значение для инициации фиброза отводится окислительному стрессу — конечному общему пути повреждения при различных патологических состояниях, часто наблюдающихся при заболеваниях сердца, легких и почек [10, 11]. Аккумуляция продуктов окисления и неспособность адаптироваться к стрессу, вызванному активными формами кислорода, могут привести к активации иммунной системы с развитием провоспалительного и профибротического состояния, вызывая функциональные и структурные изменения клеток [12]. При этом семейство факторов роста фибробластов (FGF) играет в этом процессе ключевую роль, способствуя гипертрофии и фиброзу миокарда через стимуляцию митогенактивируемых протеинкиназ и регуляцию активности α-Klotho (независимого от α-Klotho кальцинурин-/ядерного фактора активированных Т-клеток), который ингибирует фиброз миокарда, индуцированное TGF-β1, ангиотензином II и гиперфосфатемией [13], усиливая сопротивление окислительному стрессу и дисфункции эндотелия [14]. В экспериментальных моделях внутривенное введение α-Klotho сопровождалось снижением степени гипертрофии миокарда независимо от других факторов [15], тем не менее механизм независимой от α-Klotho сигнализации FGF в миокарде остается неясным [16], а вопрос о возможности модулирования этой сложной системы в целях улучшения исходов ССЗ пока не имеет ответа.

Доказано, что количественные и качественные характеристики фиброза миокарда ответственны за снижение его эластических свойств с развитием диастолической дисфункции [17], ухудшением сократимости с формированием систолической дисфункции [18], развитием нарушений ритма сердца [19] и ухудшением коронарного кровотока [20] у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) различной этиологии.

Представляют интерес данные об ассоциации фиброза предсердий (особенно левого предсердия — ЛП) с развитием их фибрилляции и значимым увеличением концентрации предсердных натрийуретических пептидов в крови [25]. Кроме того, продемонстрирована связь между увеличением объема эпикардиальной жировой ткани и обширностью фиброза предсердий у пациентов с фибрилляцией предсердий. Причем эта связь не зависела от объема ЛП, индекса массы тела и других факторов риска развития мерцательной аритмии [26]. Продемонстрирована профибротическая активность эпикардиальной жировой ткани, которая предположительно реализуется влиянием адипофиброкинов — тромбоспондина-1, активина А, принадлежащего к суперсемейству TGF-β и участвующего в патогенезе фиброза легких, почек и печени [27—29]. Авторы подчеркивают, что секреция адипофиброкинов осуществляется адипоцитами, а также фибробластами эпикардиального, а не подкожного жирового депо [30].

Кроме того, имеются данные об ассоциации степени фиброза миокарда с неблагоприятным долгосрочным прогнозом у больных с СН [31, 32]. Важно отметить, что фиброз выявляют в миокарде пациентов с СН, несмотря на проводимую комбинированную терапию, соответствующую современным рекомендациям [5, 6, 33], а степень фиброза рассматривают в качестве предиктора эффективности длительной терапии СН (в частности β-адрено-блокаторами) [34]. В этой связи очевидна необходимость выявления и оценки степени фиброза миокарда не только с точки зрения понимания клинической картины большинства ССЗ, но и для эффективного прогнозирования и адекватного лечения больных. Кроме того, развитие фиброза миокарда может являться механизмом, посредством которого возраст детерминирует развитие СН в общей популяции [35].

Вопрос относительно адекватной оценки количественных и качественных характеристик фиброза миокарда, особенно в клинической практике, стоит весьма остро. В настоящее время стандартом верификации фиброза является гистопатологический анализ ткани миокарда (полученной при эндомиокардиальной биопсии) с определением объемной фракции коллагена (ОФК) I и III типов, а также оценкой их соотношения ОФК_I/ОФК_III. Таким образом, фиброз миокарда характеризуется высокими значениями ОФК, ОФК_I, ОФК_III и/или соотношения ОФК_I/ОФК_III [36]. Однако вследствие неравномерного распределения коллагена в миокарде возможна ошибка при заборе материала, что может явиться ограничением диагностической ценности этой процедуры. Хотя E. Pearlman и соавт. [37] показано наличие диффузного фиброза миокарда на основании результатов аутопсий пациентов с различными ССЗ без явлений СН, такие наблюдения характеризуют фиброз миокарда как генерализованный процесс, однако на практике гистопатологический анализ может не отражать полной картины и соответственно не предоставлять необходимую информацию относительно не столько наличия фиброза, сколько оценки его тяжести.

Следует отметить, что в качестве альтернативы эндомиокардиальной биопсии следует рассматривать неинвазивные методы диагностики, в частности МРТ сердца, с исследованием интерстициального пространства миокарда посредством измерения его внеклеточного объема с помощью Т1-взвешенных изображений. Так, у пациентов с различными заболеваниями сердца продемонстрирована корреляция между внеклеточным объемом миокарда, оцененным с помощью МРТ сердца, и ОФК [38]. Однако, несмотря на то что аккумуляция фиброзной ткани, приводящая к расширению интерстициального пространства, как правило, служит причиной увеличения внеклеточного объема миокарда, в дальнейшем изучении нуждается вопрос о возможности использования этого показателя в качестве объективного параметра оценки фиброза, сопоставимого с ОФК, оцененной гистологическим исследованием.

В этой связи особый интерес представляет выявление биомаркеров фиброза миокарда, доступных для определения в циркулирующей крови. «Идеальный» маркер фиброза миокарда, безусловно, должен не только отражать наличие и степень выраженности фиброза, но также иметь ценность для стратификации риска неблагоприятного течения ССЗ и определения возможностей и подходов к рациональной терапии у конкретного пациента. Столь высокие требования к маркерам фиброза продиктованы практической потребностью и оценкой процесса фиброза как основополагающего звена патогенеза большинства ССЗ. Однако в настоящее время можно говорить лишь о продолжающемся поиске подобных маркеров, большинство из которых, демонстрируя свою ценность в экспериментальных работах, в клинической практике не соответствуют поставленным требованиям.

Так, связь между биомаркером и гистологическим подтверждением фиброза миокарда в большинстве случаев отсутствует или не имеет убедительной доказательной базы [4]. При переносе экспериментальных данных на клинический уровень нередко маркеры, прогностическая ценность которых в развитии фиброза миокарда подтверждается на моделях животных, не отражают наличия и выраженности фиброза у пациентов в определенных клинических ситуациях [4].

Обнаружена статистически значимая корреляция между уровнем С-концевого пропептида проколлагена I типа (карбоксиконцевого пропептида проколлагена I типа — PICP) в сыворотке крови и общей ОФК у пациентов с гипертонической болезнью с наличием [18, 39] и отсутствием СН [40], а также между концентрацией N-концевого пропептида проколлагена III типа (PIIINP) в сыворотке крови и ОФК_III у пациентов с СН на фоне ИБС и дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) [41]. Интерес представляют данные об одновременном изменении (снижении) концентрации PICP и гистологического маркера — ОФК у пациентов с гипертонической болезнью без СН в ответ на лечение лозартаном [42], а при наличии СН — торасемидом [39]. Аналогичные изменения отмечены у больных ДКМП на фоне лечения спиронолактоном [43]; кроме того, уменьшение ОФК, отмеченное у этих пациентов, сопровождалось значительным снижением уровня PIIINP в сыворотке крови [43]. Однако и относительно описанных биомаркеров, имеющих на современном этапе наиболее убедительную доказательную базу диагностической эффективности, существует ряд вопросов, требующих дальнейшего изучения. Во-первых, остается неясным тканевое и органное происхождение PICP и PIIINP. Например, есть данные о высвобождении PICP [18], но не PIIINP [44] миокардом у пациентов с СН, напротив, при аортальном стенозе сообщают о чистом высвобождении из сердца PIIINP [45], другие исследователи не обнаружили его выделения в системный кровоток при ИБС и СН, ДКМП [46], а также у пациентов с ГКМП [47]. Во-вторых, диагностическая ценность этих маркеров существенно меняется в зависимости от заболевания. Так, связь между повышением концентрации PICP и ОФК_I установлена у больных с СН на фоне ГКМП [18, 48] и отсутствовала при СН на фоне ИБС или ДКМП [46]; для PIIINP и ОФК_III выявлены противоположные закономерности [18, 48]. В-третьих, изменение концентрации этих биомаркеров в сыворотке крови у пациентов с ССЗ может свидетельствовать об общих изменениях сердечно-сосудистой системы, например при избытке коллагена I и III типов в артериальной стенке у пациентов с гипертонической болезнью [4]. И, наконец, наличие сопутствующих заболеваний (печеночной недостаточности, нарушения метаболизма костной ткани и др.), влияющих на метаболизм коллагена, также может существенно изменять концентрацию этих маркеров в крови [49]. Кроме того, обсуждая проблему верификации фиброза миокарда, следует подчеркнуть имеющиеся экспериментальные [50] и клинические [48, 51] данные о различном влиянии повышенного содержания коллагена на гемодинамику левого желудочка в зависимости от степени поперечной сшивки волокон коллагена, что подтверждает необходимость использования маркеров, также оценивающих соединительнотканную структуру миокарда [4].

Роль других биомаркеров, рассматриваемых с точки зрения их диагностической и прогностической ценности в верификации фиброза миокарда в клинической практике, окончательно не определена. Так, отсутствует доказательная база относительно ценности матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) [52], тканевого ингибитора ММП-1 (ТИМП-1) [52], остепонтина [53, 54], кардиотрофина-1 [55], которые нередко рассматриваются в качестве маркеров, верифицирующих фиброз. Еще более внушителен список маркеров-кандидатов, роль которых нуждается в уточнении, — PICP [41, 43], ММП-2, 3, 8, 9, ТИМП-4, микроРНК-21 [56], TGF-1β [57, 58], фактор роста соединительной ткани [57], галектин-3 [57, 59] и др. Одной из причин неоднозначной связи верифицированного фиброза с циркулирующими биомаркерами может служить их различная роль в процессе фиброза. В частности, в ответ на стимуляцию альдостероном и ангиотензином макрофаги экспрессируют галектин-3, который является мощным стимулом пролиферации фибробластов и выработки избыточного количества коллагена [12, 60, 61], в то время как ММП выполняют функцию его резорбции. Кроме того, следует учитывать сложность взаимодействия различных биологически активных веществ в процессах регуляции, прогрессирования и регрессирования фиброза [12], причем эти динамичные процессы могут иметь свои особенности в различных органах, развиваясь с неодинаковой интенсивностью, приводя не только к нарушению функции органов, но и грубой структурной перестройке [62].

Важным аспектом изучения фиброза является не только его интерпретация в качестве типового патологического процесса, но и рассмотрение как системного поражения различных органов и тканей [12]. Так, механическое или ишемическое повреждения кардиомиоцитов способно стимулировать повреждение отдаленных органов (легких, почек, печени) посредством реакций врожденного иммунитета, нейрогуморальной активации и, возможно, продуктов метаболизма (например, каталитического железа) [63]. Существуют данные, доказывающие роль фиброза миокарда, легких и почек (путем переноса нейрогуморальной активации на уровень клеточных сигналов) в патогенезе и прогрессировании различных заболеваний [12], связанных с 1/3 всех смертельных исходов в мире [64].

С момента доказательства роли фиброза в развитии дисфункции различных органов, обеспечении системности большинства заболеваний, особенно на конечных стадиях развития, фиброз стали рассматривать в качестве перспективной терапевтической мишени. Причем фиброгенез расценивается именно как динамичный процесс, способный к регрессу или существенному снижению темпов прогрессирования при определенных условиях [62]. В частности, устранение провоцирующего воздействия является одним из основных и эффективных терапевтических подходов. Однако в современной практике наиболее реалистичной терапевтической целью является замедление прогрессирования фиброза, а не его регресс [62]. В частности, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты альдостерона, статины, применяемые для лечения больных с СН, оказывают антифибротические эффекты. Такая терапия способна вызывать «обратное ремоделирование» сердца, уменьшать частоту аритмических ослонений, в частности желудочковой тахикардии [65, 66] и внезапной смерти [67]. Многообещающей представляется идея, основанная на экспериментальных данных о возможности трансформации фибробластов в кардиомиоциты [68, 69] с обеспечением нормальной регенерации миокарда.

Следует отметить, что фиброз различной локализации подтверждает возможность переноса нейрогуморальной активации на уровень клеточных сигналов, являясь одной из стадий патогенеза различных заболеваний. Дальнейшее изучение фиброза миокарда, а также других органов и тканей направлено на получение информации о патогенезе большого числа заболеваний, повышение эффективности диагностики и прогнозирования их течения, а также патогенетически обоснованной терапии.

Заключение

На современном этапе отмечается неуклонный рост ССЗ с развитием СН, в большинстве случаев фиброз миокарда является детерминантой неблагоприятного исхода. В рамках этой концепции верификация фиброза, мониторирование темпов его прогрессирования, оценка антифибротической эффективности проводимого лечения представляют несомненную научную и практическую ценность. Дальнейшее изучение и валидация биомаркеров фиброза позволят существенно повысить эффективность прогнозирования с возможностью выбора и оценки оптимальной лечебной и профилактической тактики ведения пациентов с ССЗ.

Источник

Фиброз миокарда как основной субстрат тахиаритмий

Академик Ивашкин В.Т.: – Я предоставляю возможность изложить свое представление о фиброзе миокарда как основном субстрате тахиаритмии Оксане Михайловне Драпкиной. Пожалуйста, Оксана Михайловна.

Профессор Драпкина О.М.: – Моя лекция будет, в основном, посвящена такому небольшому разделу фиброза миокарда, а именно фиброзу миокарда как основе тахиаритмий у пациентов именно с артериальной гипертензией. То есть артериальная гипертензия через фиброз, связка с фибрилляцией предсердий, то, что я хотела бы в большей степени отразить сегодня в своей лекции.

Наверное, выбранная тема не случайна, поскольку артериальная гипертензия была, есть и будет, и ее распространенность достаточна. Мы, конечно, одно из лидирующих мест занимаем, но все-таки ситуация далека от идеальной и в США, и в Англии, и просто по Европе. Успехи у нас определенные тоже есть, но, тем не менее, на достигнутом останавливаться нам пока рано.

Чуть больше я сегодня скажу о том пути, который проходит каждый пациент, начиная от повышения артериального давления, казалось бы, сначала эпизодического, как будто бы безобидного, и затем до фибрилляции предсердий. Не секрет, что артериальная гипертензия составляет самый большой процент в генезе причин фибрилляции предсердий.

Если мы посмотрим на эту адаптированную схему, то увидим, что фибрилляция предсердий, фиброз играет и роль инициации фибрилляции предсердий, и в то же время он играет роль одного из компонентов так называемой предсердной болезни или атриомегалии. И вот эта предсердная болезнь проявляет себя часто и суправентрикулярными нарушениями ритма, и фиброзом в предсердиях, который ведет, в свою очередь, к нарушению проведения электрического импульса, потому что импульс начинает совершать такой З-образный ход; к снижению сократительной функции левого желудочка, в том числе, и при синусовом ритме. И часто мы таких пациентов видим с артериальной гипертензией, с хронической сердечной недостаточностью, с сохраненной фракцией выброса.

Еще в 2005 году академиком Ивашкиным было дано определение предсердной болезни, и в то время предсердная болезнь описывалась как первичная или вторичная патология предсердий, которая манифестирует атриомегалией, различными нарушениями ритма и проводимости и симптомами недостаточности кровообращения.

Я сегодня в большей степени остановлюсь на атриомегалии у пациента с артериальной гипертензией, роли фиброза в ней. Как я уже сказала, фиброз – одно из самых первых проявлений предсердной болезни, на наш взгляд, и здесь большую роль играет не только, например, влияние ангиотензина II, но и механическое растяжение. Ангиотензин II стимулирует фактор роста TGFβ, и, как видно на этой схеме, предотвратить начальное проявление фиброза, наверное, легче тогда, когда к нам приходит именно сначала гипертоник, просто с высокими цифрами пока артериального давления и с не столь выраженными структурными изменениями в сердце. Фиброз как морфологическая основа тахиаритмий – мне очень понравилась эта картинка, здесь показан срез легочной вены около ее устья, и вот синим цветом показаны пучки, которые окружают фиброзные соединительные ткани и вплетаются в легочную вену. И поэтому во многих работах доказано, что повышение уровня маркеров фиброзов миокарда коррелирует с риском, например, внезапной смерти у таких пациентов. Поэтому совершенно очевидна профибротическая «связка» – ангиотензин II и трансформирующий фактор роста, когда ангиотензин II не только действует на TGFβ и влияет на фиброз миокарда, причем это действие простирается и за пределы активации только коллагена. Вот это взаимодействие приводит к тому, что фибробласты трансформируются или превращаются в миофибробласты, которые в большей степени ответственны за секрецию белков внеклеточного матрикса. И вот достаточно новые данные говорят о том, что активируется не только сам данный цитокин, но и фактор роста соединительной ткани. И, кроме того, ангиотензин II резко снижает активность матричной металлопротеиназы первого типа, которая тоже ответственна за фиброз миокарда.

И опять я обращаюсь к лекции академика Ивашкина, это тоже было в 2008 году. Здесь, когда он говорил о предсердной болезни, он распределил все факторы, которые влияют на структурно-функциональное ремоделирование, на корригируемые и не корригируемые факторы. Сегодня я остановлюсь только на артериальной гипертензии, она желтым цветом обозначена, как один из важных корригируемых факторов. Я хотела бы поделиться опытом, который приобрела наша клиника, наша кафедра по лечению таких пациентов с фиброзом и с артериальной гипертензией.

Таким образом, данные схемы говорят о том, что все-таки «типичные» антиаритмики не всегда хороши или не всегда хороши одиночно в лечении пациента с артериальной гипертензией, с фиброзом предсердий и с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Препараты 1С класса, как минимум, не снижают смертность пациентов, а в некоторых исследованиях даже несколько повышают ее. Сегодня была лекция профессора Дощицина, который показал все, тоже хорошо нам известные, побочные эффекты амиодарона. Мы знаем, что это сопряжено с определенными побочными эффектами, ну, и многообещающий препарат дронедарон тоже, в общем-то, не показал своих преимуществ, например, по сравнению с амиодароном, поэтому амиодарон остается нашей палочкой-выручалочкой, таблеткой, к которой в первую очередь тянется рука для лечения пароксизмальной формы фибрилляции.

Соответственно, мы можем сказать, что нужен новый подход. Наверное, первый пункт этого возможного подхода – создание средств, селективно воздействующих на предсердия, это пока будущее. Лечение системных нарушений (гипертензия, пороки сердца и другие изменения) – это настоящее, это мы умеем делать. И использование «атриопротективных» свойств кардиологических препаратов. На самом деле, это не новый класс кардиологических препаратов, очень многое из того, что мы применяем, обладает атриопротективными свойствами. И на первом месте здесь я поставила ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, поскольку ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, которые себя прекрасно зарекомендовали как средства выбора при артериальной гипертензии, как средства выбора при хронической сердечной недостаточности сейчас имеют все большую доказательную базу как средства выбора и для фибрилляции предсердий. Тому есть много оснований. Во-первых, клиницисту и нашему пациенту на руку разгрузка предсердий, то есть снижение преднагрузки у пациентов с жестким миокардом при лечении ангиотензинпревращающими ферментами. Антифибротическое и противовоспалительное действие. Влияние на электрофизиологические эффекты и предупреждение ремоделирования предсердий, а также достаточно скромная, но все же выраженная антисимпатическая активность.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2010 года по тому, как вести себя у пациентов с фибрилляцией предсердий, мы видим, что в первичной профилактике на первое место выходят ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, поскольку это приводит к снижению развития фибрилляции предсердия на 30-45% по сравнению с плацебо. И такое же соотношение отмечается у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Тоже очень высок потенциал статинов, но здесь надо знать, что статины на фиброз влияют как бы двояко. Есть данные, что фиброз в миокарде они несколько уменьшают, а фиброз в атеросклеротический бляшке, наоборот, несколько активируется.

И вот также данные, которые были опубликованы в журнале (сноска показана на слайде). Действительно, фиброз на фоне применения блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы снижается, и первым в этом слайде стоит лизиноприл, причем мы видим, что 9-процентное снижение фиброза (это экспериментальная работа) отмечается через шесть месяцев. Далее идет периндоприл – здесь уже 12 месяцев следят за моделями. И лозартан – тоже 12 месяцев, тоже мы видим существенное снижение фиброза миокарда.

Давайте вернемся к нашим реалиям и посмотрим, что представляет собой стандартный российский пациент. Это пациенты нашей клиники. Не то, что мы их искали, мы просто прошлись по палатам. Это артериальная гипертензия, это часто метаболический синдром или ожирение, где-то треть пациентов, 30% (об этом говорит и статистика, не только российская, но и мировая) – это пациенты с сохраненной фракцией выброса, с жестким миокардом. Поэтому здесь есть все основания выбрать именно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, которые влияют на все те изменения, которые могут отмечаться у пациента с этим пучком заболеваний, которые были представлены на предыдущем слайде. Побудительным моментом было то исследование, результаты которого я приводила несколько слайдов тому назад, где был лизиноприл, где был периндоприл, где был лозартан. И мы решили посмотреть, насколько лизиноприл так же эффективен, или менее эффективен по сравнению с периндоприлом в плане того, чтобы уменьшить уровень и систолического, и диастолического давления и посмотреть косвенные признаки, по которым можно судить о фиброзе предсердий, а именно – по объему левого предсердия, по сократительной функции левого предсердия. Мы поставили цель – сравнить эффективность лизиноприла в качестве монотерапии и в качестве фиксированных комбинаций с такими же, похожими комбинациями периндоприла у пациентов с артериальной гипертензией. Здесь представлена схема данного исследования, было скринировано 100 больных с артериальной гипертензией высокого риска; больные в возрасте от 18 до 65 лет; отменялась, где это было возможно, предыдущая антигипертензивная терапия. В исследование вошли 72 пациента, 38 – в группе, основанной на лечении лизиноприлом, и 34 – в группе, основанной на применении периндоприла. Было проведено 4 визита, последний визит заканчивался через 12 недель, и вы видите, уважаемые коллеги, что мы исследовали не только динамику уровня артериального давления, мы пытались посмотреть изменение толщины комплекса интима-медиа, для чего делали УЗДГ сонных артерий. Естественно, суточное мониторирование артериального давления, оценивали липидный профиль и показатели инсулинорезистентности. Я сегодня приведу лишь некоторые данные этого исследования.

Критерии включения я уже сказала, не буду на них останавливаться так же, как и на критериях исключения – это любое нестабильное заболевание, которое могло предотвратить, или помешать нам провести пациента согласно данного дизайна. Методы исследования были обще клинические, инсулин крови, тест НОМА каждому определялся, определяли мы и тест Quike, но поняли, что на тест НОМА нам удобнее было опираться. Электрокардиографическое исследование, как я уже сказала, УЗДГ сонных артерий и детальное эхокардиографическое исследование с оценкой диастолической функции. Вот портрет наших пациентов, средний возраст – 50; и мужчины, и женщины; достаточно долго они страдают артериальной гипертензией, шесть с половиной лет; давление при включении в исследование – 161/95. Вы видите, уважаемые коллеги, что практически 85% – 83,3% пациентов имели дислипидемию, у них был высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, у 11% был сахарный диабет, это были тучные пациенты, средний индекс массы тела составил 33 килограмма на метр в квадрате. У этих пациентов был не только стеатоз печени, но и у 36% – неалкогольный стеатогепатит.

И вот исходные параметры эхокардиографии у данных пациентов. Во-первых, я хочу обратить внимание, что масса миокарда составила, в среднем, 219 грамм, это больше нормы. У них была очень умеренная, но все же симметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка. Фракция выброса была сохранна – 62. Очень интересной находкой (но я сегодня не дам ей объяснения) была прослойка в эпикарде жировой ткани, которой мы сейчас тоже очень активно занимаемся на кафедре. И объем левого предсердия был тоже несколько выше – 59 миллилитров.

Диастолическая функция была у всех пациентов, которых включали в исследование. Я хочу сказать, что согласно европейскому алгоритму диагностики пациентов с диастолической функцией, мы проводили и традиционное исследование трансмитрального потока, и тканевую допплерографию, наш очень хороший аппарат сейчас позволяет это делать. Мы проводили ультразвуковое исследование внечерепных отделов сонных артерий, измеряли согласно протоколу толщину комплекса интима-медиа, и мы видим, что у включенных в исследование пациентов средняя толщина составила 1,8. Норма – до 0,9, соответственно, у них уже было изменено это соотношение. И наличие атеросклеротической бляшки у пациентов в 28% случаев.

Академик Ивашкин В.Т.: – Мы здесь наблюдаем за общей сонной артерией, измеряем внутреннюю сонную артерию и наружную сонную артерию.

Профессор Драпкина О.М.: – Да. Измеряем вот здесь, где специально показано желтой стрелочкой, внизу, толщина комплекса интима-медиа.

Этот слайд я привожу лишь для того, чтобы показать, что и по уровню глюкозы, и по уровню холестерина, в принципе, несколько тяжелее пациенты по уровню артериального давления и по индексу массы тела, несколько тучнее, скажем так, были в группе лизиноприла. Проводилось исследование инсулинорезистентности, и мы говорили об инсулинорезистентности тогда, когда индекс НОМА составлял более 2,5. Мы тоже видим, что здесь нет разницы по этому показателю между двумя сравниваемыми группами.

Мы провели мониторирование артериального давления всем пациентам и выявили определенные особенности клинического течения артериальной гипертензии при метаболическом синдроме у данных пациентов. Во-первых, их отличало то, что была выражена систоло-диастолическая артериальная гипертензия в дневные часы, причем, в большей степени повышалось именно систолическое артериальное давление. Кроме того, тучных гипертоников отличало то, что повышались индексы гипертонической нагрузки в дневные, и особенно, в ночные часы. У них не происходило должного снижения уровня ночного давления, то есть они, грубо говоря, составляли группу нон-дипперов.

И таким образом, очень коротко, уважаемые коллеги, позвольте представить данные. Это начальные данные, не все еще обсчитано. Вот динамика систолического артериального давления на фоне лизиноприла и его комбинаций с гидрохлортиазидом и с амлодипином. Мы видим, что все пациенты во всех группах достигли целевого значения артериального давления, и естественно, вот эта дельта больше всего отмечалась в группе пациентов, которые принимали Экватор, я напомню, что это лизиноприл вместе с амлодипином. Это естественно, поскольку эти два мощных антигипертензивных препарата и дают самый весомый антигипертензивный эффект. То же самое было и по уровню диастолического артериального давления, мне бы хотелось отметить, что статистическая достоверная разница отмечалась только в группе комбинированной терапии, последние четыре столбика, лизиноприл вместе с амлодипином. Через 12 недель здесь отмечена степень снижения артериального давления в группе пациентов, которые принимали лизиноприл и лизиноприл с гидрохлортиазидом, и тоже мы видим, что отмечается статистическая достоверная разница по уровню систолического давления, и нет этой статистической достоверной разницы по уровню диастолического давления на фоне усиления лизиноприла гидрохлортиазидом.

Что касается такого сравнительного анализа «лоб в лоб», у нас оказалось, что лизиноприл оказывал несколько больший антигипертензивный эффект по сравнению с периндоприлом как по уровню систолического, так и по уровню диастолического давления.

И сейчас несколько слайдов по поводу того, что мы получили, и по этим показателям мы косвенно судили о возможности влияния на фиброз миокарда, регресс гипертрофии левого желудочка отмечался и в группе лизиноприла, и в группе периндоприла. Уменьшение объема левого предсердия также отмечалось в двух группах пациентов, которые были на лизиноприле и на периндоприле, но, мы видим зеленые столбики, несколько больше он отмечался в группе периндоприла. И улучшение диастолической функции тоже мы видели. Вот здесь улучшение диастолической функции происходило в большей степени у пациентов, которые находились на диротоне, по-видимому, это было связано с лучшим антигипертензивным эффектом, который мы продемонстрировали в данном исследовании, показали на предыдущих слайдах.

Никакого изменения в толщине комплекса интима-медиа до лечения и после лечения через три месяца не произошло ни в одной группе, и мы видим, что с 1,08 вот это соотношение изменилось всего лишь до 1,078.

И, наконец, отмечалась степень снижения инсулинорезистентности. Мы здесь видим первый столбик – это глюкоза, второй – это инсулин, и третий – НОМА тест, это дельта. Дельта – минус 10 по глюкозе, минус 7 по уровню инсулина и минус 2,2 НОМА тест представили пациенты, которые находились на данной терапии.

Таким образом, мы можем сказать, что данное исследование показало начальные проявления управления гипертонией. И мы можем сделать определенные выводы, первые выводы, что применение препаратов на основе лизиноприла у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии, неалкогольной жировой болезни печени совершенно четко приводило к улучшению и снижению уровня систолического и диастолического давления, гипертрофии левого желудочка, размеров предсердий, улучшалось диастолическое расслабление и, скажем так, не изменялись, а даже улучшались показатели липидного инсулинового обмена. Я хочу сказать, что пациенты были на статинах тоже. Конечно, это не заслуга ни лизиноприла, ни периндоприла.

И закончить свое выступление я хочу словами о том, что мы будем заниматься предсердной болезнью, мы будем заниматься атриомегалией. Жизнь заставляет нас заниматься этой проблемой, потому что и гипертоников становится больше, и, соответственно, вопросы фиброза тоже будут нами анализироваться, и мы хотим, чтобы они были достаточно понятны, потому что этим занимались и наши предшественники. В своих клинических лекциях Сергей Петрович Боткин уже тогда давал определение этой предсердной болезни. Он говорил, что достаточно уже одной слабости предсердия, чтобы в нем происходил застой крови, а также и в венах в него впадающих, которые таким образом расширяются, клапаны их становятся недостаточными и даются условия для появления этой ундуляции. Имелась в виду ундуляция шейных вен, которую мы наблюдаем в различных формах ослабленной деятельности сердца и недостаточно быстрого опорожнения предсердий. Так что предсердная болезнь и атриомегалия есть.

Источник