Фенилаланин что это вредно или нет
Нейротоксичность фенилаланина (психоэмоциональные аспекты)
Божена Дидыч, врач-генетик, Университетская детская больница, Краков
Доклад на Сателлитном симпозиуме в Харькове, май 2011 года
Фенилаланин (ФА)
ФА содержится в высоких концентрациях в мозге человека и плазме
Для нормального метаболизма ФА необходимы биоптерин, железо, ниацин, витамин B6, медь и витамин С
В среднем взрослый потребляет 5 г ФА в день; максимальное количество ФА в пище с высоким содержанием белка (мясо, творог, зародыши пшеницы и др.)
Фенилаланин (ФА):
Мягкая фенилкетонурия (ФКУ) может быть неожиданной причиной гиперактивности, проблем с учебой, и других нарушений развития у детей
фенилаланин может быть эффективным обезболивающим; его используют при предменструальном синдроме, болезни Паркинсона; может усилить эффект акупунктуры и чрезкожной электрической стимуляции нервов (TENS)
Одной из стратегий лечения ФКУ является ограничение этой аминокислоты в пище
Большинство симптомов нелеченной ФКУ:
— интеллектуальные расстройства (низкий уровень IQ)
Психоневрологические симптомы:
— психотические черты поведения (острая возбудимость, деструктивное поведение, автоагрессия, шизофреноподобные симптомы, депрессия)
— неврологические проявления (двигательные проблемы, тремор)
Фенилаланин проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает токсическое влияние на мозг.
Значительные колебания концентрации ФА в сыворотке крови неотвратимо ведут к проблемам обучения:
— нарушению концентрации внимания
— нарушению процессов мышления
— нарушению зрительно-двигательной координации
— нарушениям познавательных функций
Обучение – это способность к:
— сравнению ранее накопленного опыта с настоящим и трансформации его на план действий
— уверенного применения опыта в планировании
— оценки результатов и способность к изменениям плана процесса в случае такой потребности.
Сложности при обучении возникают в момент, когда человек теряет способность получения, переработки, накопления, а затем использования имеющейся информации.
Высокие уровни фенилаланина приводят к потере способности:
— увеличения коэфициента интеллекта (IQ)
— приобретения запаса новых знаний, необходимых во время школьного обучения, для прогресса в профессиональной работе и в ежедневной жизни.
Влияние гиперфенилаланинемии:
— селективное внимание/недостаточная мотивация
— сдерживание бурной экспрессии эмоций/импульсивность
— способность оценивания/потеря способности рациональной оценки
— эластичность/схематичность в принятии решений
— исправление ошибок/недостаточная мотивация
Психиатрические проблемы
которые наблюдаются у взрослых с ФКУ, трудно поддающихся лечению, являются важным аргументом в дискуссии о необходимости применения диеты с низким содержанием фенилаланина пожизненно:
— состояние внутреннего беспокойства
— колебания (лабильность) настроения
Лечение детей с ФКУ
При необходимости, по показаниям, используется медикаментозное лечение, направленное на коррекцию психической, неврологической, соматической патологии:
— применяются препараты с ноотропным, противосудорожным и транквилизирующим действием, не оказывающие заметного возбуждающего влияния на биоэлектрическую активность мозга;
– гепатопротекторы, преимущественного растительного происхождения
– антиконвульсанты при наличии судорожного синдрома;
– витаминные препараты с обязательным включением витаминов группы В, аскорбиновой кислоты;
Фенилаланин
Фенилаланин – незаменимая ароматическая аминокислота, запасы которой человек пополняет либо из пищи (мясо, молочные продукты, зерновые), либо из БАДов.
Но чтобы получить реальную пользу от этой аминокислоты, необходимо присутствие витаминов В3, В6, С, а также меди и железа. В организме фенилаланин трансформируется в другую аминокислоту – тирозин.
Роль в организме
Аминокислоты – это питательные вещества, из которых формируются протеины. Фенилаланин относится к группе данных соединений. Он является основой для инсулина, меланина и папаина.
Существуют три варианта аминокислоты. L-фенилаланин – естественная форма, которая содержится в продуктах. D-фенилаланин – синтетическое зеркальное отражения природной формы или по-научному – изомер. Но поскольку оба варианта имеют собственные уникальные преимущества, была создана третья форма фенилаланина, которая объединила полезные свойства двух предыдущих форм. Ее название – DL-фенилаланин.
Эта аминокислота незаменима для здоровья центральной нервной системы. Она помогает избавить от депрессии и других психических расстройств. Это обусловлено способностью повышать настроение, избавлять от тревоги, концентрировать внимание, а также улучшать мотивацию. Фенилаланин участвует в формировании нейромедиаторов, таких как дофамин, эпинефрин, норэпинефрин, от которых зависит правильное функционирование системы. Аминокислота благотворно влияет на самочувствие людей, страдающих хронической усталостью; восстанавливает бодрость и ясность мышления. Также является важным элементом для укрепления памяти.
Фенилаланин содействует формированию мелатонина, от которого зависит правильное протекание циклов сна. Также он необходим для производства другой аминокислоты – тирозина, эффективной в лечении тревог и депрессий. И помимо этого, фенилаланин регулирует метаболические процессы, тормозя отложение жира.
Исследователям еще до конца неясно, по какому принципу работает в организме фенилаланин, но понятно, что он выполняет свою функцию по передаче сигналов. Известно, что вещество способно проникать в центральную нервную систему, пересекая гематоэнцефалический барьер (эта преграда защищает мозг от попадания в него токсинов, бактерий и вирусов).
И еще один интересный факт. Фенилаланин помогает избавляться от кофейной зависимости и побороть чрезмерный аппетит.
В чем польза для организма
Существует много плюсов в пользу регулярного дозированного поступления фенилаланина в организм. Вещество улучшает память, повышает общую концентрацию и способность к учебе, помогает нервной системе работать более эффективно (быстрее передавать сигналы между нейронами). Благодаря этим свойствам фенилаланин является действенным компонентом в программах лечения депрессий, биполярного расстройства, гиперактивности, болезни Паркинсона.
Фенилаланин действует на организм в качестве эффективного обезболивающего. Эта способность аминокислоты особо действенна при мигренях и других видах головных болей. Помогает и при дискомфорте в шее, нижней части спины, при артритах и во время менструаций. Есть свидетельства, что фенилаланин снимает неприятные ноющие ощущения в местах давних травм.
Это происходит за счет влияния аминокислоты на эндогенную систему обезболивания, которая снижает передачу болевых ощущений. Эффективен при лечении артритов, невралгии, судорог.
Фенилаланин способен ослабить проявления депрессии и тревоги. Многие нейромедиаторы, созданные при участии аминокислоты, являются эффективным средством улучшения настроения, дают чувство благополучия, помогают бороться со стрессами, снижают степень беспокойства и тревожности. Потребление продуктов, богатых фенилаланином или биодобавок, содержащих аминокислоту, поможет положительно повлиять на настроение и общее состояние нервной системы, быстрее приведет к эмоциональному равновесию.
Суточная норма
Существует довольно широкий диапазон рекомендуемых доз фенилаланина: от 100 мг до 5 г в сутки. Наиболее распространенная дневная норма вписывается в рамки между 1 и 2 граммами вещества в день.
Кому полезен
Фенилаланин не является средством, часто используемым в лечении. К нему прибегают, в основном, для снятия хронических болей, депрессий, при лечении витилиго (белые пятна на коже). Немного повысить суточную норму аминокислоты полезно детям, а также при дисфункции поджелудочной железы, ПМС и разного рода интоксикациях (в том числе алкогольной).
Побочные эффекты
Биодобавки, в составе которых есть фенилаланин, как правило, считаются безопасными, хотя некоторые побочные эффекты редко, но могут проявляться. Это тошнота, головные боли, неприятные ощущения в сердце.
Людям, принимающим антидепрессанты, или проходящим антипсихотическое лечение, нежелательно употреблять фенилаланин без рекомендаций врача.
Передозировка
В некоторых случаях фенилаланин (особенно принятый в больших дозах) может вызвать аллергические реакции. Обычно они проявляются зудом, отеком лица или рук, затрудненным дыханием и покалыванием во рту.
Другие симптомы неприятия организмом фенилаланина:
Доза, превышающая 5 г в сутки, может спровоцировать серьезные повреждения нервной системы.
Дефицит фенилаланина
Недостаточное потребление фенилаланина чревато рядом серьезных нарушений в работе организма.
Во-первых, недостаток аминокислоты сказывается на работе мозга – ослабевает память. Во-вторых, возможно обострение депрессий, развитие болезни Паркинсона, а также усиление хронических болей. Дефицит вещества вызывает снижение мышечной массы, похудение, волосы теряют свой натуральный цвет.
Принимать с осторожностью
Существуют обстоятельства, при которых лучше избегать фенилаланина. В частности, это касается людей с болезнью Паркинсона или шизофренией. Также нельзя принимать препараты, содержащие аминокислоту, людям с аллергией на фенилаланин. С осторожностью – гипертоникам, страдающим бессонницей или психическими расстройствами.
Удержаться от приема синтетической формы вещества советуют беременным и кормящим матерям. Гипертоникам, диабетикам, беременным, лицам с сердечной недостаточностью или поражениями центральной нервной системы, пациентам с лучевой болезнью или фенилкетонурией (генетическое заболевание, проявляется нарушением обмена аминокислот) лучше ограничиться минимальным потреблением вещества.
Взаимодействие
На фоне антипсихотических лекарств может вызвать дискинезию. В сочетании с некоторыми антидепрессантами ведет к гипомании, бессоннице, повышенному артериальному давлению и запорам. Кроме того, фенилаланин способен ослабить силу гипотензивных (снижающих давление) и увеличить эффект седативных препаратов. С осторожностью принимать на фоне ингибиторов протонной помпы.
Фенилаланин в пище
В пищевой промышленности фенилаланин используют в качестве ингредиента для аспартама – искусственного подсластителя. Поэтому люди, страдающие фенилкетонурией (неспособность организма расщеплять аминокислоту) должны избегать продуктов с аспартамом.
Натуральная форма аминокислоты в высоких дозах содержится в сое, сыре, орехах, семенах, говядине, баранине, курином мясе, свинине, рыбе, яйцах, молочных продуктах, бобах, злаках, грибах, петрушке, инжире, сушеных абрикосах, бананах, топинамбуре.
| Название продукта (100 г) | Содержание фенилаланина (мг) |
|---|---|
| Соевые продукты | 2066 |
| Сыр (твердых сортов) | 1922 |
| Семена, орехи | 1733 |
| Говядина | 1464 |
| Домашняя птица | 1294 |
| Свинина (нежирные куски) | 1288 |
| Тунец | 1101 |
| Яйца | 680 |
| Фасоль | 531 |
| Цельные зерна | 300 |
В категории твердых сыров наивысшая концентрация аминокислоты в пармезане. Немного меньше, но достаточно для удовлетворения суточной нормы, в швейцарском, эдаме, моцарелле, горгонзоле, гауде и твороге. Семена подсолнечника, льна и кунжута, а также арахис, фисташки, миндаль и кешью способны насытить организм фенилаланином. Выбирая среди мясных продуктов, предпочтение лучше отдать индейке, курице, нежирной свинине, постной говядине, а также мясу ягненка.
Ищите хорошие источники аминокислоты в рыбном отделе? Тогда обязательно запасайтесь лососем, скумбрией, треской, палтусом, а также омарами. Среди молочных продуктов, бесспорно, стоит обратить внимание на йогурты и цельное молоко. А в категории бобовых, помимо фасоли, не стоит забывать о не менее полезной чечевице.
Фенилаланин – важный элемент здорового и правильного питания. Его благотворное влияние сказывается на работе почти всех систем в организме и на внешнем виде.
Больше свежей и актуальной информации о здоровье на нашем канале в Telegram. Подписывайтесь: https://t.me/foodandhealthru
Фенилкетонурия у детей и ее лечение
Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотип
.jpg "Lechacshij vrach 055 (9681)")
Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов ФКУ [1].
Определение, патогенез, классификация
Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов приводящая к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС c выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом [1, 2].
Основное значение в патогенезе классической ФКУ имеет неспособность фенилаланингидроксилазы перерабатывать фенилаланин до тирозина. В результате в организме накапливается фенилаланин и продукты его аномального обмена (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты) [1–3].
В числе других патогенетических факторов рассматриваются нарушения аминокислотного транспорта через гематоэнцефалический барьер, нарушения церебрального пула аминокислот с последующим нарушением синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации, низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонин и др.) [1–4].
Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); выявлены 12 различных гаплотипов, из которых около 90% ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами. Наиболее частые мутации в гене фенилаланингидроксилазы: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. В основе болезни — дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина и его метаболитов [1–4].
Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, при которых клиническая картина напоминает классическую форму болезни, но по показателям развития, несмотря на проведение диетотерапии, не отмечается положительной динамики. Эти варианты ФКУ связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. д. [1–4].
Фенилкетонурия II (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором генный дефект локализуется в коротком плече хромосомы 4 (участок 4р15.3), характеризующееся недостаточностью дегидроптеринредуктазы, приводящей к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина (кофактор в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана) в сочетании со снижением в сыворотке крови и спинномозговой жидкости фолатов. Результатом являются метаболические блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов (L-дофа, 5-окситриптофан). Болезнь описана в 1974 г. [1–4].
Фенилкетонурия III (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата (описано в 1978 г.). Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к расстройствам, сходным с нарушениями при ФКУ II [1–4].
Примаптеринурия — атипичная ФКУ у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых в моче в больших количествах присутствует примаптерин и некоторые его производные при наличии нормальной концентрации в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов (гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот). Энзиматический дефект пока не выявлен [1–4].
Материнская ФКУ — заболевание, сопровождающееся снижением уровня интеллекта (до умственной отсталости) среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих специализированную диету в совершеннолетнем возрасте. Патогенез материнской ФКУ детально не изучен, но предполагается ведущая роль хронической интоксикации плода фенилаланином и продуктами его аномального метаболизма [1–4].
R. Koch и соавт. (2008) при аутопсии головного мозга младенца, у матери которого отмечалась ФКУ (без адекватного контроля за уровнем фенилаланина в крови), обнаружили ряд патологических изменений: низкий вес мозга, вентикуломегалию, гипоплазию белого вещества и задержку миелинизации (без признаков астроцитоза); хронических изменений в сером веществе головного мозга не было обнаружено. Предполагается, что нарушения в развитии белого вещества мозга ответственны за формирование неврологического дефицита при материнской ФКУ [5].
В практических целях в медико-генетических центрах РФ используется условная классификация ФКУ, основанная на уровнях содержания фенилаланина в сыворотке крови: классическая (тяжелая или типичная) — уровень фенилаланина выше 20 мг% (1200 мкмоль/л); средняя — 10,1–20 мг% (600–1200 мкмоль/л), а также уровень фенилаланина 8,1–10 мг%, если он устойчив на фоне физиологической нормы потребления белка в рационе питания; легкая (гиперфенилаланинемия, не требующая лечения) — уровень фенилаланина до 8 мг% (480 мкмоль/л) [2].
Клинические проявления и диагностика
При рождении дети с ФКУ I выглядят здоровыми, хотя чаще имеется специфический хабитус (светлые волосы, голубые глаза, суховатая кожа). При отсутствии своевременного выявления и лечения болезни в течение первых двух месяцев жизни у них появляется частая и интенсивная рвота и повышенная раздражительность. Между 4 и 9 месяцами становится очевидным выраженное отставание в психомоторном развитии [1–4].
Пациентов отличает специфический («мышиный») запах кожных покровов. Выраженные неврологические нарушения у них редки, но характерны черты гиперактивности и расстройств аутистического спектра. При отсутствии своевременного лечения уровень IQ составляет
В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
Т. Э. Боровик, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Бушуева, кандидат медицинских наук
НЦЗД РАМН, Москва
Аминокислотный синтез
БАКТЕРИАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ АМИНОКИСЛОТ
ПРОБИОТИЧЕСКИЕ МИКРООРГАНИЗМЫ СИНТЕЗИРУЮТ АМИНОКИСЛОТЫ
Аминокислоты — органические биологически важные соединения, в молекуле которых одновременно содержатся карбоксильные (-СООН) и аминные группы (-NH2) , и имеющие боковую цепь, специфичную для каждой аминокислоты. Ключевые элементы аминокислот – углерод (C), водород (H), кислород (O) и азот (N). Прочие элементы находятся в боковой цепи определенных аминокислот.
Успех промышленного получения аминокислот объясняется тем, что химический синтез соединений-предшественников относительно дешев. Кроме того, для производства практически всех протеиногенных аминокислот разработаны методы ферментации, и имеются штаммы, позволяющие получать большие количества продукта. Во многих случаях такой подход экономически оправдан. Широко используются штаммы, усовершенствованные методами генетической инженерии. К настоящему времени закончено секвенирование генома Corynebacterium glutamicum. Полученная генетическая информация поможет ускорить создание новых высокопродуктивных штаммов. Во многих случаях уже клонированы целые опероны, ответственные за биосинтез аминокислот. Изучаются возможности управления обменом веществ клетки методами так называемой метаболической инженерии.
Для более детального рассмотрения темы промышленного интеза аминокислот следует перейти по кнопке-ссылке:
АМИНОКИСЛОТЫ, СИНТЕЗИРУЕМЫЕ БИФИДОБАКТЕРИЯМИ И ПРОПИОНОВОКИСЛЫМИ БАКТИЕРИЯМИ
БИФИДОБАКТЕРИИ
ПИЩЕВАЯ ЦЕННОСТЬ АМИНОКИСЛОТ
Все эти биосинтезирующие функции бактерий открывают огромные возможности в сфере создания продуктов функционального питания. В современных условиях неблагоприятной экологии и снижения качества питания, с пособность бактерий к синтезу практически важных веществ (аминокислот, различных белковых соединений, витаминов, короткоцепочечных жирных кислот, полисахаридов и т.п.), является одним из перспективных инструментов в решени вопросов профилактики и лечения алиментарных заболеваний.
Для тех кто хочет получить общее представление или освежить память об основных понятиях, касающихся аминокислот и синтезе белка из аминокислот, а также о роли аминокислот в питании человека, предлагаем перейти по ссылкам:
КЛАССИФИКАЦИЯ АМИНОКИСЛОТ ПО ЗАМЕНИМЫМ И НЕЗАМЕНИМЫМ
Заменимые аминокислоты – это аминокислоты, поступающие в организм человека с белковой пищей, либо образующиеся в организме из иных аминокислот.
Незаменимые аминокислоты – это аминокислоты, которые не могут быть получены в организме человека с помощью биосинтеза, поэтому должны постоянно поступать в виде пищевых белков. Их отсутствие в организме приводит к явлениям, угрожающим жизни.
Классификация аминокислот на заменимые и незаменимые содержит ряд исключений:
Потребность в аминокислотах и белке
Потребность в незаменимых аминокислотах
Существуют стандарты сбалансированности незаменимых аминокислот (НАК), разработанные с учетом возрастных данных. Для взрослого человека (г/сутки): триптофана – 1, лейцина 4—6, изолейцина 3—4, валина 3—4, треонина 2—3, лизина 3—5, метионина 2—4, фенилаланина 2—4, гистидина 1,5—2.
Таблица 1. Международные рекомендации по суточной потребности детей в аминокислотах*
Фенилаланин что это вредно или нет
Гиперфенилаланинемия (ГФА) представляет собой повышение уровня фенилаланина в крови натощак по сравнению с показателями, выявляемыми у здоровых пациентов идентичного возраста. Гиперфенилаланинемия (ГФА) является группой заболеваний, среди которых наиболее частым является дефицит фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Небольшое количество случаев связано с дефектом системы кофактора биоптерина (Burgard et al, 2000).
а) Биохимические и генетические изменения при фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии:
1. Дисфункция метаболизма. Для гидроксилирования фенилаланина до образования тирозина необходимо три фермента: ФАГ, карбиноламиндегидротаза (КАД) и дигидропротеинредуктаза (ДПР), и два кофактора: тетрагидробиоптерин (ТГБ) и редуцированный НАД. На основании уровня фенилаланина в плазме и остаточной активности ФАГ в печени выделено три наследственных фенотипа ГФА в связи с дефицитом ФАГ: классическая фенилкетонурия, атипичная фенилкетонурия и нефенилкетонурическая ГФА. Дефекты синтеза и метаболизма 5,6,7,8-тетрагидробиоптерина (ТГБ) являются причиной ГФА и нарушений обмена нейротрансмиттеров.
2. Генетические изменения. ГФА является преобладающим нарушением метаболизма аминокислот среди представителей белой расы, частота заболевания составляет приблизительно 1 на 10000 живых новорожденных. Данное аутосомно-рецессивное заболевание вызвано более чем 500 мутациями локуса ФАГ. Различные группы мутаций преобладают в определенной этнической популяции, что позволяет проводить пренатальную диагностику, выявлять носителей и прогнозировать фенотип фенилкетонурии, связанный с определенным гаплотипом.
Некоторые мутации ФАГ приводят к дефициту ФАГ с остаточной ферментной активностью, которая усиливается под действием ТГБ. В таких случаях фармакологические дозы ТГБ приводят к минимум 30% снижению уровня фенилаланина в крови (Fiori et al., 2005).
Синтез и катаболизм птеринов и моноаминов
1 — гуанозинтрифосфатциклогидролаза. 2 — биоптеринсинтаза. 3 — дигидроптеридинредуктаза.
4 —фенилаланин-, тирозин-, триптофангидроксилазы.
5 — ароматическая L-декарбоксилаза аминокислот (зависимая от пиридоксальфосфата).
3. Патогенез. Считается, что клинические проявления гиперфенилаланинемии (ГФА) являются результатом накопления фенилаланина и его вторичного воздействия на химические процессы в головном мозге. Фактически, фенилкетонурия чаще всего сопровождается задержкой умственного развития, в то время как при нефенилкетонурической гиперфенилаланинемии умственное развитие не меняется, что предполагает наличие порогового уровня фенилаланина во внеклеточных жидкостях, при превышении которого персистирующая постнатальная (или фетальная) гиперфенилаланинемия приводит к необратимому повреждению головного мозга. В случае если пороговая величина достигается позже, после прекращения соблюдения диеты пациентами, которым ранее проводилось лечение фенилкетонурии, развиваются обратимые химические изменения, способные оказывать воздействие на нейрофизиологические функции.
У пациентов с фенилкетонурией при высоком уровне фенилаланина в плазме отмечается снижение синтеза нейротрансмиттеров. Дефект синтеза нейротрансмиттеров может быть связан с конкурентным ингибированием транспорта крупных аминокислот (тирозина, триптофана и разветвленных цепей аминокислот) в головной мозг через гематоэнцефалический барьер и из спинномозговой жидкости обратно в кровь, что приводит к низкой концентрации тирозина и триптофана в головном мозге пациентов, несмотря на высокое содержание данных веществ в спинномозговой жидкости, а также, возможно, с конкурентным ингибированием гидроксилирования тирозина высоким уровнем фенилаланина.
В головном мозге пациентов старшего возраста, которым не проводилось лечения фенилкетонурии, отмечается аномальная миелинизация, уменьшение массы мозга и снижение содержания миелина. Данное пагубное влияние подтвердилось в ходе исследования на мышах (модель НРН-5). Результаты настоящих или ранее проведенных наблюдений стали основой для гипотезы о снижении количества миелина вследствие ингибирования специфичной для олигодендритных клеток АТФ-сульфурилазы, приводящего к низкому содержанию сульфатидов в миелине, который в свою очередь подвергается протеолитическому распаду. В дальнейшем отмечается потеря нейронов и уменьшение количества межнейронных связей, что было продемонстрировано путем количественной оценки плотности рецепторов нейротрансмиттеров. Если перенести на человека результаты, полученные в ходе исследований на животных, особое поражение гиппокампа и затылочного пространства могут объяснить некоторые нейрофизиологические нарушения у пациентов с фенилкетонурией, которым не проводилось лечения или лечение было недостаточным.
Аномальный синтез белков головного мозга вследствие дезагрегации полисом и снижении скорости удлинения полипептидной цепи могут приводить к снижению массы головного мозга. Дезагрегация полисом отмечается также в сердце и головном мозге плодов крыс, подвергающихся воздействию ГФА беременной самки; данное обстоятельство имеет отношение к фетопатии, связанной с ГФА беременной женщины.
Снижение содержания ДНК и синтеза в нейронах, подвергающихся воздействию фенилаланина в высоких концентрациях, также может объяснять снижение пролиферации нейронов, потерю нейронов и нарушение роста головного мозга.
б) Клинические проявления. Фенилкетонурия при отсутствии лечения Клинические проявления фенилкетонурии, по поводу которой не проводилось лечения, включают задержку умственного развития, неврологические аномалии и вненеврологические симптомы (хотя сроки их возникновения варьируют у различных пациентов). Задержка умственного развития часто сочетается с микроцефалией. Аномалии ЭЭГ встречаются часто (78-95% случаев), но только у 25% пациентов отмечаются припадки, чаще всего генерализованные. Нередко встречается психотическое поведение с гиперактивностью, деструктивным и самодеструктивным поведением, импульсивностью и неконтролируемым поведением с эпизодами эмоционального возбуждения.
У большинства пациентов слабопигментированная кожа с экзематозными проявлениями. Общее физическое развитие обычно хорошее.
Клинический фенотип представляет преимущественно исторический интерес, так как в настоящее время симптомы предотвращаются за счет ранней диагностики и лечения. Тем не менее, до сих пор отмечаются случаи пропущенной ГФА у новорожденных в случае, если тесты не проводились или были получены ложноотрицательные результаты.
в) Фенилкетонурия, по поводу которой проведено раннее лечение. У детей с фенилкетонурией, выявленной при рутинном скрининге новорожденных, по поводу которой вскоре после рождения была начата диетотерапия с ограничением фенилаланина, отмечается нормальный уровень умственного развития (Hanley, 2004). Тем не менее, результаты ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что даже при максимально благоприятных условиях лечения у детей отмечается тенденция к более низкому коэффициенту IQ, чем у родственников первой линии, и худшей способности к обучению, чем у сибсов и детей контрольной группы. Часто встречаются субклинические нейрофизиологические (изменения вызванных потенциалов и проводимости нерва) и нейропсихологические нарушения, особенно у пациентов, не строго соблюдающих диету.
Частота аномалий на ЭЭГ увеличивается с возрастом вне зависимости от раннего и строгого соблюдения диеты, а результаты МРТ свидетельствуют о том, что дисмиелинизация является практически универсальным проявлением среди пациентов с классической и атипичными формами фенилкетонурии. Изменения на МРТ затрагивают затылочно-теменные области и в наиболее тяжелых случаях распространяются на лобные и височные доли. Описанные изменения не имеют явной взаимосвязи ни с клиническими или нейропсихологическими проявлениями, ни с контролем потребления фенилаланина в раннем детском возрасте, но коррелируют с уровнем фенилаланина в крови на момент проведения нейровизуализации и частично обратимы при снижении концентрации фенилаланина в крови.
г) Лечение фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии (ГФА). У пациентов с классической и атипичной фенилкетонурией для предотвращения необратимых повреждений головного мозга диета с исключением фенилаланина должна быть начата вскоре после рождения. Ежедневное пероральное применение тетрадигидробиопентина может быть альтернативой диете у пациентов с чувствительной к тетрадигидробиопентину формой атипичной фенилкетонурии (Muntau et al., 2002). Для предотвращения интеллектуальной, неврологической и нейрофизиологической деградации после расширения диеты универсальной тактикой является пожизненное лечение. У пациентов с нефенилкетонурической ГФА (уровень фенилаланина в сыворотке
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.12.2018