Утрожестан или крайнон что лучше в крио
Сравнение эффективности крайнона и утрожестана в сочетании с применением дирогестерона per os для поддержки лютеиновой фазы в циклах переноса криоконсервированных эмбрионов
Методы: Мы проанализировали 209 циклов ПКЭ у пациенток после ПГТ, выполненных в нашем центре в период с июня 2017 по июнь 2020 г.г. Пациенткам назначали per vaginam либо гель крайнон (n=135), либо капсулы утрожестана (n=74) в сочетании с дидрогестероном per os для поддержки лютеиновой фазы. Между двумя группами сравнили частоту клинической беременности (ЧКБ) и частоту выкидышей (ЧВ).
Результаты: Пациентки в группах крайнона и утрожестана были сопоставимы по возрасту, продолжительности бесплодия, АМГ, КАФ, ИМТ, базальному ФСГ, ЛГ и Е2 (р>0,05). Доза гонадотропина, продолжительность стимуляции, уровни ЛГ, Е2, Р и толщина эндометрия в день введения ХГЧ, а также количество полученных ооцитов, ооцитов MII, 2PN и бластоцист достоверно не различались между двумя группами (р>0,05). В циклах ПКЭ между двумя группами не наблюдалось существенных различий в продолжительности подготовки эндометрия, Р и толщине эндометрия в день трансформации эндометрия, частоте биохимической беременности (69,63% по сравнению с 78,38%), ЧКБ (62,96% по сравнению с 72,97%), ЧВ (12,94% по сравнению с 11,11%), частоте кровянистых выделений из влагалища на ранних сроках беременности (20% по сравнению с 27,78%) или ЧВ у пациенток с кровянистыми выделениями из влагалища на ранних сроках беременности (35,29% по сравнению с 20%) (р>0,05).
Заключение: Гель крайнон и капсулы утрожестана в сочетании с применением дидрогестерона per os обладают сходной клинической эффективностью для поддержки лютеиновой фазы в циклах ПГТ-ПКЭ.
Ключевые слова: перенос криоконсервированных эмбрионов; заместительная гормональная терапия; поддержка лютеиновой фазы; предимплантационное генетическое тестирование; мягкая капсула прогестерона; гель с пролонгированным высвобождением прогестерона во влагалище
Поддержка эндометрия в программе ЭКО
Все, что вам необходимо знать о поддержке эндометрия в ходе протокола ЭКО, мы обязательно расскажем во время лечения, а также дадим почитать специальную памятку для пациентов. В этой же статье представлена более подробная информация для «отличников» или просто для «продвинутых пользователей» ЭКО. Посвящена данная статья последним научным достижениями в области медицины и их внедрению в практику ЭКО в Клинике Нуриевых.
Вопрос 1. Какие препараты применять для поддержки в программе ЭКО
Желтое тело женщины вырабатывает два гормона: эстрадиол и прогестерон. На самом деле таких гормонов больше, но для простоты мы разберем только эти два.
Основной гормон – прогестерон. Исторически так сложилось, что прогестерон использовался в инъекциях, и кололся внутримышечно в «мягкое место» от 3 до 6 раз в сутки. Кто имел опыт «масляных уколов», тот хорошо представляет себе, что происходит с «пятой точкой» через пару недель лечения! Поэтому, когда французская фирма Besins Healthcare предложила прогестерон в виде свечей для влагалища, случался реальный рывок в улучшении качества жизни женщины, не меньший, чем изобретение прокладок или стиральной машины. Женщины, правда, не сразу оценили его по достоинству, да и врачей пришлось убеждать, что вагинальная форма не менее эффективна, чем инъекционная. Но факт остается фактом: 600 мг микронизированного прогестерона («Утрожестан») эквивалентны 6 инъекциям масляного раствора в день.
Несколько позже на рынок был выведен «Крайнон» – гель в свечах для вагинального употребления. Одна свеча «Крайнона» эквивалентна 800 мг «Утрожестана». Затем появился синтетический препарат «Дюфастон», который предлагается как в свечах, так и в таблетках. В Клинике Нуриевых применяют все три препарата.
Второй необходимый гормон – эстрадиол. Существует в двух формах: таблетки («Прогинова», «Эстрофем») и гель для накожного применения («Дивигель», «Эстрожель»).
Эстрадиол, будучи введенным в организм женщины в достаточной дозе (2-3 таблетки в сутки), в сочетании с прогестероном может удерживать эндометрий в стабильном состоянии достаточно долгий срок. Это приводит к ложному ощущению, что большие дозы двух препаратов – эстрогена и прогестерона – могут предотвратить выкидыш или улучшить исходы ЭКО. К сожалению, никакие высокие дозы препаратов не могут сделать из плохого эмбриона хороший (а наоборот, могут!). Поэтому существуют стандартные дозы стандартных гормонов для женщин вида homo sapiens. Вот эти дозы: прогестерон 600 мг в сутки, эстрадиол по 2мг (таблетка) дважды в день. Все остальное избыточно.
«Как же так?» – спрашивает меня каждая вторая пациентка. «Можно я увеличу дозу, для меня это важно, пусть мои шансы забеременеть будут выше! Кашу маслом не испортишь!». Испортишь. Избыточные дозы гормонов (обоих) в опытах на животных показывали тератогенное действие на плод. На женщинах таких испытаний не проводилось.
Препараты поддержки прогестерона со временем приводят к репродуктивным расстройствам у детей, а также с появлением гипоспадии, которая характеризуется неправильным расположением отверстия мочеиспускательного канала. Тяжела форма гипоспадии – крайне неприятное заболевание, которое требует хирургического вмешательства.
Безопасность эстрадиола для здоровья будущего ребенка неясна. Синтетические эстрогены (небезызвестный ДЭС, диэтилстилбестрол) показали тератогенное влияние на ребенка женского пола и были запрещены к применению во время беременности. Современные препараты эстрадиола в принципе отличаются по строению от ДЭС, и «не должны иметь» тератогенного эффекта. Не должны. Не ДОЛЖНЫ. Не должны или не имеют? В точности это никем не доказано. Поэтому препараты эстрадиола после переноса эмбрионов лучше без нужды и назначения врача не употреблять.
Поэтому любые отклонения от стандарта не приветствуются. Передозировка, как и недостаток, нежелательны, поскольку отклоняют нас от оптимума, от дозы, рекомендованной для нашего вида. Так что мы, как правило, назначаем стандартные дозы в стандартных ситуациях, то есть действуем по шаблону. Настолько стандартно, что инструктаж о применении препаратов этой группы входит в обязанности медсестры, а не врача. Врачу есть, где применить свои творческие способности. Где угодно, но не в рутинной работе по поддержке эндометрия.
Вопрос 2. Когда начинать и когда заканчивать поддержку?
Когда начинать. Наука говорит, что мы получаем максимальные результаты, если начинаем поддержку эндометрия в день пункции фолликулов, или на следующий день, или через день, или на третьи сутки. Если раньше или позже – результаты будут хуже. Чем раньше или чем позже, тем хуже.
Когда заканчивать? Это более сложный вопрос. Когда я пришел в ЭКО, типичное время поддержки было до 12 недель беременности. Затем планку опустили до семи недель. Потом до 6 недель.
Сегодня считается, что отмена всех препаратов поддержки в день, когда ХГЧ (хорионический гонадотропин человека, гормон беременности) положительный, не приводит к прерыванию беременности. То есть, беременность либо есть, либо ее нет. И если ХГЧ положительный (более 100 МЕ/л), то препараты можно смело отменять.
Итак, поддержку начинаем на третьи сутки после пункции, заканчиваем в день ХГЧ теста. Отклонения от этих правил не приветствуются, поскольку частота прогрессирующих беременностей от этого не увеличивается. Зато увеличивается цена протокола и побочные эффекты препаратов. Какие эффекты?
Очевидные эффекты это: вздутие кишечника, запоры, одутловатость тканей из-за задержки жидкости, сонливость и заторможенность реакций.
И неочевидные эффекты: обреченная беременность все равно прервется, но на более позднем сроке, нанеся существенный ущерб здоровью женщины. Свыше 80% прервавшихся беременностей имели грубые нарушения хромосомного набора эмбриона. То есть сохранять их было нельзя.
Поэтому поддержку можно отменять раньше, чем это было принято. Более того, поддержку НУЖНО отменять как можно раньше.
Вопрос 3. Что делать, если начались кровянистые мажущие выделения?
Ничего. Наиболее часто кровомазание начинается примерно за 4 дня до ХГЧ-теста. Происходит это потому, что свое, родное желтое тело исчерпало ресурс и стало меньше вырабатывать прогестерон и эстрадиол. Если эмбрион имплантировался и стал вырабатывать ХГЧ, то он стимулирует желтое тело и не позволяет ему расслабиться
Кровянистые выделения до ХГЧ-теста – первый признак отсутствия имплантации, а значит и беременности.
Конечно, психологически очень трудно смириться с тем, что протокол ЭКО закончился неудачей. Слишком много усилий было положено. Конечно, вмешательство большими дозами препаратов (эстрогенами, например) может приостановить начавшееся кровотечение. Но не сохранить беременность! Потому что нежизнеспособный эмбрион вызывает кровотечение, а не наоборот.
Нужно ли звонить врачу если начало кровить? Конечно. И можно, и нужно. На этот случай, как правило, врач дает свой мобильный номер в начале лечения. Однако мы столкнулись с проблемой: врач имеет в день свыше 100 (!) входящих звонков на мобильный. Большинство из них происходит в часы приема других пациентов или в операционное время. Прибавим сюда сон врача и немного личной жизни – дозвониться бывает непросто. Как компромиссный вариант нами был введен телефон для экстренной связи, выдаваемый во время процедур в Чистой зоне, на котором всегда дежурит медсестра. Она или соединит с врачом, или заменит «родного» доктора на «чужого», но все равно компетентного, если свой врач вдруг не может ответить на звонок. Хотя мы стараемся в беде «своих» не бросать. Особенно после ЭКО. Особенно при кровотечении.
Вопрос 4. Какие гормоны нужно мониторить?
Никакие. Потому что норм не существует. Никакие уровни гормонов не являются поводом изменить текущие дозы. Почему?
Потому что препараты прогестерона, внедренные вагинально, создают высокие концентрации именно в матке и эндометрии. А там уровень гормонов измерить затруднительно.
Если концентрация прогестерона в матке значительно выше, чем в периферической крови, то зачем измерять именно прогестерон именно в крови? Исследование уровня прогестерона в крови – бесполезный перевод денег, поскольку на основании уровня прогестерона в крови нельзя сделать никакие выводы, никакие прогнозы, и уж тем более, нельзя корректировать назначения.
По прогестерону всё.
Эстрадиол. Этот гормон даже в небольших дозах может удерживать эндометрий. Чувствительность тканей женщин к этому гормону бывает разной. Поэтому норма эстрадиола очень размыта и вариабельна. Как и с прогестероном, лабораторно определенный уровень эстрадиола не является обоснованием для корректировки дозы.
Так зачем же измеряют эстрадиол до и после переноса эмбрионов? Это делается для определения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников. Но это совсем другая история. И тема для другой статьи.
Вопрос 5. Что еще улучшает исходы? «Аспирин», «Клексан», «Фраксипарин», витамин Е, пиявки? Что-нибудь еще?
Ничего. Ни один из зарегистрированных в мире препаратов не показал сколь-либо значимого эффекта в увеличении частоты наступления беременности. Сказки про «густую кровь» придуманы фармкомпаниями, выпускающими «препараты против густой крови». Эти заблуждения, равно как и истории про чудесное спасение ЭКОшной беременности поддерживаются искусственно, ибо «если звезды зажигают – значит это кому-нибудь нужно».
От себя замечу, что врач-репродуктолог испытывает легкую обиду, когда слышит, что какая-либо женщина, в порядке самолечения применившая сильнодействующие лекарства во время протокола ЭКО и получившая беременность, славит этот препарат, посоветовавшую его соседку и Провидение. Легкую обиду, потому что женщина беременеет от того и только от того, что ей были перенесены эмбрионы и была проделана гигантская подготовительная работа перед этим.
Вопрос 6. Половая жизнь, постельный режим, стационар, диета.
Половая жизнь не увеличивает и не уменьшает результативность ЭКО. Живите на здоровье! При этом надо помнить следующее.
• презервативы весьма токсичны, поскольку содержат спермициды – вещества, убивающие все живое. Не используйте их во время программы ЭКО.
• кисты яичника, образующиеся во время стимуляции/пункции могут быть механически травмированы, вызвав, как минимум, боль, а то и кровотечение. Будьте осторожны! Если, конечно, сможете.
Постельный режим не улучшает исходов. Будьте активными. Только избегайте спортивных нагрузок. ЭКО для степ-аэробики или дзюдо – не лучшее время (помним про кисты яичника).
Стационарное лечение, вопреки общепринятому мнению, не улучшает, а наоборот ухудшает исходы. Это статистически доказано на большой выборке, но в точности объяснить почему это так – не может никто. Я тоже поостерегусь высказывать свои версии. Но я очень не люблю госпитализировать женщин для сохранения беременности на ранних сроках, потому что теряю контроль за назначениями. Впрочем, ложиться или не ложиться в больницу – это ваш выбор.
Вопрос 7 (который мне никогда не задают). Все ли препараты, назначаемые в качестве поддержки, безопасны для меня и моего малыша?
В первом триместре лучше обходиться без препаратов вообще. Основываясь на многолетней практике, могу сказать, что токсическое влияние в этот период может иметь любой препарат. В точности прогнозировать, что именно приведет к негативному исходу сложно, поскольку контролируемые клинические исследования на беременных невозможны и запрещены по этическим соображениям.
Никто не будет давать женщине лекарство, чтобы проверить: есть ли риск для ребенка или нет. У нас нет контролируемых исследований, а есть только сообщения о возможных побочных эффектах. Сообщения не точны, потому что побочные эффекты могут быть нечастыми и отсроченными по времени. Препарат может повлиять на здоровье ребенка, но вы об этом узнаете через 18 лет, если он сдаст сперму на анализ, или через 30 лет, когда он столкнется с бесплодием.
Единственный выход из этой ситуации: принимать только те препараты, которые назначил вам врач. И никакой самодеятельности! Мы в Клинике Нуриевых относимся к женщинам настолько бережно, что под подозрением у нас любой лишний препарат. Какие же это препараты?
Фолиевая кислота. Препарат, прием которого ассоциируется с успешной беременностью, при передозировке содержит существенные риски для ребенка. Прием фолиевой кислоты в распространенной дозировке 5 миллиграмм в сутки и выше может привести к развитию аутизма. С другой стороны, дефицит фолиевой кислоты способен вызвать дефект развития нервной трубки у плода. Поэтому Всемирная организация здравоохранения рекомендует дозировку 400 микрограмм, что равно 0,4 миллиграмма. Российские препараты в этой дозировке практически отсутствуют. Альтернативой могут быть препараты, содержащие 1 миллиграмм, но их нельзя принимать по 5 таблеток в сутки. В Клинике Нуриевых мы предлагаем дозировку от 0,4 до 1 миллиграмма. Но это всего 1 таблетка в сутки! Принимая эту дозировку, важно помнить, что поливитаминные комплексы тоже содержат фолиевую кислоту. А значит принимая их без согласования с врачом, мы опять рискуем получить передозировку.
Аспирин и парацетамол. Это нестероидные противовоспалительные препараты, которые увеличивают риск прерывания беременности в первом триместре. В их отношении тоже важно помнить о дозировке. Одно дело, если вы выпили 1 таблетку аспирина, и совсем другое дело – если 20. Почему женщины нередко превышают допустимую дозировку? Главным образом потому, что считают эти препараты безвредными, а в любой боли видят угрозу беременности. Например, возникает тянущая боль внизу живота. Это растет эндометрий, а матка увеличивается медленнее и не успевает за эндометрием. Процесс абсолютно естественный, но женщина принимает аспирин, думая, что обеспечивает безопасность своей беременности. Эффект полностью противоположный.
Что еще небезопасно, но практикуется многими женщинами? Небезопасно продлевать поддержку после ХГЧ, как это делают беременные втайне от врачей и в надежде, что пролонгирование приема препаратов приведет к сохранению беременности. Это очень опасно. Слабые и болезненные эмбрионы с генетическими отклонениями от этой поддержки не станут развиваться. Будет замершая беременность, которая прервется позже, нанеся больший ущерб организму женщины. Одно дело выкидыш на сроке 6-7 недель, и совсем другое – на сроке 8-9 недель, когда уже нельзя обойтись без хирургического вмешательства.
Вопрос 8. Как поддержка зависит от вида протокола ЭКО?
Очень сильно зависит. Все вышесказанное про эстрадиол и прогестерон было сказано про стандартный длинный протокол. Длинный протокол (так исторически сложилось), был первым надежным протоколом лечения с хорошими результатами. В длинном протоколе больше всего подавлялись родные гормоны, и поэтому требовалась хорошая (большая!) поддержка эндометрия.
В настоящий момент чаще всего применяют короткий протокол (мы его называем «Протокол с антагонистами»). Для протокола с антагонистами применение эстрогенов в поддержке не является обязательным. Совсем даже наоборот: женщины, принимавшие и не принимавшие эстрогены, имели одинаковые шансы забеременеть и выносить беременность. Это одна из веских причин, почему длинный протокол интенсивно вытесняется из клинической практики протоколом с антагонистами.
Вопрос 9. В каких случаях применяются препараты ХГЧ?
Чуть не забыл. Хорионический гонадотропин человека, («Прегнил», «Овитрель») стимулирует желтые тела яичников, и поэтому используется для стимуляции эндометрия. Однако, вероятность получения синдрома гиперстимуляции с ним на порядок больше, а прирост беременностей незначителен. Поэтому, мы применяем эти препараты, если в яичниках выросло во время стимуляции не более, чем пять фолликулов (на оба яичника).
Вопрос 10. Что еще мне надо знать?
Это очень хороший вопрос, задавайте его врачам почаще! Качество препаратов, применяемых для поддержки, подвергается тщательному статистическому анализу сотрудниками Отделения ВРТ Клиники Нуриевых. Если серия препаратов некачественная (к сожалению, такое встречается), то эти препараты изымаются из обращения в кратчайшие сроки. Поэтому лекарство, которое мы вам выдаем, практически всегда работает без сбоев. Пока вы его не вынесли за пределы клиники. Если инъекционные препараты мы контролируем на всех этапах, вплоть до укола, то с препаратами для поддержки все обстоит наоборот. Большую часть времени его используете и контролируете вы. Комнатная температура летом нередко превышает 25 градусов, что критично для «Крайнона», «Утрожестана» и «Прогиновы». Не забывайте об этом. Может быть, многочисленные мифы о слабой поддержке появились не в последнюю очередь благодаря тому, что у нас летом жарко, а зимой холодно?
Очень часто в медицине применяется подход избыточности назначений.
– Побочные эффекты? – Потерпим!
Если бы дело было только в этих вопросах, наверное, не стоило уделять столько времени этой теме. Однако, избыточное внимание поддержке эндометрия заслоняет истинную проблему ЭКО: в большинстве неудач виновата не плохая подготовка эндометрия и его поддержка, а качество эмбриона
Задайте следующие вопросы врачу в день переноса эмбрионов:
– какой удельный вес хороших эмбрионов у меня был в текущем протоколе?
– соответствовало ли развитие моих эмбрионов оптимуму для моей возрастной группы?
– можно ли было провести стимуляцию лучше?
– что можно было бы сделать, чтобы увеличить количество качественных эмбрионов на следующий протокол, если в этом забеременеть не получится?
Вот, пожалуй, и все по этой теме. До встречи на переносах!
Пожалуйста, не вздумайте бесконтрольно принимать гормональные лекарства. Данная статья была написана не для самолечения, а для самообразования.
Гормональная поддержка в криопротоколах
Гормональная поддержка в криопротоколах – это подготовка эндометрия матки для имплантации эмбриона с помощью гормональных препаратов. Дозировка средств и схема их приёма индивидуальна. Она зависит от вида криопротокола и состояния организма женщины.
Для гормонального сопровождения криопротоколов в первую фазу цикла назначаются препараты эстрогенов (в виде таблеток или в виде геля для наружного применения), а во вторую фазу – препараты прогестерона.
Гормональные препараты в криопротоколах назначаются для создания искусственного гормонального фона. Они заменяют собой естественную недостаточную у пациентки выработку гормонов для того, чтобы беременность наступила и прогрессировала.
Криопротокол может проводиться в естественном цикле или на заместительной гормональной терапии.
Особенности проведения ЭКО с замороженными эмбрионами в ЕЦ:
Проведение криопротокола в естественном цикле возможно только у женщин с регулярной овуляцией.
Криопротокол на заместительной гормональной терапии выполняется с блокадой гипофиза, либо без неё. В первом случае назначаются агонисты гонадотропин-рилизинг гормона на 20 день предыдущего цикла. В результате создается полностью искусственный менструальный цикл, который контролируется врачом. Через 2-3 дня после менструации назначаются эстрогены, а с 12-14 дня – прогестерон. После этого через 5 дней переносят эмбрионы.
Иногда назначают криопротокол в стимулированном цикле. Стимуляция необходима пациенткам, у которых не наблюдается достаточного созревания эндометрия, и вероятность имплантации эмбриона низкая. Назначаются небольшие дозы гонадотропинов. Как только фолликул достигает нужных размеров, а эндометрий – необходимой толщины, делают инъекцию ХГЧ, и спустя 5 дней переносят размороженные эмбрионы.
Прогестерон в криопротоколе
Препараты прогестерона назначаются для поддержки лютеиновой фазы в виде таблеток (Дюфастон), капсул (Утрожестан), вагинального геля (Крайнон) и или внутримышечных инъекций (масляный раствор прогестерона). Лекарственную форму прогестерона и дозировки определяет врач, исходя из данных, полученных в ходе обследования женщины.
Назначение прогестерона очень важно, так как позволяет значительно увеличить шансы наступления беременности. Этот гормон отвечает за трансформацию эндометрия и уменьшение сократительной способности миометрия. В дальнейшем, после проведения контрольного анализа на ХГЧ и подтверждения беременности, назначение прогестерона снижает вероятность выкидыша.
После наступления беременности гормональная поддержка продолжается 10-12 недель и отменяется постепенно под контролем анализов гормонов крови. В дальнейшем значительно увеличивается выработка прогестерона плацентой, что позволяет женщине не испытывать дефицита в этом гормоне. Если же беременность не наступает, прогестерон отменяют.
Утрожестан или крайнон что лучше в крио
ООО ‘ВИП КлиникГрупп’, кафедра акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета, Краснодар
ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия
Применение препаратов микронизированного натурального прогестерона при подготовке к проведению вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с маточным фактором бесплодия
Журнал: Проблемы репродукции. 2018;24(6): 67-75
Булгакова В. П., Боровиков И. О. Применение препаратов микронизированного натурального прогестерона при подготовке к проведению вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с маточным фактором бесплодия. Проблемы репродукции. 2018;24(6):67-75.
Bulgakova V P, Borovikov I O. Use of micronized natural progesterone as preparation for assisted reproductive technologies in patients with uterine infertility factor. Russian Journal of Human Reproduction. 2018;24(6):67-75.
https://doi.org/10.17116/repro20182406167
ООО ‘ВИП КлиникГрупп’, кафедра акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета, Краснодар
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения двух препаратов микронизированного натурального прогестерона (Утрожестан и Крайнон) в процессе подготовки к проведению вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также комплаентность пациентов. Материал и методы. Проведено сравнительное исследование результатов подготовки к ВРТ 78 женщин с маточным фактором бесплодия на фоне хронического эндометрита: пациентки 1-й группы (n=39) получали препарат микронизированного натурального прогестерона Утрожестан (интравагинально в дозе 200 мг 3 раза в сутки, начиная с дня переноса эмбриона и до 12 нед с момента клинически подтвержденной беременности); пациентки 2-й группы (n=39) получали препарат микронизированного натурального прогестерона Крайнон (гель для вагинального применения, 90 мг прогестерона, 1 аппликатор) 1 раз в сутки, начиная с дня переноса эмбриона и до 12 нед с момента клинически подтвержденной беременности. Гистологическое исследование (пайпель-биопсия эндометрия с иммуногистохимической оценкой рецепторного статуса (PgR, ERα, LIF, LIF-R) проводили в период «окна имплантации» (на 7-й день после пика уровня лютеинизирующего гормона) одновременно с ультразвуковым исследованием органов малого таза. Биопсию эндометрия проводили под контролем с применением УЗИ на 6—8-й день после овуляции. Результаты. Проведена оценка сравнительной эффективности применения двух препаратов микронизированного натурального прогестерона (Утрожестан и Крайнон) с целью преимплантационной подготовки в программе ВРТ у женщин с маточным фактором бесплодия на фоне хронического эндометрита. Доказана высокая эффективность обоих препаратов, статистически значимых различий между вызываемыми ими эффектами не выявлено. При этом комплаентность пациентов к лечению препаратом Крайнон была выше, чем к препарату Утрожестан, на 15,4% по шкале Мориски—Грина, что в первую очередь связано с необходимостью ежедневного трехкратного применения последнего. Выводы. На основании результатов исследования предложены варианты подготовки к проведению ВРТ с применением препаратов микронизированного натурального прогестерона.
ООО ‘ВИП КлиникГрупп’, кафедра акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета, Краснодар
ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия
Внедрение в практику современных методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является наиболее важным достижением в лечении бесплодия. В силу высокой эффективности и безопасности экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) как метод лечения инфертильности заняло лидирующую позицию. При этом частота успешного оплодотворения при проведении ЭКО относительно низка (25—30%), и этот показатель за последние годы изменился незначительно [1, 2]. Основными причинами неудовлетворительных результатов имплантации являются низкий овариальный резерв, возраст супругов, эндокринные нарушения, качество переносимых эмбрионов и пр. [1, 3]. Одна из ключевых ролей в репродуктивной функции принадлежит эндометрию, скрытая и невыявленная патология которого приводит к ухудшению рецептивности и может явиться причиной нарушения имплантации [3, 4]. Примерно 2/3 неудач имплантации связаны именно с ухудшением рецептивности эндометрия, при этом эмбрион «ответствен» только за 1/3 [1, 3—5].
На сегодняшний день имеется широкий выбор методов исследования эндометрия как неинвазивных (бактериологическое, иммунологическое, эхографическое), так и инвазивных (гистероскопия, биопсия, иммуногистохимия) [6—9]. Одним из наиболее распространенных неинвазивных методов считается ультразвуковое исследование (УЗИ) с определением толщины эндометрия [7—9]. «Тонкий» эндометрий ассоциирован с повышением индекса сопротивления в артериях среднего калибра, что приводит к нарушению роста железистого эпителия и соответственно понижению уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста, еще большему уменьшению скорости кровотока в маточных сосудах со снижением рецептивности эндометрия. Частота успешной беременности в программах ВРТ у пациенток, имеющих проблему «тонкого» эндометрия, по данным различных авторов, колеблется от 8,5 до 30% [10, 11]. При этом большинство исследователей [7, 8, 12] считают, что толщина эндометрия менее 8 мм — прогностически неблагоприятный фактор в отношении наступления беременности и дальнейшего ее вынашивания.
В настоящий момент морфологическое исследование эндометрия служит так называемым золотым стандартом и является окончательным этапом диагностики [13—15]. Однако сейчас большинство исследований направлено на поиск других критериев и методов диагностики, таких как экспрессия некоторых генов эндометрия в период «окна имплантации» с оценкой рецептивности эндометрия, поиск биологических маркеров «окна имплантации», позволяющих спрогнозировать наступление беременности [9, 16—19].
Особое место в этом ряду занимают показатели рецепции к стероидным гормонам [20—22]. При этом имеет значение не только уровень этих гормонов в организме, но и пути реализации стероидного эффекта, в чем основную роль играет количество полноценных рецепторов в эндометрии [23—25]. Половые стероидные гормоны влияют на появление и созревание пиноподий, экспрессию идентифицированных молекул, участвующих в имплантации эмбриона. Например, фактор, ингибирующий лейкемию (ЛИФ, LIF), непосредственно влияет на рецептивность эндометрия и процесс имплантации, участвуя в пролиферации и дифференцировке клеток в тканях репродуктивных органов, имплантации эмбриона и прогрессировании беременности [23, 25]. В некоторых научных исследованиях выявлено повышение LIF в пролиферативную и секреторную фазы с его экспрессией на железистом эпителии и в строме эндометрия и показано, что высокий уровень экспрессии LIF в периоде «окна имплантации» увеличивает вероятность успешной беременности [24, 25].
Достижение оптимальной пролиферации эндометрия для наступления беременности можно стимулировать назначением гестагенов в пролиферативную фазу стимулированного цикла [9, 22, 26]. В противоположность пролиферативному эффекту эстрогена действие прогестерона способствует дифференцировке ткани эндометрия с инактивацией эстрадиола через стромальные рецепторы к прогестерону и обеспечение его подготовки к имплантации эмбриона. В настоящее время наиболее современными препаратами прогестерона считаются натуральные микронизированные его формы с заключением его в носители липосферы, что увеличивает абсорбцию с повышением его биодоступности. Примерами препаратов натурального микронизированного прогестерона являются Утрожестан и Крайнон. Доказана эффективность данных препаратов при эндокринной инфертильности в поддержке имплантации эмбрионов и сохранении беременности в I триместре [26]. Препараты микронизированного натурального прогестерона эффективны в плане контроля роста эндометрия, характеризуются более высоким профилем безопасности при влиянии на обменные процессы по сравнению с синтетическими прогестинами.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность использования двух препаратов микронизированного натурального прогестерона (Утрожестан и Крайнон) в процессе подготовки к проведению ВРТ, а также комплаентность пациентов.
Материал и методы
В открытое проспективное рандомизированное исследование включали 78 женщин в возрасте 28—35 лет (средний возраст 31,4±3,6 года) с маточным фактором бесплодия на фоне хронического эндометрита, вошедших в протокол подготовки к ВРТ.
Выборку и обследование пациенток проводили, согласно Приказу Министерства здравоохранения РФ № 107н от 30.08.12 «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».
Критерии включения в исследование:
— овуляторный менструальный цикл, уровень гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, яичников, надпочечников и щитовидной железы в пределах возрастной нормы;
— отсутствие воспалительных заболеваний мочеполовых органов в стадии обострения;
— отсутствие тяжелой соматической патологии и злокачественных новообразований;
— наличие в анамнезе 2 неудачных попыток ЭКО и более;
— маточный фактор бесплодия;
— отсутствие противопоказаний (Приказ МЗ РФ № 107н);
— информированное добровольное согласие на проведение исследования.
Женщины разделены методом слепой выборки на две репрезентативные группы: пациентки 1-й группы (n=39) получали в комплексе подготовки к ВРТ препарат микронизированного натурального прогестерона Утрожестан («Besins Healthcare», Бельгия), капсулы для перорального и вагинального применения, содержащие 200 мг прогестерона, интравагинально в дозе 200 мг 3 раза в сутки, начиная со дня переноса эмбриона и до 12 нед с момента клинически подтвержденной беременности; пациентки 2-й группы (n=39) получали препарат микронизированного натурального прогестерона Крайнон («Merck Serono Limited», Великобритания), гель для вагинального применения, 90 мг прогестерона, 1 аппликатор) 1 раз в сутки, начиная со дня переноса эмбриона и до 12 нед с момента клинически подтвержденной беременности. По исходным клинико-демографическим характеристикам группы статистически не различались.
Дополнительно создана группа иммунологического контроля, в которую вошли 20 здоровых женщин.
Гистологическое исследование (пайпель-биопсия эндометрия с иммуногистохимической (ИГХ) оценкой рецепторного статуса (рецепторов к эстрогену и прогестерону — PgR, ERα), ингибирующего фактора лейкемии (LIF) и рецептора к нему (LIF-R) проводили в период «окна имплантации» одновременно с УЗИ органов малого таза. Биопсию эндометрия выполняли под контролем с применением УЗИ на 6—8-й день после овуляции (аспирационная кюретка Pipellede Cornier, «Laboratoire C.C.D.», Франция). Оценивали также количество клеток поверхностного эпителия с наличием зрелых пиноподий. Исследование гистологических препаратов проводили в соответствии с современными стандартами в лаборатории ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет». ИГХ исследование проводили на депарафинированных срезах, покрытых APES-слоем. Для оценки экспрессии LIF и LIF-R использовали первичные антитела к LIF (моноклональные мышиные антитела, 1:100, клон: 9824) и LIF-R (поликлональные кроличьи антитела, 1:100, «Abcam»). Результаты ИГХ реакции оценивали полуколичественным методом в баллах: отсутствие иммуноокрашенных клеток (–) — 0 баллов; менее 5% иммуноокрашенных клеток (±) — 0,5 балла; менее 20% иммуноокрашенных клеток (+) — 2 балла; от 20 до 40% окрашенных клеток (++) — 4 балла; более 40% окрашенных клеток (+++) — 6 баллов. Определение концентрации LIF и LIF-R, GM-CSF в образцах цервикальной слизи проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) — использовали тест-системы («Bender Medsystems», США). Учет результатов — планшетный спектрофотометр Expertplus («Asyshitech», Австрия). Референсные значения для LIF — 6 баллов, PgR — в 70% клеток эндометрия (7 баллов по шкале Allred Score), ER — в 70% клеток эндометрия (6 баллов по шкале Allred Score).
Оценку комплаентности проводили по клинико-психологической тестовой методике, предназначенной для скринингового выявления недостаточно комплаентных больных (шкала Мориски—Грина). Комплаентными считали пациентов, набравших 4 балла (набравших 2 балла и менее считали неприверженными, набравших 3 балла — недостаточно приверженными) [27].
Обработку результатов исследований проводили методом вариационной статистики (определение критерия Фишера для оценки непараметрических показателей групп малых выборок и критерия t-Стьюдента для независимых групп) — при помощи программы Statistica 6.0.
Результаты
Анализ результатов исследования показал отсутствие прямой зависимости бесплодия у обследованных пациенток от возраста, места работы и других социальных причин. Средний возраст начала первой менструации составил 12,8±1,2 года, сексуального дебюта — 18,2±1,4 года. Интервал от начала первой менструаций до сексуального дебюта в 3—5 лет зарегистрирован у 45,7±4,4% пациенток (p 
Рис. 1. Репродуктивный анамнез женщин 1-й и 2-й групп. Эктопическая беременность отмечена у 3,8% пациенток, самопроизвольное патологическое прерывание беременности и неразвивающаяся беременность — у 14,1 и 9% соответственно, артифициальный аборт — у 16,7%.
Проанализировав частоту и структуру гинекологической патологии, установили, что наиболее распространенными заболеваниями у обследованных женщин были хронический эндометрит (71,8%) и эндометриоз (39,7%), которые признаны основными факторами, способствующими нарушению рецептивности эндометрия (рис. 2). 
Рис. 2. Распространенность гинекологической патологии обследованных женщин.
У большинства (73,1%) обследованных женщин были 2 неудачные попытки ЭКО в анамнезе, у остальных — более 2 попыток (рис. 3). 
Рис. 3. Неудачные попытки ЭКО у женщин 1-й и 2-й групп. ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение. Всем женщинам, включенным в исследование, с целью оценки имплантационного потенциала эндометрия проведено морфологическое и ИГХ-исследование биоптатов эндометрия, полученных в периоде «окна имплантации» естественного цикла с определением маркеров рецептивности (пайпель-биопсия). При этом у всех пациенток наблюдалась секреторная трансформация эндометрия. Чаще всего у женщин с маточным фактором бесплодия выявляли позднюю стадию фазы секреции — 48,7%, ранняя и средняя стадии обнаружены у 24,2 и 26,9% пациенток соответственно (рис. 4). 
Рис. 4. Фаза секреции (стадия) у женщин 1-й и 2-й групп. Анализ пиноподий эндометрия показал преобладание биоптатов с количеством зрелых пиноподий менее 20% в поверхностном эпителии эндометрия (71,8%) (рис. 5). 
Рис. 5. Доля зрелых пиноподий в поверхностном эпителии эндометрия.
В ходе исследования дана оценка иммуноокрашиванию эпителиальной экспрессии LIF, LIF-R, PgR и ERα в эндометрии. У большинства обследованных отмечена низкая и умеренная экспрессия LIF — 57,7 и 33,3% соответственно, высокая экспрессия встречалась только у 9% женщин (рис. 6). 
Рис. 6. Уровень экспрессии LIF, LIF-R, PgR, ERα в ткани эндометрия у женщин 1-й и 2-й групп. LIF — ингибирующий фактор лейкемии; LIF-R — рецептор к ингибирующему фактору лейкемии; PgR — рецепторы к прогестерону ERα — рецепторы к эстрогену. Аналогичные результаты характерны для экспрессии рецепторов к LIF-R: высокая и умеренная экспрессия отмечена в 62,8 и 32,1% биоптатов эндометрия, низкая — лишь в 5,1%. В среднем оценка экспрессии LIF составила 2,9 балла, LIF-R — 2,7 балла. Эти данные свидетельствуют о глубоких нарушениях рецептивности эндометрия и снижении его имплантационных свойств у женщин с маточным фактором бесплодия.
Похожие результаты получены при исследовании концентрации LIF и LIF-R в цервикальной слизи (рис. 7). 
Рис. 7. Концентрация LIF и LIF-R в цервикальной слизи. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ЛГ+3 — на 3-й день после пика уровня лютеинизирующего гормона; ЛГ+7 — на 7-й день после пика уровня лютеинизирующего гормона. LIF — ингибирующий фактор лейкемии; LIF-R — рецептор к ингибирующему фактору лейкемии. Концентрация LIF была статистически значимо ниже нормы на 3-й и 7-й дни после пика уровня лютеинизирующего гормона — 3,8±1,2 и 15,6±4,4 пг/мл (контрольная группа 11,2±2,1 и 34,1±6,9 пг/мл) (р 
Рис. 8. Динамика концентрации LIF и LIF-R в цервикальной слизи. LIF — ингибирующий фактор лейкемии; LIF-R — рецептор к ингибирующему фактору лейкемии. МПГ — микронизированный натуральный прогестерон. Динамика концентрации LIF-R в это же время повторяла динамику LIF — 204,1±12,3 (у пациенток 1-й группы) и 211,9±10,6 (у пациенток 2-й).
При анализе полученных данных выявлено, что у пациенток с маточным фактором бесплодия, ассоциированным с хроническим эндометритом, на фоне преимплантационной подготовки препаратами микронизированного натурального прогестерона наблюдается увеличение имплантационного потенциала эндометрия, сравнимое с таковым у пациенток группы контроля. Это свидетельствует о правильном выборе преимплантационной терапии у данного контингента инфертильных пациенток. Не выявлено существенных различий в эффективности терапии между исследуемыми группами, т. е. оба препарата микронизированного прогестерона показали практически идентичную эффективность по исследуемым параметрам.
При анализе результативности протокола выявлено, что у пациенток исследуемых групп продолжительность стимуляции составила в среднем 8,7±1,4 дня. Длительность стимуляции, ежедневная доза индуктора и суммарная доза препарата во всех группах статистически значимо не различались. Общее количество полученных и аспирированных фолликулов составило 8,1±1,5 при положительной попытке ВРТ (ВРТ+) и 7,8±1,2 при отрицательной попытке ВРТ (ВРТ–) у пациенток 1-й группы и 8,8±1,9 и 8,3±1,2 у пациенток 2-й группы соответственно (р>0,01). Среднее число эмбрионов на пациентку 1-й группы было 6,3±1,3 (ВРТ+) и 5,4±1,2 (ВРТ–), на пациентку 2-й группы — 6,4±1,3 и 5,9±1,1 соответственно, что не составило статистически значимой межгрупповой разницы (рис. 9). 
Рис. 9. Результативность ВРТ у женщин 1-й и 2-й групп.
Оценку параметров раннего эмбриогенеза в программе ВРТ проводили на 3-и сутки после оплодотворения. Доля эмбрионов хорошего качества у пациенток 1-й группы составила 51,3% (ВРТ+) и 45,4% (ВРТ–), на пациентку 2-й группы соответственно — 52,1 и 46,4%. У пациенток с ВРТ+ остановка эмбрионов в развитии до 5-х суток культивирования наблюдалась в среднем в 23,9% случаев, а при ВРТ– — в 38,1%. Таким образом, по всем параметрам эмбриогенеза не выявлено статистически значимых различий между группами. В целом уровень оплодотворения составил 71,1±3,7% и у пациенток обеих групп статистически значимо не различался. Всем пациенткам перенесено по 2 эмбриона хорошего качества, т. е. у пациенток исследуемых групп отсутствовали статистически значимые отклонения в фолликуло- и эмбриогенезе, которые могли бы повлиять на частоту удачных попыток ВРТ (см. рис. 9).
При проведении преимплантационной подготовки препаратами микронизированного натурального прогестерона биохимическая беременность состоялась у 35,9% пациенток 1-й группы и 38,5% — 2-й (р>0,01). Такая же зависимость отмечена при анализе частоты наступления клинической беременности и имплантации (см. рис. 9). В цель проведенного исследования не входило прослеживание дальнейшей судьбы женщин, которым проведена преимплантационная подготовка препаратами микронизированного натурального прогестерона, поэтому данные о родоразрешении как результате ВРТ здесь не указаны.
Все пациентки, включенные в исследование, строго выполняли клинический протокол преимплантационной подготовки к ВРТ. Локальные побочные эффекты в виде зуда, жжения в области половых органов зарегистрированы у 2 (5,1%) женщин 1-й группы и 1 (2,6%) — 2-й; пациентки определили эти проявления как «умеренные», что позволило им продолжить подготовку к ВРТ.
Системных побочных эффектов при применении указанных выше препаратов прогестерона не наблюдалось. При оценке комплаентности по шкале Мориски—Грина уровню 4 балла соответствовали 76,9% пациенток 1-й группы и 92,3% — 2-й (рис. 10). 
Рис. 10. Оценка комплаентности по шкале Мориски—Грина у пациенток исследуемых групп. Среди нежелательных особенностей респондентами отмечена необходимость трехкратного ежедневного применения препарата Утрожестан, тогда как препарат Крайнон применяли лишь 1 раз в сутки.
Выводы
Таким образом, оценка результатов применения двух препаратов микронизированного натурального прогестерона (Утрожестан и Крайнон) с целью преимплантационной подготовки в программе вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с маточным фактором бесплодия на фоне хронического эндометрита показала высокую эффективность обоих препаратов. При этом комплаентность к препарату Крайнон была выше (на 15,4% по шкале Мориски—Грина), чем к препарату Утрожестан, что связано с необходимостью ежедневного трехкратного применения последнего.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Булгакова Вера Павловна — врач акушер-гинеколог, репродуктолог ООО «Клиника Екатерининская, г. Краснодар.