силимарин как долго можно принимать
Силимарин : инструкция по применению
Описание
Таблетки покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью.
Состав
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения заболеваний печени.
Показания к применению
Симптоматическое лечение хронических токсических поражений печени; для поддерживающего лечения у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями печени или циррозом печени.
Способ применения и дозы
Применяют внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.
Взрослые и дети старше 12 лет
Побочные действия
Критерии оценки частоты развития побочных реакций лекарственного средства: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,
Противопоказания
— гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства;
— детский возраст до 12 лет.
Передозировка
Нет данных о передозировке лекарственного средства. При случайном приеме высокой дозы необходимо вызвать рвоту, сделать промывание желудка с применением активированного угля и провести, при необходимости, симптоматическое лечение.
Особые указания
С осторожностью следует применять у пациентов с гормональными нарушениями (эндометриоз, миома матки, карцинома молочной железы, яичников и матки, карцинома предстательной железы) из-за возможного эстрогеноподобного действия силимарина.
Лекарственное средство не предназначено для лечения острых отравлений. Лечение препаратом не служит заменой устранения фактора, вызывающего повреждение печени (например, алкоголя).
В случае развития желтухи необходимо проконсультироваться с врачом.
В связи с содержанием лактозы, препарат не следует принимать пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Применение у детей. Безопасность применения у детей младше 12 лет не установлена.
Беременность и лактация
Во время беременности и в период лактации лекарственное средство применяют по строгим медицинским показаниям, если предполагаемая польза от лечения для женщины превышает потенциальный риск для плода.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами
Не влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При совместном применении силимарина с пероральными контрацептивными средствами и лекарственными средствами для заместительного гормонального лечения возможно уменьшение действия последних.
Силимарин может усилить действие таких лекарственных средств как диазепам, алпразолам, кетоконазол, ловастатин, винбластин из-за его подавляющего действия на систему цитохрома Р 450.
Упаковка
10 таблеток в контурной ячейковой упаковке. 3 или 8 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона (№10×3, №10×8).
Условия хранения
В оригинальной упаковке для защиты от света и влаги, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не использовать после окончания срока годности.
Условия отпуска из аптек
Информация о производителе
Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь, Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64, тел/факс+375 177 735612, 731156.
Силимарол : инструкция по применению
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, бело-серого цвета.
Состав
Фармакотерапевтическая группа
Лекарственные препараты для лечения заболеваний печени
Код АТХ: А05ВА03.
Не применяйте препарат
Не следует принимать препарат при повышенной чувствительности к какому-либо компоненту или растениям семейства Compositae.
Меры предосторожности
При появлении симптомов желтухи (желтушность кожи, желтушность склер) необходимо проконсультироваться с врачом. Не рекомендуется применять препарат при острых отравлениях. Как во время, так и после лечения необходимо избегать применения гепатотоксических средств.
Из-за возможного эстрогеноподобного эффекта силимарина его следует применять с осторожностью у пациентов с гормональными нарушениями (эндометриоз, миома матки, карцинома молочной железы, яичников и матки, карцинома предстательной железы).
Из-за содержания глюкозы и сахарозы препарат не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, синдромом глюкозо- галактозной мальабсорбции или дефицитом сахаразы-изомальтазы. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.
Применение у детей
В связи с отсутствием данных, подтверждающих безопасность применения, не рекомендуется применять препарат у детей до 12 лет.
Фертильность, беременность и лактация
В связи с отсутствием данных, подтверждающих безопасность применения, не рекомендуется применять препарат во время беременности.
Отсутствуют данные, полученные в контролируемых клинических исследованиях, о влиянии на способность мужчин и женщин к рождению детей (фертильность).
Кормление грудью
В связи с отсутствием данных, подтверждающих безопасность применения, не рекомендуется применять препарат во время кормления грудью.
Управление автотранспортом и обслуживание механических устройств
Применение препарата не влияет на способность управлять автотранспортом и обслуживать механические устройства.
Взаимодействие других лекарственных средств и препарата
В случае применения силимарина в максимально высоких дозах одновременно с пероральными контрацептивами или препаратами для заместительной терапии эстрогенами, возможно снижение эффективности последних. За счет влияния силимарина на систему цитохрома Р450 существует вероятность усиления эффекта таких лекарственных препаратов как диазепам, алпразолам, кетоконазол, ловастатин, аторвастатин, винбластин.
Способ применения и дозы
В отсутствие других указаний, взрослым и детям старше 12 лет рекомендуется принимать по 1 таблетке 3 раза в сутки. В случае тяжелых поражений печени, после консультации с врачом можно увеличить дозу до 5 таблеток в сутки. Длительность курса лечения определяет врач индивидуально в зависимости от характера и особенностей течения заболевания. Обычно продолжительность лечения составляет не более 2 недель.
Дети
Силимарол не применяется у детей младше 12 лет.
Способ применения: глотать целиком после еды. Таблетка не должна быть разделена на части.
В случае применения препарата Силимарол 70 мг в дозе большей, чем назначено
Признаки или симптомы передозировки или отравления пока не зарегистрированы. Описанные ниже нежелательные эффекты могут усиливаться.
Специальное противоядие не существует. Следует обратиться к врачу. При необходимости проводится симптоматическое лечение.
В случае пропуска приема дозы препарата Силимарол 70 мг
Существует возможность безопасного возвращения к предыдущей схеме лечения. Не следует применять двойную дозу для восполнения пропущенной.
Побочные действия
Критерии оценки частоты развития побочной реакции лекарственного средства: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,
Как следует хранить препарат
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Лекарственный препарат следует хранить в местах, недоступных и незаметных для детей.
Не следует применять препарат Силимарол 70 мг по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Инструкция по применению СИЛИМАРИН (SILIMARIN)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые оболочкой коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые.
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, натрия крахмала гликолат, кальция стеарат, лактозы моногидрат.
Состав оболочки: Opadry (в т.ч. спирт поливиниловый, частично гидролизованный, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль), тальк, титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172)).
Фармакологическое действие
Лекарственное средство растительного происхождения, получаемое из плодов расторопши пятнистой (Cardui mariae fructus). Действие лекарственного средства обусловлено эффектами силимарина, представляющего собой смесь различных флавонолигнанов, наиболее активным из которых является силибинин.
Способность силимарина связывать свободные радикалы обеспечивает его антиоксидантную активность. Таким образом, прерывается или предупреждается патофизиологический процесс перекисного окисления липидов, ответственных за разрушение клеточных мембран.
Силимарин тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксичных веществ (например, яда бледной поганки).
Силимарин усиливает синтез белков за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А, фермента, находящегося в ядре. Это приводит к повышенному образованию рибосомных РНК и, следовательно, стимуляции синтеза структурных и функциональных белков (ферментов), в результате чего улучшается восстановительная способность и ускоряется регенерация клеток печени.
В поврежденных гепатоцитах силимарин стимулирует синтез белка и нормализует метаболизм фосфолипидов, вследствие чего силимарин стабилизирует клеточные мембраны и ограничивает или предотвращает потерю растворимых компонентов (в частности трансаминаз) из клеток печени.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После приема внутрь силимарин не полностью всасывается из ЖКТ (до 23-47%). C max достигается через 4-6 ч после перорального применения однократной дозы. Подвергается кишечно-печеночной циркуляции.
В исследованиях с 14 С-меченым силибинином самые высокие концентрации устанавливаются в печени, легких, желудке и поджелудочной железе, в незначительных количествах определяется в почках, сердце и других органах. Не кумулирует.
Метаболизм и выведение
Метаболизируется в печени путем конъюгации с сульфатами и глюкуроновой кислотой. В качестве метаболитов в желчи обнаружены глюкурониды и сульфаты.
Т 1/2 составляет 1-3 ч для неизменного силимарина и 6-8 ч для его метаболитов. Выводится в основном с желчью (около 80%) в форме глюкуронидов и сульфатов и в незначительной степени (около 5%) с мочой в неизменном виде.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Данные о фармакокинетике силибинина в организме пациентов с почечной недостаточностью, пациентов пожилого возраста и детей отсутствуют.
Силимарин: эффекты и механизмы действия, клиническая эффективность и безопасность.Часть II. Обзор доказательств клинической эффективности и безопасности
Введение
В первой части нашей обзорной работы представлена информация об основных эффектах и механизмах действия силимарина — основного действующего вещества расторопши пятнистой (Silybum marianum) (Юрьев К.Л., 2010). Напомним, что силимарин представляет собой смесь четырех флавонолигнанов — силибина, или силибинина (основной изомер, на его долю приходится 60–70%), силикристина, силидианина и изосилибина.
На сегодняшний день достаточно изученными являются следующие интегральные эффекты силимарина и лежащие в их основе основные механизмы действия (Юрьев К.Л., 2010):
Противовоспалительный и антиаллергический
Стимуляция регенерации ткани печени
Антифибротический (способность замедлять или подвергать обратному развитию фиброз печени)
Эти эффекты удовлетворительно объясняют гепатопротекторное (цитопротекторное) действие силимарина, которое находит широкое применение в клинической практике.
Согласно монографии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по плодам расторопши пятнистой (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002), показаниями для применения силимарина, подтвержденными в клинических исследованиях, являются: острый или хронический гепатит и цирроз печени, индуцированные алкоголем, лекарственными средствами или токсинами (в качестве поддерживающей терапии).
Цель второй части нашей работы — представить обзор доказательств в отношении эффективности и безопасности силимарина при лечении пациентов с болезнями печени.
Токсические поражения печени
Отравления грибами рода Amanita
Без сомнения, самый впечатляющий терапевтический эффект силимарина описан при отравлениях грибами рода Amanita (Мухомор), представители которого широко распространены в Европе и Северной Америке. К роду Amanita, наряду со съедобными, относится и ряд наиболее токсичных из всех известных видов грибов. Напомним, в них содержится два чрезвычайно мощных гепатотоксина — аманитин (α- аманитин) и фаллоидин (LD50 аманитина составляет 0,1 мг/кг массы тела) (Luper S., 1998). Токсины грибов рода Amanita ингибируют активность РНК- полимеразы в гепатоцитах, приводя к гибели клеток спустя 12–24 ч (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002). В результате случайного употребления с пищей грибов, содержащих эти токсины, в США и Европе в год регистрируют примерно 60 случаев отравлений, при которых смертность составляет около 30% (Luper S., 1998).
Проведение рандомизированных клинических испытаний [1] при острых отравлениях грибами невозможно по понятным причинам. Поэтому в научной литературе информация о терапевтической эффективности силимарина при отравлениях грибами рода Amanita представлена в виде описаний клинических случаев и серий наблюдений.
Согласно данным, представленным в монографии ВОЗ (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002), в рамках клинического испытания без контроля (Vogel G., 1977*) 60 пациентам в течение 24–36 ч после отравления в результате употребления с пищей бледной поганки (Amanita phalloides) внутривенно вводили силибин (20 мг/ кг массы тела в сутки в течение 1–2 дней). Выживаемость составила 100%.
В результате многоцентрового исследования (Floersheim G.L. et al., 1982; Hruby K. et al., 1983b; Hruby C., 1984*) описано 252 случая отравления Amanita phalloides, при которых внутривенное введение пациентам силибина (20 мг/кг массы тела в сутки в течение 1–2 дней) в комбинации со стандартной терапией способствовало резкому снижению смертности и не сопровождалось побочными эффектами (цит. по: WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).
В серии наблюдений K. Hruby и соавторов (1983a, b) 18 пациентов с отравлением Amanita phalloides получали силибинин внутривенно или внутрь (в 2 случаях) в качестве основной терапии. За исключением одного суицидента с крайне тяжелым отравлением, все пациенты выжили. Авторы отметили эффективность силимарина в предотвращении тяжелого поражения печени, даже при применении препарата в пределах до 48 ч после употребления ядовитых грибов.
A.I. Sabeel и соавторы (1995) проанализировали 41 случай отравления человека грибами рода Amanita за 15- летний период. В группе пациентов, которым наряду с другими мероприятиями внутривенно вводили силибинин, не умер ни один человек.
В 1996 г. был описан клинический случай, который продемонстрировал эффективность силимарина, назначенного даже через 3 дня после отравления грибами рода Amanita. Семью из 4 человек госпитализировали с тяжелым поражением печени. Несмотря на проводимые терапевтические мероприятия, состояние пациентов ухудшалось. В связи с этим на 3-й день было принято решение добавить в схему лечения внутривенное введение силибинина дигемисукцината (silibinin dihemisuccinate). На фоне проводимой терапии наблюдали быстрое разрешение клинических симптомов заболевания, хотя с учетом данных гепатохимического исследования прогноз оставался неблагоприятным. На 9-й день отравления внутривенное введение силибинина дигемисукцината было заменено на прием внутрь силибинина бетациклодекстрина. На 10–13-й день пациенты были выписаны из стационара. Спустя 2 мес все гематологические показатели были в пределах нормы, а эхографическое исследование гепатобилиопанкреатической области не выявило каких-либо морфологических изменений (Carducci R. et al., 1996).
Чешскими авторами описан случай очень тяжелого отравления Amanita phalloides 7- летней девочки, у которой развилась печеночная кома. Благоприятный исход, которым закончилось отравление, авторы во многом связывают с применением силимарина в сочетании с высокими дозами пенициллина G (Rambousek V. et al., 1993).
Svendsen B.S. и соавторами (2002) описан клинический случай пациента с токсическим поражением печени вследствие употребления с пищей белой поганки (Amanita virosa). Пациент выздоровел после симптоматической терапии и применения силибинина в качестве неспецифического антидота.
В систематическом обзоре [2] результатов применения силимарина при болезнях печени, выполненном R. Saller и соавторами (2001), при объединенном анализе данных 452 клинических наблюдений пациентов с отравлениями Amanita phalloides установлено высокодостоверное снижение смертности при применении силибина по сравнению со стандартным лечением — соответственно 9,8% vs 18,3% (p 2 в подгруппах выживших/ умерших и получавших/ не получавших лечение показал, что применение силибина (в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами) является одним из наиболее эффективных терапевтических опций у этой категории пациентов.
Гепатопротекторные свойства силимарина при отравлениях грибами рода Amanita отмечаются авторами многих обзорных работ (Luper S., 1998; Wellington K., Jarvis B., 2001; Pradhan S.C., Girish C., 2006; Saller R. et al., 2008), а отдельные сообщения о положительных результатах применения силимарина при лечении этой категории пациентов продолжают появляться в научной литературе (Ennecker-Jans S.A. et al., 2007; Unverir P. et al., 2007).
В заключение этого раздела отметим, что в настоящее время проводится многоцентровое интервенционное клиническое испытание открытого типа, с историческим контролем, направленное на изучение эффективности и безопасности внутривенного применения силибинина при печеночной недостаточности, развившейся вследствие отравления грибами рода Amanita (http://clinicaltrials.gov; NCT00915681).
Другие токсические поражения печени
За исключением отравлений грибами рода Amanita, терапевтические эффекты силимарина при токсических поражениях печени у людей изучены недостаточно (в отличие от экспериментальных исследований — см. Юрьев К.Л., 2010). В литературе представлены единичные работы по оценке эффектов препарата при отравлениях органическими соединениями и ятрогенных (лекарственных) поражениях печени (Saller R. et al., 2001; 2008).
Так, в рамках контролируемого клинического испытания S. Szilárd и соавторы (1988) изучали влияние стандартизованного препарата силимарина на функциональное состояние печени у 30 пациентов, подвергавшихся профессиональному (на протяжении 5–20 лет) воздействию паров толуола и/или ксилола. У пациентов, которые принимали силимарин (перорально по 140 мг 3 раза в сутки на протяжении 30 дней), по сравнению с контрольной группой (n=19) отмечено значимое улучшение функции печени и свертывающей системы крови — снижение исходно повышенных уровней аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) в плазме крови, повышение исходно сниженного количества тромбоцитов (цит. по: WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).
В другом же исследовании (Boari C. et al., 1981*) с участием 14 пациентов, подвергавшихся хроническому воздействию малатиона (фосфорорганического инсектицида), значимого улучшения функции печени при лечении силимарином (420 мг/ сут) по сравнению с контролем (10 здоровых добровольцев) отмечено не было (цит. по: WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании G. Palasciano и соавторов (1994*) с участием 60 пациентов, постоянно принимающих психотропные препараты (бутирофеноны или фенотиазины), оценивали эффективность применения силимарина для профилактики лекарственного поражения печени. Терапия силимарином в дозе 800 мг/сут на протяжении 90 дней способствовала улучшению функции печени и уменьшению ее оксидативного поражения (по данным определения концентрации в сыворотке крови малонового диальдегида (МДА) — конечного продукта перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот) (цит. по: WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).
В небольшом клиническом исследовании P. Saba и соавторов (1976*) с участием 19 пациентов, принимающих психотропные препараты, улучшение биохимических показателей функции печени отмечено через 6 мес лечения силимарином (цит. по: WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).
Целью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования H. Allain и соавторов (1999) было оценить способность силимарина уменьшать гепатотоксические эффекты антихолинестеразного препарата такрин у пациентов с болезнью Альцгеймера (продолжительность исследования — 12 нед; количество включенных в анализ участников — 217). Применение силимарина не позволило предотвратить обусловленное такрином повышение АлАТ, но способствовало снижению частоты возникновения побочных эффектов препарата (со стороны желудочно- кишечного тракта и холинергических) без какого- либо влияния на когнитивный статус пациентов. Авторы сделали вывод об обоснованности дополнительного применения силимарина (420 мг/ сут) на начальных этапах лечения пациентов с болезнью Альцгеймера такрином для улучшения переносимости последнего.
Алкогольная болезнь печени
Гепатопротекторную эффективность силимарина и способность препарата улучшать функцию печени у пациентов с патологией печени алкогольного генеза тестировали в многочисленных рандомизированных клинических испытаниях. Обобщенные результаты многих из них представлены в монографии ВОЗ (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002). Так, в 6 плацебо- контролируемых испытаниях изучали эффективность силимарина при лечении пациентов с алкогольной болезнью печени (цирроз, гепатит) (Varis K. et al., 1978*; Fintelmann V., Albert A., 1980*; Salmi H.A., Sarna S., 1982; Feher J., Lang I., 1988*; Fehér J. et al., 1989; Trinchet J.C. et al., 1989; Ferenci P. et al., 1989). В большинстве этих исследований участвовали 50–100 пациентов, в одном из них (Ferenci P. et al., 1989) — 170 пациентов. Как правило, пациенты получали внутрь стандартизованный препарат силимарина в дозе 280–420 мг/сут (по 140 мг 2 или 3 раза в сутки) или плацебо.
В исследовании P. Ferenci и соавторов (1989) период лечения составлял до 4 лет, а в качестве оценки исхода использовали показатели выживаемости. Результаты этого исследования показали статистически значимое (p [3] )=0,75; 95% доверительный интервал (ДИ [4] )=0,5–1,1). Но, с другой стороны, лечение силимарином приводило к статистически значимому снижению смертности вследствие заболеваний печени на 7% (ОШ=0,54; ДИ=0,3–0,9; p 1
× 2 мес
Отсутствие достоверных изменений уровней АлАТ, ЩФ, ГГТ, билирубина
× 1 нед
7 — с гепатитом C и B
Достоверное снижение уровня АсАТ, АлАТ, ГГТ и общего билирубина по сравнению с исходными в группе силимарина, отсутствие такого эффекта в группе плацебо
× 1 мес
6 пациентов с хроническим гепатитом C,
4 пациента с алкогольным гепатитом,
6 пациентов с алкогольным циррозом печени
Достоверное повышение в сыворотке крови каротиноидов и глутатиона, снижение — МДА
× ≥2 года
Тенденция к снижению частоты энцефалопатии и кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта среди пациентов, принимавших силимарин
160, 240 или 360 мг/сут
× 2 нед
Статистически значимая зависимость доза – эффект для уровня АсАТ, но не для уровня АлАТ
×3–12 мес
Некоторое улучшение гистологической картины печени (в отношении мезенхимальной реакции) в группе силимарина по сравнению с плацебо (p 1 Силимарин + ФХ — комплекс силимарина и фосфатидилхолина.
2 Ни один из 13 пациентов этой подгруппы не умер, тогда как в группе плацебо умерли 4 из 16 пациентов с выявленными антителами к вирусу гепатита С.
3 II фаза клинических испытаний — это первый опыт применения препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается его использовать. Главной целью II фазы является доказательство клинической эффективности лекарственного средства при испытании на определенной группе пациентов (Мальцев В.И. и др. (ред.), 2006).
Обсуждая результаты проведенного систематического обзора K.E. Mayer и соавторы (2005) прежде всего отмечают методологические недостатки исследований эффектов силимарина у пациентов с хроническими вирусными гепатитами B или C: малое количество двойных слепых или плацебо- контролируемых исследований, малое количество участников, объединение пациентов с гепатитами различной этиологии в одну категорию (например хронических, неалкогольных гепатитов), возмущающее влияние эффекта употребления алкоголя, использование нескольких вмешательств одновременно без возможности разделения их эффектов, зачастую отсутствие анализа биохимических маркеров и других исходов в зависимости от инфицирования. Интерпретацию и сравнение результатов исследований затрудняют также различия в отношении дозировки, продолжительности лечения и конечных точек (исходов).
Следует отметить, что на методологических недостатках проведенных клинических исследований, невозможности сформулировать более четкие выводы и необходимости дальнейших исследований в этой области акцентируют внимание авторы многих обзорных работ, систематических обзоров и метаанализов, в том числе и совсем недавних (Mulrow C. et al., 2000; WHO monographs on selected medicinal plants, 2002; Post-White J. et al., 2007; Rambaldi A. et al. 2007; Tamayo C., Diamond S., 2007; Verma S., Thuluvath P.J., 2007; Saller R. et al., 2001; 2008).
Так, в систематическом обзоре (метаанализе) Кокрановского сотрудничества [5] A. Rambaldi и соавторы (2007) проанализировали эффекты применения препаратов расторопши пятнистой в 18 рандомизированных клинических испытаниях с участием 1088 пациентов с алкогольной болезнью печени и/или вирусными гепатитами В или С. Методологическое качество исследований в целом было низким (высоким критериям соответствовали лишь 28,6% испытаний). В качестве основной оценки исходов служила смертность.
Лечение расторопшей по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательств не оказывало статистически значимого эффекта в отношении смертности (относительный риск (ОР [6] )=0,78, 95% ДИ=0,53–1,15), осложнений болезней печени (ОР=0,95, 95% ДИ=0,83–1,09) или гистологической картины печени.
Статистически значимое снижение смертности вследствие заболеваний печени при применении расторопши было установлено при объединении данных всех исследований (ОР=0,50, 95% ДИ 0,29–0,88), но не результатов испытаний высокого методологического качества (ОР=0,57, 95% ДИ=0,28–1,19).
Главный вывод авторов обзора состоит в необходимости проведения рандомизированных плацебо- контролируемых клинических испытаний препаратов расторопши адекватного дизайна и надлежащего методологического качества.
Вместе с тем, по результатам проведенного систематического обзора K.E. Mayer и соавторы (2005) отмечают, что, несмотря на определенные трудности в оценке эффектов силимарина у пациентов с вирусными гепатитами, все же общим трендом в исследованиях является нормализация в результате лечения препаратом уровня трансаминаз (и ряда других биохимических показателей) по сравнению с исходным (и/или группой сравнения). Обсуждая проблему взаимоотношения суррогатных (биохимических) и клинических исходов (прогрессирование заболевания печени до терминальной стадии и смерть) у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, авторы отмечают, что в ряде долгосрочных неконтролируемых исследований с участием пациентов с вирусным гепатитом С выявлено значимо более низкую частоту возникновения цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с устойчивым биохимическим ответом на терапию интерфероном по сравнению с пациентами, у которых биохимические показатели не изменялись под влиянием терапии. Это свидетельствует о важной роли тех видов лечения, которые направлены не только на элиминацию вируса, но и на достижение биохимического ответа.
Такие же данные получены и в отношении пациентов с вирусным гепатитом B. Более высокий уровень АлАТ обычно отражает более сильный иммунологический ответ на вирус гепатита В и более обширное поражение гепатоцитов. В недавно проведенных исследованиях установлено, что стабильно повышенный уровень АлАТ является независимым фактором развития цирроза печени, декомпенсации функций печени и ГЦК; и даже незначительно повышенный уровень АлАТ в сыворотке крови, в пределах верхних значений нормы, существенно ассоциируется с риском смерти вследствие заболеваний печени (Бабушкина А.В., 2010). Таким образом, у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В эффективный контроль активности заболевания может способствовать улучшению отдаленных исходов.
Несмотря на то что силимарин не влияет на репликацию вирусов, S.C. Pradhan, C. Girish (2006) также разделяют мнение о целесообразности его применения в терапии вирусных гепатитов благодаря способности препарата ингибировать ряд звеньев воспалительного и цитотоксического каскадов, индуцируемых вирусной инфекцией, а также улучшать регенерационные процессы в печени и нормализовать уровень печеночных ферментов.
В электронной базе данных PubMed нами выявлено еще несколько клинических испытаний по проблеме, результаты которых были опубликованы после систематического обзора K.E. Mayer и соавторов.
С целью изучить возможности силимарина в профилактике осложнений хронического гепатита С M.D. Tanamly и соавторы (2004) провели рандомизированное двойное слепое исследование продолжительностью 12 мес с участием 177 жителей египетской деревни. Лечение силимарином в рекомендуемых дозах на протяжении 1 года способствовало улучшению симптомов заболевания и общего самочувствия, но не оказало эффекта в отношении вирусемии, уровня АлАТ, других биохимических и ультразвуковых маркеров фиброза печени. Авторы считают, что для решения поставленной цели необходимо более продолжительное исследование и применение силимарина в более высоких дозах.
В австралийском пилотном исследовании A. Gordon и соавторов (2006) у 17 пациентов с хроническим гепатитом С не выявлено значимого эффекта силимарина (600 или 1200 мг/сут на протяжении 12 нед) в отношении титра РНК вируса гепатита С, уровня АлАТ, а также качества жизни и психологического статуса.
L.B. Seeff и соавторы (2008) проанализировали эффекты применения силимарина участниками исследования HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis) — пациентами с поздними стадиями вирусного гепатита С, не ответившими на предшествующее противовирусное лечение, но пожелавшими продолжить терапию пегилированным интерфероном. В результате лечения силимарином выявлено уменьшение выраженности симптомов заболевания и некоторое улучшение показателей качества жизни, но отсутствие влияния в отношении уровня АлАТ и РНК вируса гепатита С в сыворотке крови. Однако поскольку это исследование не было контролируемым, авторы считают, что решению вопроса о преимуществах применения силимарина у этой категории пациентов может способствовать проспективное исследование адекватного дизайна.
Таким образом, доказательства эффективности силимарина при вирусных гепатитах менее устойчивые по сравнению с представленными в предыдущих разделах нашей работы (особенно, как отмечают многие авторы, в отношении клинических исходов). Однако, с другой стороны, эта патология является областью интенсивных клинических исследований силимарина. Одним из направлений научного поиска является тестирование гипотезы о целесообразности повышения дозы препарата (ввиду его низкой абсорбции при пероральном применении).
В исследовании P. Ferenci и соавторов (2008) с участием пациентов с хроническим гепатитом С, не ответивших на терапию комбинацией пегилированный интерферон + рибавирин, применяли внутривенную форму силибинина, которая, как отмечают авторы, позволяет назначать препарат в существенно более высоких дозах. При применении силибинина в дозах 5; 10; 15 и 20 мг/ кг/ сут установлены хорошая переносимость препарата и дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК вируса гепатита С). Эти результаты позволили авторам сделать вывод о мощном противовирусном эффекте силибинина у этой категории пациентов.
Учитывая патогенетическое значение оксидативного стресса при вирусном гепатите и антиоксидантные свойства силимарина, A. Pár и соавторы (2009) в двойном слепом исследовании предприняли попытку оценить эффективность препарата (2 раза в сутки по 166 мг на протяжении 3 мес) у пациентов с хроническим гепатитом С, получающих лечение комбинацией пегилированный интерферон + рибавирин. В группе силимарина по сравнению с плацебо наблюдали улучшение показателей антиоксидантной защиты, но отсутствие вирусологического ответа и эффекта в отношении уровня АлАТ. Эти противоречивые результаты авторы объясняют ошибкой при рандомизации (большее количество предикторов отрицательного ответа у пациентов группы силимарина). Учитывая результаты собственного исследования, а также данные о влиянии силибинина на репликацию вируса гепатита С in vitro и данные его последних клинических исследований, авторы считают, что в дальнейших клинических испытаниях силимарина у этой категории пациентов дозу препарата следует повысить более чем в 3 раза.
Целью исследования R.L. Hawke и соавторов (2010) было оценить безопасность применения силимарина в дозах, значительно превышающих традиционные. Пациенты с компенсированным хроническим вирусным гепатитом С и отсутствием цирроза печени после безуспешной интерферонотерапии получали силимарин перорально в дозах 140; 280; 560 и 700 мг каждые 8 ч на протяжении 7 дней. В результате исследования установлена безопасность и хорошая переносимость перорального применения силимарина в дозах до 2,1 г/сут. Авторы делают вывод о возможности преодоления низкой биодоступности силимарина путем повышения дозы препарата ≥700 мг.
Безопасность и переносимость
Высокая безопасность и хорошая переносимость силимарина отмечается во всех публикациях — и в отдельных клинических исследованиях, и в обзорных работах, и в систематических обзорах (метаанализах).
Как в исследованиях на животных, так и у человека, продемонстрировано отсутствие токсичности силимарина даже при применении в высоких дозах (>1500 мг/ сут) (Luper S., 1998; Pradhan S.C., Girish C., 2006). А в уже упоминавшемся выше исследовании R.L. Hawke и соавторов (2010) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость перорального применения силимарина в дозах до 2,1 г/ сут.
При приеме препарата в высоких дозах возможен легкий слабительный эффект вследствие усиления секреции и выделения желчи. В клинических исследованиях наиболее часто отмечали побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, сопоставимые по частоте с таковыми при приеме плацебо (2–10%). Также были легкие аллергические реакции. Однако побочные эффекты не достигали степени тяжести, требующей прекращения лечения (Luper S., 1998; Saller R. et al., 2001; WHO monographs on selected medicinal plants, 2002; Mayer K.E. et al., 2005; Pradhan S.C., Girish C., 2006).
В монографии ВОЗ (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002) представлена информация о 2 наблюдательных исследованиях, в которых безопасность и эффективность силимарина были оценены у более 3500 пациентов. В 1 из них 2637 пациентов с различной патологией печени принимали стандартизованный препарат силимарина (в дозе 560 мг/ сут, разделенной на 4 приема) на протяжении 8 нед. В результате лечения отмечали уменьшение выраженности субъективных симптомов (на 63%) и улучшение клинической картины заболевания, а также снижение повышенного уровня печеночных ферментов в плазме крови. Эффективность лечения была оценена как «очень хорошая» и «хорошая или удовлетворительная» 88% врачей (Albrecht M. et al., 1992*). Легкие побочные эффекты со стороны желудочно- кишечного тракта отмечены у 1% пациентов (Albrecht M. et al., 1992*; Grüngreiff K. et al., 1995*).
Представленные данные о высокой безопасности и хорошей переносимости силимарина приобретают еще бóльшую значимость с учетом значительных объемов потребления препарата — его принимают до 30–40% пациентов с болезнями печени (цит. по: Schrieber S.J. et al., 2008).
Заключение и перспективы
Плоды расторопши пятнистой (Fructus Silybi Mariae) применяют при болезнях печени уже много столетий. Основным действующим веществом расторопши является силимарин — смесь из четырех флавонолигнанов. В последние десятилетия гепатопротекторные свойства силимарина находят объяснение благодаря раскрытию механизмов действия в экспериментальных исследованиях и подтверждаются в клинических исследованиях, соответствующих требованиям доказательной медицины.
Практически во всех клинических исследованиях, проведенных к настоящему времени, отмечается высокая безопасность и хорошая переносимость силимарина.
В клинических исследованиях получены достаточно убедительные доказательства терапевтической эффективности препарата у пациентов с отравлениями грибами рода Amanita, алкогольной болезнью печени (гепатит, цирроз).
Ряд положительных эффектов препарата — в частности способность нормализовать биохимические показатели функции печени — продемонстрирован у пациентов с вирусными гепатитами. Однако на сегодняшний день доказательства в отношении клинически значимых исходов применения препарата у этой категории пациентов менее устойчивые ввиду недостатка сопоставимых результатов клинических исследований адекватного дизайна и методологического качества.
Авторы практически всех публикаций единодушны в перспективности дальнейшего изучения эффектов силимарина при различных болезнях печени и необходимости организации новых качественных рандомизированных клинических исследований (как отмечают R. Saller и соавторы (2008) — желательно в рамках последовательной исследовательской программы).
Учитывая интенсивность научного поиска в этой области (частично отраженного и в нашем, отнюдь не претендующем на всеобъемлемость, обзоре) в ближайшем будущем без сомнения следует ожидать появления новых доказательных данных в отношении эффективности силимарина при болезнях печени, а также в других перспективных областях терапевтического применения препарата (сахарный диабет, бронхиальная астма, злокачественные новообразования и др.).
[1] Рандомизированное контролируемое испытание (син.: рандомизированное клиническое испытание) — Randomized Controlled Trial/RCT (син.: randomized clinical trial) — эксперимент, в котором исследователи проводят случайное отнесение отобранных для участия в испытании лиц к группам (например, лечения или контроля), в которых будет или не будет проведено одно или несколько вмешательств, требующих сравнения. Результаты оценивают путем сравнения исходов в группе лечения и группе контроля (Спасокукоцкий А.Л. (ред.- сост.), 2001).
[2]Систематический обзор — Systematic review (systematic overview) — обзор, в котором четко сформулирован вопрос, для составления которого использованы подробные и систематические методы поиска, отбора и критической оценки исследований, относящихся к теме обзора, а также сбора и анализа данных исследований, включенных в обзор. Анализ и обобщение результатов, включенных в обзор исследований, проводят с применением статистических методов (метаанализа) и без них (Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.), 2001).
[3] Отношение шансов (ОШ) — Odds ratio (OR) — наступления события в экспериментальной группе (группе вмешательства) к шансам наступления события в контрольной группе. Шанс — это отношение числа лиц в группе, у которых данное событие наступило, к числу лиц, у которых данное событие не наступило. ОШ, равное единице, свидетельствует об отсутствии различий между сравниваемыми группами. Для нежелательныхисходов ОШ менее единицы подтверждает эффективность вмешательства, направленного на снижение риска этого исхода. При низкой частоте события ОШ приблизительно равно относительному риску (Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.), 2001).
[4] Доверительный интервал (ДИ) — Confidence interval (CI) — область, в пределах которой «истинная» величина (например, величина эффекта вмешательства) располагается с определенной степенью вероятности (например, 95% или 99%) (Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.), 2001).
[5] Кокрановское сотрудничество (The Cochrane Collaboration — http://www.cochrane.org) — международная организация, цель которой — помощь в принятии основанных на достоверной информации решений по вопросам здоровья. Для этого Кокрановское сотрудничество занимается подготовкой, обновлением и обеспечением доступности систематических обзоров о пользе и риске медицинских вмешательств. Подробно о Кокрановском сотрудничестве см. «Укр. мед. часопис», 2000, 6(20): 6–15. http://www.umj.com.ua/archive/20/pdf/998_rus.pdf
[6] Относительный риск (отношение рисков) — Relative Risk (RR) (risk ratio) — отношение риска в группе вмешательства к риску в группе контроля. Риск (доля, вероятность или процент) — это отношение числа лиц в группе, у которых наблюдали данное событие, к общей численности группы. Если относительный риск равен единице, это свидетельствует об отсутствии различий между сравниваемыми группами. Для нежелательных исходов относительный риск меньше единицы свидетельствует о том, что вмешательство, направленное на снижение риска этого исхода, оказалось эффективным (Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.), 2001).