с чем можно сочетать феназепам
Феназепам: современный взгляд на эффективность и безопасность
Опубликовано в журнале:
« ФАРМАТЕКА » № 18 — 2014 А.М. Этингоф
Университетская клиника головной боли, Москва
Ключевые слова: феназепам, бензодиазепины, тревога, бессонница, вегетозы, психосоматические расстройства
Трудно, наверное, представить себе более известный препарат анксиолитического ряда, давно вошедший в обиход в психиатрической и общемедицинской практике, чем феназепам. Столь широкое распространение данного препарата является косвенным признанием его достоинств, но также нередко приводит к необдуманному, бесконтрольному приему. При этом среди многих врачей и пациентов существует ряд предубеждений против транквилизаторов вообще и феназепама в частности. Тем не менее, как и любое другое медикаментозное средство, он имеет свои несомненные положительные свойства, а также особенности, требующие внимания и предосторожности. Без рассмотрения всех этих аспектов невозможно эффективное использование феназепама, что, собственно, и требуется от квалифицированного врача.
Феназепам является оригинальным отечественным транквилизатором, синтезированным и разработанным к применению в 1970 г. группой ученых Института фармакологии АМН СССР под руководством В.В. Закусова. По химическому строению он является производным бензодиазепина (7-бром-5-(ортохромфенил)-2-3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ОН). Феназепам, как и другие препараты той же фармакологической группы, оказывает угнетающее действие на ЦНС, реализующееся преимущественно в таламусе, гипоталамусе и лимбической системе, усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), являющейся одним из основных медиаторов пре- и постси-наптического торможения передачи нервных импульсов в ЦНС. Механизм действия феназепама определяется стимуляцией бензодиазепино-вых рецепторов супрамолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлорионофор-рецепторного комплекса, приводящей к активации ГАМК-рецепторов, что в свою очередь вызывает снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга и торможение полисинаптических спинальных рефлексов.
Феназепам хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Феназепам метабо-лизируется в печени, период его полураспада составляет oт 6 до 18 часов.
Выводится препарат в основном с мочой. Феназепам следует принимать внутрь. Разовая доза обычно составляет 0,5–1,0 мг. Клинически все бензодиазепины обладают противотревожным действием, а также седативным, снотворным, миорелаксантным и противосудорож-ным эффектами. Эти 5 свойств выражены у препаратов данной группы в различной степени. Так, например, клоназепам обладает более выраженным миорелаксантным действием, поэтому часто используется в качестве корректора диэнцефальных нарушений, в т.ч. связанных с применением нейролептиков, в психиатрической и неврологической клинике.
Мазепам, напротив, обладает значительно менее выраженным миорелаксантным и седативым действиями и может быть использован в качестве т.н. дневного транквилизатора, обеспечивая возможность работы и вождения автомобиля, при этом его анксиолитическая активность также менее выражена. Реланиум характеризуется мощным седативным и снотворным действиями и применяется в основном в стационарных условиях, в частности в комплексном лечении психозов, а также в анестезиологии. Феназепам обладает всеми названными фармакологическими эффектами в равной степени. Именно эта универсальность объясняет его широкое применение по сей день, несмотря на наличие противо-тревожных препаратов новых поколений [2, 7, 26–28].
Еще одним важным достоинством феназепама является широкий диапазон дозирования [1, 10, 22, 25, 26], когда в зависимости от применяемой дозы реализуются различные свойства препарата:
В соответствии со всем вышесказанным становится понятно, что фармакологическая активность феназепама позволяет эффективно применять его в различных областях клинической медицины. Данный препарат активно используется и в лечении широкого круга психических нарушений (расстройства невротического уровня, личностные нарушения, заболевания аффективного круга, шизофрения, органические заболевания головного мозга, алкоголизм, наркомании) [3, 6, 8, 10, 11, 13, 15, 17, 20, 25, 29] и при соматической патологии в неврологии, кардиологии, пульмонологии, гинекологии, онкологии, реаниматологии, анестезиологии [9, 12, 14, 16, 21, 22, 31].
Психоневрологические нарушения
При рассмотрении болезненных состояний, при которых успешно применяется феназепам, внимания заслуживают в первую очередь психические нарушения.
В наиболее полной мере клинико-фармакологические эффекты препарата реализуются у пациентов с простыми по структуре тревожно-астеническими, тревожными и тревожно-фобическими расстройствами (ТФР; рубрики МКБ-10 F40, F41, F42, F43) [3, 10, 17, 19, 28] в тех случаях, когда фобии обнаруживают тесную коморбидную связь с тревогой и характеризуются образностью, эмоциональной насыщенностью. Однако при преобладании в структуре тревожно-астенического синдрома проявлений истощаемости психической деятельности препарат не влияет на основные клинические проявления гипоергического компонента (утомляемость, апатия, психомоторная заторможенность, дневная сонливость) или даже усиливает их [30]. При факультативных проявлениях астении в структуре тревожно-астенических расстройств ее позитивные изменения тесно связаны с анксиолитическим эффектом и редукцией тревоги.
Результаты ряда исследований А.Б. Смулевича и соавт. (1998, 1999, 2005), Ю.А. Александровского (2003) [3, 28] свидетельствуют о том, что эффективность препаратов бензодиазепинового ряда различается в зависимости от структурной композиции ТФР. Они оказываются наиболее эффективными при лечении больных аффективно заряженными тревожными пароксизмами, сопровождающимися изолированными фобиями без признаков стойкого избегания ситуаций, в которых развиваются панические приступы. По мере усложнения клинической картины ТФР за счет стойкой агорафобии с избегающим поведением, фобий ипохондрического содержания, возникающих вне связи с определенной ситуацией, что свидетельствует о высокой вероятности хронификации состояния, нарастает резистентность к монотерапии производными бензодиазепина.
Шизофрения и шизотипическое расстройство
Феназепам широко применяется в клинике для коррекции тревожных состояний в рамках бредовых и аффективно-бредовых состояний, ТФР при малопрогредиентной шизофрении (рубрики по МКБ-10 F20.0, F21, F22, F45) [1, 6, 19, 20, 25, 29], а также для лечения диэнцефаль-ных расстройств, возникающих при длительном применении традиционных и некоторых атипичных нейролептиков [31].
Исследование вегетотропного действия феназепама на пациентов невротического уровня в суточной дозе 3 мг по сравнению с диазепамом в дозе 40 мг/сут показало, что оно проявлялось на 4–5-й день, совпадая с анксиолитическим действием. Выраженный вегтотропный эффект наступал на 10–12-й день. Применение феназепама оказалось более действенным при симптоадреналовой, чем при вагоинсулярной, структуре вегетативного криза. По терапевтическому действию на вегетативную симптоматику феназепам оказался более эффективным, чем диазепам [7, 21, 23, 26].
Изучение действия феназепама при нарушениях сна показало его отчетливое положительное влияние на все виды данной патологии (нарушения засыпания, ночные пробуждения, ранняя бессонница), превосходящее по степени выраженности и быстроте наступления все другие транквилизаторы, включая диазепам. Действие препарата, как правило, не сопровождалось утренней сонливостью и вялостью [2, 7]. Эффективен феназепам и при нарушениях сна алкогольного происхождения [8]. Необходимо подчеркнуть, что при назначении феназепама в качестве снотворного препарата необходимо учитывать рекомендованные в настоящее время ВОЗ и отечественными руководствами сроки применения, т.е. длительность использования препарата не должна превышать 1 месяца [7].
В обзоре, обобщающем применение бензодиазепиновых транквилизаторов при эпилепсии, отмечается, что феназепам может успешно применяться в комбинации с антиконвульсантами для лечения различных видов припадков [14, 21]. Включение феназепама в схему терапии резистентных полиморфных припадков приводило к полному прекращению или уменьшению их частоты вдвое у 60% больных [15, 22, 23].
Наличие у феназепама миорелаксирующего действия допускает его применение при неврологических расстройствах, таких как экстрапирамидные нарушения, повышение мышечного тонуса (поздние дискинезии, эссенциальный тремор, синдром беспокойных ног) [23]. Имеется успешный опыт применения препарата при головных болях (головная боль напряжения, мигрень, посттравматическая энцефалопатия) [23].
Cоматические и психосоматические заболевания
Как уже отмечалось выше, помимо широкого применения в лечении психических нарушений и психоневрологических расстройств бензодиазепиновые транквилизаторы, в частности феназепам, могут успешноиспользоваться в терапии соматических и психосоматических заболеваний. Так, в монографической работе В.А. Райского [22] отмечена высокая эффективность бензодиазепинов при тревожных, тревожно-фобических и сопровождающих их вегетативных расстройствах при сердечнососудистых, желудочно-кишечных, легочных и других заболеваниях. При этом в зависимости от поставленной задачи препарат оказывал как основное анксиолитическое действие, так и гипноседативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Отмечено, что феназепам в дозах 1,5–2,0 мг/сут превосходил по всем видам действия диазепам и нитразепам, демонстрируя равные результаты с лоразепамом. Было также отмечено умеренное анальгезирующее действие препарата [23].
Широкое применение получил феназепам в кардиологии. Основными показаниями к его использованию служат нейрогуморальные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы в виде вегетативных пароксизмов симпатико-адреналового типа с кардиалгией, гипергидрозом, тахикардией, сопровождающихся страхом смерти и психомоторным возбуждением. Применение феназепама в дозе 1–3 мг/сут купирует вегетативные пароксизмы, нарушения сна и кардиалгии [21]. Есть данные, согласно которым феназепам в дозе 1,5 мг/сут оказывает антиаритмическое действие при различных нарушения сердечного ритма – предсердной, желудочковой, наджелудочковой экстрасистолии, пароксизмах мерцания предсердий. Наиболее эффективен феназепам (69%) для пациентов с ассоциацией нарушений сердечного ритма и невротических расстройств [26].
Феназепам с успехом используется в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Уже в первые дни приема препарата у больных нормализуется ночной сон, уменьшаются тревога и страх за свою жизнь и здоровье, раздражительность, фиксация на различных проявлениях болезни. Выраженное положительное действие феназепам оказывает на вегетативно-сосудистые дисфункции головную боль, потливость, дыхательную аритмию. Было установлено, что при неврозоподобных расстройствах у больных ИБС феназепам по эффективности (70%) превосходит диазепам (62%) и хлордиазепоксид (49%) [27].
Бензодиазепины широко применяются в анестезиологии и реаниматологии. Их используют для предоперационной седации, в качестве вводного препарата для общей анестезии и потенцирования ее эффекта. Феназепам применяется для седации тяжелых больных, находящихся на искусственной вентиляции легких. Препарат способен блокировать механизмы психогенной провокации приступов бронхиальной астмы, которая имеет место у 19–51% больных [28].
В гинекологической практике феназепам используется при лечении синдрома предменструального напряжения. Показано, что он более эффективен, чем традиционно используемая гормональная терапия, при данной патологии [16].
Наличие у бензодиазепинов седативного и вегетостабилизирующего действий, способности редуцировать спастические явления, снижать содержание пепсина и соляной кислоты в желудочном соке обосновывает их применение в лечении язвенной болезни желудка, дискинезий желудочно-кишечного тракта, неспецифического язвенного колита и др. В суточной дозе 2–3 мг феназепам оказался эффективным при кардио- и ангионеврозах, синдромах гипервентиляции, раздраженного желудка, раздраженной толстой кишки, раздраженного мочевого пузыря [21].
Таким образом, широкий спектр клинических эффектов феназепама обеспечивает возможность его применения во многих областях медицины.
Проблема безопасности феназепама
Вопросы, касающиеся переносимости, нежелательных эффектов, а также режима дозирования и длительности применения бензодиазепинов, заслуживают особого обсуждения. Производные 1,4-бензодиазепина являются одной из наиболее безопасных групп препаратов в медицине, что обусловлено «широким коридором» между терапевтическими и токсическими дозами. Данных о летальных исходах как следствии лечения феназепамом и другими транквилизаторами в терапевтических дозах нет, крайне редки летальные исходы при передозировке бензодиазепинов [31, 32].
Препараты этой группы не оказывают значимого влияния на сердечнососудистую, эндокринную и мочевыделительную системы, печень [32]. Однако при назначении феназепама следует учитывать возможность его взаимодействия с некоторыми препаратами, применяемыми как в психиатрической, так и в соматической практике. Нужно упомянуть о способности бензодиазепиновых транквилизаторов в сочетании с барбитуратами и опиатами угнетать дыхательный центр. Особенно важно учитывать риск этого осложнения при назначении феназепама пациентам с хроническими обструктивными заболеваниями легких [18, 22].
Синдром отмены является значительно более серьезным аспектом неадекватного использования бензодиазепиновых анксиолитиков. Наиболее часто этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после неоправданно длительного (более месяца) курса терапии. К наиболее типичным симптомам отмены относятся тревога, раздражительность, нарушения сна, головные боли, мышечные подергивания, тремор, повышенное потоотделение, головокружение. В подавляющем большинстве случаев для купирования явлений синдрома отмены достаточно использовать отмененный препарат. По данным опроса врачей общей практики и психиатров Москвы, из случаев, оцененных как синдром отмены, у 83% пациентов отмечена легкая форма расстройства, не потребовавшая медикаментозного лечения [24, 27]. В литературе по этому вопросу существуют полярные мнения. Число пациентов с синдромом отмены при применении бензодиазепиновых анксиолитиков колеблется от 0,1 до 100%. Зачастую крайне сложно отличить проявления этого феномена от признаков основного заболевания, протекающего преимущественно с тревожной симптоматикой [34].
В заключение рассмотрения особенностей клинического применения феназепама хотелось бы подчеркнуть еще одно неоспоримое достоинство данного препарата. Феназепам не относится к препаратам, внесенным в список сильнодействующих лекарственных средств, и может продаваться в аптеках по рецептам формы 107/у, что обеспечивает его доступность и удобство использования.
Последствия употребления Феназепама и алкоголя
Феназепам – это широко распространенный транквилизатор. Препарат отличается относительной безопасностью, широким спектром терапевтического воздействия на организм. Феназепам применяется в неврологии, психиатрии и терапевтической практике с целью купирования состояний, связанных с тревожностью. Лекарство хорошо переносится больными, имеет относительно немного побочных эффектов. В связи с этим у больных возникают вопросы, касающиеся сочетания Феназепама с алкоголем. В статье читатель найдет ответы на них.
Что являет собой Феназепам
Впервые этот препарат был синтезирован в 1974 г. Врачи доверяют ему благодаря высокой эффективности. Однако в течение всего времени его применения медикам приходится бороться с последствиями бесконтрольного применения препарата. Самолечение Феназепамом приводит к развитию зависимости. Многие аптеки продают лекарство без рецепта, несмотря на то, что оно относится к рецептурным. Несоблюдение режима приема и дозировки, сочетание Феназепама приводит к серьезным последствиям.
Действие и фармакологические характеристики препарата
Феназепам воздействует на ГАМК-ергическую систему. Основной ее нейротрансмиттер – гамма-аминомасляная кислота, выполняющая ключевые роли в процессах возбуждения и торможения. Феназепам усиливает активность гамма-аминомасляной кислоты.
Поскольку алкоголь действует на ГАМК-ергическую систему похожим образом, употребление спиртных напитков во время лечения Феназепамом усиливает активность препарата. При этом человек ощущает сонливость, сильную усталость, у него замедляются реакции и скорость мышления.
Дозировка
Феназепам быстро всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная его концентрация в крови наблюдается примерно через час – полтора после перорального приема. В течение сравнительно длительного времени у больного улучшается сон, устраняется тревожность и беспокойство.
Суточная доза Феназепама – 0,75 – 1,5 мг. Ее делят на несколько приемов. В условиях психоневрологического стационара возможно повышение суточной дозы до 5 мг, в тяжелых случаях и до 10 мг.
Препарат нельзя отменять сразу, так как у пациента развивается синдром отмены. Дозировка снижается постепенно.
Показания и противопоказания
Феназепам показан при:
Феназепам противопоказан при:
Какие последствия употребления Феназепама вместе с алкоголем
Феназепам может применяться в качестве комплексного лечения алкоголизма для снятия абстинентного синдрома. Обязательным условием успешного лечения является полный отказ от употребления спиртных напитков. Если же человек не будет следовать рекомендациям врача и продолжать употреблять алкоголь, возможны такие последствия:
При наличии сопутствующих патологий и вследствие передозировки Феназепама совместное употребление алкогольных напитков способно привести к смерти.
Также употребление алкоголя повышает вероятность и выраженность побочных эффектов:
Безопасность Феназепама
Феназепам – относительно безопасный лекарственный препарат. Но это утверждение справедливо только, если пациент принимает его в соответствии с дозировкой и в случаях, назначенных врачом. Некоторые наркозависимые применяют лекарство совместно с наркотиком для усиления эффекта. Это очень опасное сочетание, способное привести к смерти. Известны также летальные случаи после употребления Феназепама и прочих психостимуляторов.
Период полувыведения Феназепама из организма не превышает 10 часов. Однако у некоторых пациентов, особенно с заболеваниями печени, это время увеличивается почти в два раза. Чтобы безопасно принимать Феназепам, следует подождать 2 – 3 дня после последнего употребления алкогольных напитков.
При алкогольной зависимости повышается риск развития зависимости к этому транквилизатору. Поэтому при алкоголизме препарат назначается с большой осторожностью и на непродолжительное время. Идеально, если больной будет принимать Феназепам для купирования симптомов абстинентного синдрома. В дальнейшем пациенту выписывают седативные средства, отличающиеся более мягким действием.
Спиртные напитки во время лечения Феназепамом категорически запрещены. Только врач может сказать, когда можно употреблять алкоголь после прохождения курса лечения.
Автор статьи
Михаил Иванович Сквира
Окончил УО «ГомГМУ» по специальности «Лечебное дело». Клинический психолог, магистр психологических наук, с 2016 по 2018 год ведущий специалист в УЗ «ГОКПБ» по работе с алкогольной зависимостью методом «Эдельвейс», автор статей и публикаций. Отмечен благодарностью за многолетний плодотворный труд в системе здравоохранения.
Стаж работы: 16 лет
Взаимодействие антипсихотиков с другими медикаментами
Несмотря на то что приоритетным направлением медикаментозной терапии шизофрении считается монотерапия одним антипсихотиком, в ряде случаев при наличии коморбидных психических расстройств, резистентных вариантов шизофрении или определенной трансформации клинической картины заболевания возможно применение комбинированного лечения. Редко, особенно при рефрактерных состояниях, рекомендуется применение двух антипсихотиков, чаще атипичного и типичного. Более часто встречаются сочетания антипсихотиков с нормотимиками, антидепрессантами, особенно из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и препаратами, влияющими на глутаматергическую систему (глицин, (см. таблицу 44).
В то же время следует отметить, что длительное назначение нескольких медикаментов оправдано лишь в том случае, если имеет место постоянное и отчетливое улучшение психического состояния больного.
Таблица 44. Комбинированная медикаментозная терапия шизофрении
Класс препаратов
Наиболее предпочтительное сочетание
Цель
Купирование резистентной галлюцинаторно-параноидной симптоматики
Купирование резистентной поитивной симптоматики
Купирование психомоторного возбуждения, тревожно-депрессивного состояния, ажиатации
Ослабление выраженности негативной симптоматики
Ослабление выраженности когнитивного дефицита
Атипичные антипсихотики + селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Лечение расстройств депрессивного спектра, обсессивно-компульсивных расстройств
Комбинированная терапия диктует необходимость тщательного анализа характера взаимодействия используемых медикаментов.
Взаимодействие антипсихотиков с другими препаратами важно с точки зрения фармакокинетики. Согласно ее основным положениям здесь следует определить начало комедикации, уровень концентрации препаратов в плазме крови, время взаимодействия, влияние энзим-ингибиторов и энзим-индукторов.
Факторы фармакокинетики, влияющие на характер взаимодействия медикаментов
В результате сочетания медикаментов мы можем получить потенцирование их токсических свойств (полипрагмазия), усиление терапевтического действия или, напротив, ослабление эффекта.
С учетом особенностей метаболизма препаратов в печени (цитохром P450) следует считать нежелательным совместное назначение клозапина и оланзапина вместе с флувоксамином, циметидином, карбамазепином (CYP1A2-в зависимости от возраста). В процессе терапии этими препаратами следует исключить или ограничить курение.
Использование антихолинергических средств одновременно с приемом антипсихотиков может увеличить риск возникновения делирия.
Барбитураты и другие снотворные, транквилизаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, гипотензивные препараты, антидепрессанты, метилдофа, анестетики способны усилить проявления гипотонии, включая ее ортостатический вариант.
Некоторые атипичные антипсихотики (сертиндол, кветиапин, зипрасидон) нельзя назначать совместно с препаратами, увеличивающими QT интервал, с тиоридазином, эритромицином, литием.
Таблица 45. Психотропные средства, являющиеся субстратами, ингибиторами и индуцерами изоэнзимов цитохрома Р450
Метаболизм препарата в печени
CY2 D6
CYP 1A2
CYP 3A4
Антипсихотики
Примечание. 0 — не имеет значения, + слабое, ++ среднее, +++ большое значение
Следует избегать назначения атипичных антипсихотиков совместно с препаратами, ингибиторами системы цитохром-Р4503А: противогрибковыми средствами (кетоконазол), антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин), блокаторами кальциевых каналов (верапамил).
Бензодиазепины
Бензодиазепины пробовали назначать больным шизофренией начиная с 1960 г. Эти препараты обладают слабой антипсихотической активностью и поэтому играют вспомогательную роль в процессе терапии больного шизофренией. Учитывая возможность быстрого формирования зависимости, их применение желательно ограничить во времени. Вместе с тем они могут использоваться для поддержки терапии антипсихотиками, поскольку способствуют редукции тревоги, страха, уменьшают выраженность психомоторного возбуждения и агрессии. В единичных исследованиях было показано, что назначение диазепама в период ремиссии шизофрении может предупреждать ее рецидив (Carpenter W. et al., 1999).
В ряде случаев бензодиазепины применяют для терапии некоторых симптомов кататонии, облегчения акатизии и восстановления нарушенного сна.
Наиболее часто из бензодиазепинов используются такие препараты, как лоразепам, клоназепам и диазепам.
Показания для краткосрочного назначения бензодиазепинов в процессе терапии шизофрении:
Среди побочных эффектов бензодиазепинов следует обратить внимание на сонливость, заторможенность, атаксию, когнитивные нарушения и встречающуюся сравнительно редко парадоксальную расторможенность.
Побочные эффекты и осложнения терапии бензодиазепинами
Седативный эффект некоторых бензодиазепинов снижает настроение и подавляет психомоторную активность с появлением в последующем парадоксальной агрессивности или расторможенности, что заметно ухудшает формирование комплайенса с больным шизофренией (Karson C. et al., 1982).
Сочетание бензодиазепинов с клозапином или внутримышечным введением оланзапина может привести к избыточной седации, подавлению деятельности сердца и функции дыхания.
Длительный прием бензодиазепинов ослабляет эффект антипсихотиков и способствует формированию зависимости от транквилизаторов. Это обстоятельство ограничивает назначении бензодиазепинов при сочетании шизофрении с алкоголизмом, злоупотреблении психоактивными веществами или наличии зависимого расстройства личности.
Если в процессе назначения препаратов появляется выраженная сонливость и заторможенность, рекомендуется снижение доз медикаментов, возможно, полное прекращение приема бензодиазепинов, назначение средств, направленных на профилактику тромбоза (особенно у пожилых людей).
Антидепрессанты
Антидепрессанты, особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), можно использовать для терапии депрессии (вторичная, постпсихотическая), а также поддержки терапии антипсихотиками. Они назначаются при наличии отчетливой депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики, при резидуальных негативных симптомах, выраженных тревожно-фобических состояниях.
В то же время, по мнению большинства исследователей, эффект антидепрессантов в отношении редукции негативной симптоматики носит слабовыраженный характер (Berk M. et al., 2001).
Показания для назначения антидепрессантов при шизофрении
Не рекомендуется назначение антидепрессантов при наличии в клинической картине шизофрении выраженной позитивной симптоматики, вследствие возможности обострения последней.
При назначении антидепрессантов следует учитывать особенности их взаимодействия с антипсихотиками и, в частности, особенности их метаболизма и влияния на ферменты печени (таблица 46)
Таблица 46. Особенности взаимодействия ингибиторов P450
Препараты
Антидепрессанты
Антипсихотики, проявляющие повышение уровня концентрации в плазме крови на фоне терапии ингибиторов Р450
Примечание. степень ингибирования +++ (сильная), ++ (умеренная), + (слабая).
По мнению некоторых авторов, при наличии стойкой депрессивной симптоматики сочетанный прием антидепрессантов и антипсихотиков может продолжаться до 9 месяцев и более. Другие исследователи указывают на значительно более короткие сроки.
Побочные эффекты и осложнения в процессе терапии шизофрении антидепрессантами
Выбор антидепрессанта определяется клинической картиной шизофрении, при этом следует иметь в виду, что некоторые антидепрессанты, особенно те, эффект которых связан с влиянием на обмен норадреналина, могут повысить риск самоубийста. В своей практике мы наблюдали подобный печальный опыт — самоубийство молодого мужчины на фоне приема дулоксетина (Дулоксетин ) в сочетании с рисперидоном (Рисполепт).
Кинетические исследования подтверждают, что флувоксамин, сравнительно сильный ингибитор CYP1A2, вызывает увеличение концентрации в плазме клозапина в раз (Hiemke C. еt al., 1994) и концентрации оланзапина примерно в 2 раза (Hiemke C. еt al., 2002), что значительно усиливает токсичность этих препаратов и может привести к выраженным антихолинергическим эффектам. Также не рекомендуется совместное назначение клозапина и бупропиона из-за возможного осложения судорожными приступами.
Отсутствие достоверного фармакокинетического взаимодействия между антидепрессантом миртазапином (ремерон) и такими атипичными антипсихотиками, как клозапин, рисперидон или оланзапин, говорит о том, что данный антидепрессант, проявляющий серотонинергическую и норадренергическую активность, обладает минимальным влиянием на активность ферментов, принимающих участие в метаболизме психотропных препаратов. Вероятно, миртазапин оказывает слабое ингибирующее влияние на CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 — основные ферменты, принимающие участие в процессах метаболизма клозапина, рисперидона и частично, участвующих в метаболизме оланзапина (Zoccali R. et al., 2003).
При сочетании СИОЗС и лития, передозировке СИОЗС возможно появление серотонинового синдрома, появление симптомов серотониновой токсичности, в первом случае они слабо выражены и проявляются тремором, миоклонусом, гиперрефлексией, субфебрилитетом; во втором — более отчетливы и включают в себя психическое возбуждение, бессонницу, клонус голеностопа (индуцированный, самопроизвольный или видимый), тахикардию, потливость и высокую температуру (Gillman P., 1998). Особенно опасно сочетание моклобемида и СИОЗС, даже небольшая передозировка моклобемида в этом случае в комбинации с последними препаратами может быть причиной выраженной токсичности и привести к летальному исходу. Вследствие вышесказнного рекомендуется делать интервал между назначениями этих препаратов не менее 48 часов.
При передозировке одним СИОЗС в случаев отмечается серотониновый синдром средней тяжести. Больные с признаками органического поражения центральной нервной системы в большей степени склонны к серотониновому синдрому, чем другие пациенты.
Блокада постсинаптических рецепторов серотонина (5НТ2А) некоторыми антипсихотиками и антидепрессантами, а затем внезапная отмена этих препаратов может стать причиной ухудшения психического состояния пациента, проявляющегося, в частности, психомоторным возбуждением, в связи с тем, что повышенный уровень серотонина сказывается на рецепторах, чувствительных к этому медиатору. Так, в частности, если имел место совместный прием оланзапина и СИОЗС, а затем первый препарат был отменен, регистрируется заметное повышение уровня серотонина, клинически проявляющееся психомоторным возбуждением и субфебрилитетом. Отметим, что такие медикаменты, как рисперидон и хлорпромазин, купируют симптомы, вызванные высоким уровнем серотонина.
Наличие гиперпролактинемии требует ее коррекции специальными препаратами, например бромокриптином, следует помнить, что последний в сочетании с СИОЗС может привести к синдрому серотониновой токсичности.
Серотонинергические антидепрессанты
Токсический эффект, обусловленный усиленным выбросом серотонина, следует дифференцировать от симптомов злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), который в ряде случаев возникает после прекращения приема препаратов, блокирующих рецепторы дофамина, и по своему механизму напоминает аллергическую реакцию. В отличие от серотонинового синдрома, ЗНС развивается медленно, среди его симптомов брадикинезия и экстрапирамидная ригидность.
Для купирования серотонинового синдрома, как отмечалось выше, применяется хлорпромазин, перед приемом которого рекомендуется гидратационная терапия. Первая доза хлорпромазина может быть введена пеарентерально в интервале в дальнейшем медикамент назначается перорально в дозе 25 мг, повторять прием препарата можно каждые 6 часов до исчезновения признаков серотониновой токсичности.
Нормотимики
Вопрос о сочетании антипсихотиков с нормотимиками вызывает много дискуссий. По мнению одних авторов, это сочетание перспективно, особенно для резистентных случаев маниакально-бредового синдрома или шизоаффективного расстройства, другие исследователи хотя и признают положительный эффект такого сочетания, однако рекомендуют ограничить его во времени по данным третьих, представляющих собой сравнительно малочисленную группу специалистов, — совместное назначение препаратов ослабляет эффект антипсихотиков.
Анализ литературы последних лет показывает, что из всех нормотимиков только вальпроаты и ламотриджин могут комбинироваться с антипсихотиками при лечении шизофрении.
Литий в свое время был предложен для монотерапии шизофрении, но позже был рекомендован для ее сочетанной терапии с антипсихотиками (Atre-Vaidya N., Taylor M., 1989). В литературе сравнительно мало работ (на 2004 г. было зарегистрировано всего 20 рандомизированных исследований применения лития при шизофрении) (Leucht et al., 2004), посвященных оценке эффективности сочетанной терапии антипсихотиками и литием, однако в некоторых из них сообщается об усилении в этих случаях токсичности последнего.
На фоне терапии литием совместно с агонистами 5НТ1 (арипипразол) возможно усиление экстрапирамидных побочных эффектов.
В большинстве исследований, посвященных терапии шизофрении с помощью карбамазепина или его сочетания с антипсихотиками, подобная тактика лечения считается неоправданной (Leught S. et al., 2002). В единичных работах отмечается, что назначение карбамазепина оправдано при шизофрении, в случае обнаружения у больных на электроэнцефалограмме эпилептиформной активности. При совместном назначении карбамазепина и антипсихотиков обычно уровень концентрации последних в плазме крови снижается. Значительно увеличивается риск появления агранулоцитоза в случае назначения карбамазепина совместно с клозапином.
Вальпроаты сравнительно часто назначаются в качестве адъювантной терапии к антипсихотикам в случае лечения шизоаффективных расстройств или шизофрении с заметными колебаниями аффекта. Однако литература, посвященная этому вопросу ограничена и слабодоказательна (Conley R. et al., 2003).
В исследовании M. Linnoila et al. (1976) было продемонстрировано, что совместное назначение вальпроатов и антипсихотиков заметно усиливает эффект последних. Некоторые авторы полагают, что последний заметен лишь в том случае, если подобная терапия проводится на протяжении длительного времени.
Во всех случаях при совместном назначении антипсихотиков с нормотимиками требуется учитывать побочные эффекты последних (таблица 47).
Таблица 47. Побочные эффекты нормотимиков