рабепразол и ребагит одновременно можно принимать

Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы

Обзор суммирует последние литературные данные об ожидаемых и новых неожиданных нежелательных эффектах ингибиторов протонных помп и наиболее значимых межлекарственных взаимодействиях на уровне абсорбции/метаболизма.

This review summarizes the recent literature on the potential expected and new unexpected side-effects of proton pump inhibitors and the most important absorption/metabolism drug-drug interactions.

Кислотозависимые заболевания представляют большую группу страданий, требующих зачастую пожизненной кислотосупрессивной терапии. С позиции патогенеза, прогнозируемой эффективности и безопасности, рациональным выбором для длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эпигастрального болевого синдрома, профилактики НПВП-гастропатии, лечения синдрома Золлингера–Эллисона является класс препаратов, названных «ингибиторы протонного насоса или помпы» (ИПП). В Анатомо-терапевтическо-химической международной системе классификации лекарственных средств (АТХ) эта группа препаратов имеет код A02BC и входит в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» [1]. В Российской Федерации зарегистрировано 5 лекарственных средств: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол [2].

ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП. Большинство пациентов лечились ИПП более 180 дней [3]. Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках экспериментов доказан широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, разовые пероральные дозы омепразола до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. Однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов. Повышение дозы до 280 мг сопровождалось общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза рабепразола, принятая преднамеренно, составила 160 мг с минимальными нежелательными явлениями, не потребовавшими лечения [2].

Как и другие лекарственные препараты, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным эффектом считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований были зафиксированы неспецифические неблагоприятные нежелательные эффекты, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до

Н. В. Захарова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник

Сочетанная терапия ингибитором протонной помпы и антацидом: когда это необходимо.

История применения средств для подавления синтеза и нейтрализации соляной кислоты насчитывает не одно тысячелетие [1], однако первые препараты, эффективно блокирующие желудочную секрецию, появились около 100 лет назад, а наиболее эффективные средства, бло

История применения средств для подавления синтеза и нейтрализации соляной кислоты насчитывает не одно тысячелетие [1], однако первые препараты, эффективно блокирующие желудочную секрецию, появились около 100 лет назад, а наиболее эффективные средства, блокирующие «протонную помпу», — только в последние десятилетия. Сегодня известно, что секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка обусловлена трансмембранным переносом протонов, который осуществляется при помощи протонного насоса — Н+К+-АТФазы. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где их концентрация в 1000 раз превосходит концентрацию в крови. В секреторных канальцах эти лекарственные средства претерпевают ряд изменений, в результате которых переходят в активную форму и образуют прочные ковалентные связи с определенными участками Н+К+-АТФазы, исключая возможность конформационных переходов фермента, и блокируют его работу.

По своей химической структуре ИПП относятся к классу бензимидазолов, отличающихся друг от друга радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Существует несколько препаратов этой группы: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Именно ИПП обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств. Для сравнения — процент снижения интрагастральной кислотности при применении ранитидина 300 мг или фамотидина 40 мг составляет 69% и 70% соответственно. Степень и продолжительность повышения значений рН являются прогностическими факторами при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, оптимальными условиями для заживления язвы двенадцатиперстной кишки является поддержание рН > 3 в течение 18 часов в сутки, для заживления рефлюкс-эзофагита — > 4, для эрадикации инфекции H. pylori — > 5.

Блокаторы Н2-рецепторов гистамина уступают ИПП, в силу более выраженного антисекреторного эффекта последних, позволяющего достигать оптимальных значений рН при лечении кислотозависимых заболеваний. Помимо этого, длительный прием блокаторов Н2-рецепторов гистамина сопровождается увеличением числа париетальных клеток, а также рецепторов как к гистамину, так и гастрину (рис. 1). Уступая в эффективности и безопасности ИПП, блокаторы Н2-рецепторов гистамина в настоящее время занимают позиции, ограниченные непереносимостью/толерантностью к ИПП.

Казалось бы, назначив ИПП, можно забыть и о блокаторах Н2-рецепторов гистамина, и об антацидах. Однако не совсем правильно было бы сводить патогенез химического повреждения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта к воздействию только кислотного фактора. Немалая роль принадлежит также компонентам дуоденального содержимого — желчным кислотам, лизолецитину. Эти вещества, ретроградно попадающие в просвет желудка и пищевода, наносят существенный вред слизистой оболочке, «неадаптированной» к их воздействию, а желчные кислоты дополнительно стимулируют секрецию сока поджелудочной железы.

В чем же секрет терапевтической актуальности антацидов на протяжении нескольких столетий. По своей химической природе антацидные средства — это основания, вступающие в реакцию с соляной кислотой, в результате чего образуются хлориды, вода и иногда углекислый газ. При повышении рН до 3,5 антациды связывают ионы водорода на 99%, что сопровождается значительным уменьшением их диффузии в слизистую оболочку и препятствует прямому повреждающему действию соляной кислоты. Антациды препятствуют проявлению агрессивных свойств соляной кислоты, уже выделившейся в просвет желудка.

Сила действия антацидных препаратов определяется их кислотонейтрализующей активностью (КНА), которая выражается в миллиэквивалентах (количество 1N соляной кислоты, титруемое до рН 3,5 определенной дозой препарата за установленное время). КНА различных антацидов варьируется в широких пределах (табл.).

Скорость наступления антацидного эффекта определяется скоростью растворения препарата и его лекарственной формой. Быстрое развитие буферного эффекта характерно для натрия гидрокарбоната, кальция карбоната, а также гидроксида магния, которые достаточно легко растворяются в желудке. Суспензии обычно растворяются быстрее, чем твердые лекарственные формы. На продолжительность действия антацидов существенно влияет скорость их эвакуации из желудка, которая определяется, в свою очередь, наличием или отсутствием пищи в желудке. Антацидный препарат, принятый через час после еды, дольше задерживается в желудке и обеспечивает более продолжительный эффект.

В настоящее время существует две основные группы антацидов. Классификация антацидов базируется на их способности к всасыванию. В соответствии с этим антациды условно разделяют на всасывающиеся (растворимые) и невсасывающиеся. Всасывающиеся антациды могут оказывать системные эффекты, невсасывающиеся действуют преимущественно в желудочно-кишечном тракте.

Таким образом, интегральный механизм действия современных антацидных средств складывается из:

Итак, ИПП и антациды имеют различные точки приложения: ИПП наиболее эффективно подавляют продукцию соляной кислоты, а антациды нейтрализуют уже синтезированные агрессивные молекулы желудочного сока, связывают пепсин и желчные кислоты, оказывая помимо этого и цитопротективное действие. В каких же клинических ситуациях наиболее оправдана данная комбинация.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

Монотерапия невсасывающимися антацидами может быть оправдана в случае впервые выявленной неэрозивной формы ГЭРБ у молодых, когда изменение образа жизни и терапия антацидами может быть достаточно [3]. Вместе с тем антациды и алгинаты должны быть рекомендованы больным в режиме «по требованию» [4], а также (при смешанном либо щелочном рефлюксате) в качестве компонента комплексной курсовой терапии в сочетании с ИПП и прокинетиками (рис. 2). Среди антацидных средств, назначаемых в комбинации с ИПП, наибольшая доказательная база накоплена в отношении Маалокса [5]. Оптимальное соотношение гидроксидов алюминия и магния (0,9 в суспензии и 1,0 в таблетках) обеспечивает взаимодополняющее действие компонентов препарата, определяющее быстрый и продолжительный антацидный эффект и, как правило, легкое послабляющее действие. Маалокс не только активно нейтрализует соляную кислоту, что обусловливает скорость наступления положительного эффекта, но и способен адсорбировать ее, пролонгируя антацидное действие (на период не менее 3 часов). Буферное действие препарата обеспечивает достижение внутрижелудочного рН 3,0–3,5, что не только предотвращает развитие вторичной гиперсекреции, характерной для более высокого повышения рН, но и позволяет использовать его при кислотозависимых заболеваниях вместе с антисекреторными препаратами. Сочетанная терапия ГЭРБ ИПП и Маалоксом отвечает основным целям терапии пациентов с ГЭРБ, так как способствует более полному и частому устранению симптомов заболевания, то есть более раннему и частому наступлению клинической ремиссии, эндоскопической, гистологической ремиссии, а также улучшению качества жизни пациентов вследствие стихания основных симптомов заболевания [7].

Язвенная болезнь

Комбинация ИПП с антацидом показана при длительно незаживающих язвах для усиления цитопротективного эффекта (рис. 3). Современные невсасывающиеся антациды оказывают цитопротективное действие, обусловленное увеличением синтеза простагландина Е2, стимуляцией секреции бикарбонатов и защитной мукополисахаридной слизи, улучшением микроциркуляции и фиксацией эпителиального фактора роста в зоне язвенного дефекта. Таким образом, комбинированная терапия с антацидом позволяет наиболее эффективно стимулировать локальные репаративно-регенераторные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез.

Хронический панкреатит

В настоящее время к кислотозависимым заболеваниям относят не только те, при которых соляная кислота выступает как реализующий фактор, но и заболевания, при которых соляная кислота поддерживает течение (прогрессирование) болезни и в лечении которых без блокаторов секреции (или связывания кислоты) обойтись нельзя. При хроническом панкреатите вследствие внешнесекреторной недостаточности или нарушения выделения панкреатического сока нередко наблюдается значительное снижение продукции бикарбонатов поджелудочной железой, что приводит к нарушению нормального процесса «защелачивания» дуоденального содержимого. Последствием этого может являться нарушение высвобождения и активации частиц ферментных препаратов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Кроме того, при низких значениях рН происходит преципитация желчных солей и нарушение эмульгации жира, что снижает его доступность для расщепления липазой.

В соответствии с этим для достижения более высоких значений рН в двенадцатиперстной кишке и повышения эффективности ферментной терапии целесообразно одновременное назначение антацидов за 30 мин до и через 1 ч после еды и антисекреторных препаратов. В ряде исследований было продемонстрировано, что Маалокс обладает умеренной пепсиноадсорбирующей активностью, что, с одной стороны, усиливает его терапевтический эффект, а с другой — не «выключает» желудок из процесса гидролиза компонентов химуса. Он также адсорбирует желчные кислоты и лизолецитин, что позволяет предотвращать пептическое поражение слизистой оболочки желудка и пищевода у больных с дуоденогастральным и дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом и при несинхронном попадании в двенадцатиперстную кишку химуса, желчи и секрета поджелудочной железы у больных, перенесших холецистэктомию или эндоскопическую папиллосфинктеротомию. Эти свойства препарата полезны больным с хроническим рецидивирующим панкреатитом, возникшим вследствие билио- или дуоденопанкреатического рефлюкса, т. к. желчные кислоты, попавшие в проток поджелудочной железы, участвуют в интрапанкреатической активации трипсиногена, а лизолецитин имеет выраженное панкреотоксическое действие [8].

В последние годы появились отдельные сообщения о возможности развития синдрома «рикошета» кислотной гиперсекреции (rebound acid hypersecretion) после прекращения 8-недельного курса ИПП [9], что делает целесообразным комбинацию с антацидами на этапе отмены ИПП [10].

Таким образом, антациды сохраняют свою актуальность и в эру ИПП, позволяя в комбинации с ними существенно повысить эффективность терапии пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.

Литература

Источник

Осложнения после прекращения приема ингибиторов протонной помпы и антагонистов гистаминовых рецепторов типа 2

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/08/oslozhnenija-posle-prekrashhenija-priema-ingibitorov-protonnoj-pompy-i-antagonistov-gistaminovyh-receptorov-tipa-2-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/08/oslozhnenija-posle-prekrashhenija-priema-ingibitorov-protonnoj-pompy-i-antagonistov-gistaminovyh-receptorov-tipa-2.jpg» title=»Осложнения после прекращения приема ингибиторов протонной помпы и антагонистов гистаминовых рецепторов типа 2″>

Александр Попандопуло, студент медицинского института УЛГУ. Редактор А. Герасимова

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — класс современных препаратов, подавляющих выработку соляной кислоты слизистой желудка. ИПП в течение многих лет неизменно входят в топ-10 рецептов и самых покупаемых лекарств в Европе.

Когда назначаются ингибиторы протонной помпы

ИПП незаменимы в терапии кислотозависимых заболеваний органов ЖКТ (пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки). Лекарства блокируют протонную помпу обкладочных клеток слизистой желудка, уменьшая, таким образом, секрецию соляной кислоты.

К широкому использованию ингибиторов протонной помпы в развитых странах приводит распространенность рефлюксной болезни, функциональной диспепсии и повреждений ЖКТ, вызванных действием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). ИПП назначают больным с язвами пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и при выявлении Helicobacter pylori.

Ингибиторы протонной помпы эффективны, дают быстрый эффект, но как показывают результаты различных исследований, длительный прием таких лекарств связан с негативными последствиями. По заявлениям FDA (США) и немецких ученых, при длительном приеме или высокой дозировке ИПП повышаются риски переломов костей и позвоночника, развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи, гипомагниемий, деменции, пневмонии. Этот факт вынуждает пациентов прекращать лечение.

Чем опасно резкое прерывание приема ИПП и H2RAs

На практике, многие пациенты, постоянно принимающие ИПП и антагонисты рецепторов гистамина типа 2 (H2RAs), после отказа от препарата имеют проблемы со здоровьем. У больных наблюдается рецидив симптомов — изжоги, кислой отрыжки, диспепсии, связанных с увеличением секреции HCl. Поэтому возникает клиническая необходимость повторного включения в терапию препарата, ингибирующего (подавляющего) секрецию соляной кислоты.

Рецидив симптомов после прекращения фармакотерапии затрагивает до 70% больных, постоянно принимающих ингибиторы протонной помпы. При этом доза и способ терапии не играют роли. Например, по данным результатов исследований, усиление симптомов наблюдалось у каждого третьего пациента с рефлюксной болезнью, лечившегося низкими дозами ИПП, вводимыми по требованию.

Естественно, что появление неприятных симптомов вызывает беспокойство у пациента и побуждает к возобновлению фармакотерапии, что может объяснить повышенное потребление ИПП и склонность к их постоянному применению.

Эффект возврата гиперсекреции кислоты определяемый как увеличение секреции (первичной или стимулированной) HCl после ингибирующей терапии выше значений, отмечаемых до фармакотерапии H2RAs, вторичный по отношению к терапии PPI, был впервые описан 30 лет назад. Состояние наблюдалось у подопытных крыс, которым давали омепразол в течение 3-х месяцев. Затем подобные симптомы выявили у пациентов, получавших омепразол при лечении рефлюкс-эзофагита и инфекции Helicobacter pylori (H. pylori).

Эффект возврата ГК после окончания терапии разными ИПП доказывает, что именно так работают все ингибиторы протонного насоса. Подобный эффект также наблюдался после приема H2RAs даже у здоровых добровольцев, не инфицированных H. pylori и без симптомов патологий ЖКТ.

Группа уч. Реймера провела эксперимент. Ученые распределили 120 испытуемых на 2 группы:

В группе, принимавшей ИПП, 44% испытуемых сообщили о появлении изжоги, кислотной отрыжке и диспепсии на 9-12-й неделях. В первой группе такие симптомы оказались у 15% человек.

Подобные исследования провела группа уч. Никлассона, выявив, что после прекращения четырехнедельного приема пантопразола, уже в первую неделю у 44% здоровых добровольцев началась диспепсия. Выраженность диспепсии коррелировала с первичной и стимулируемой едой секрецией гастрина (желудочный гормон) в конце приема пантопразола. Легкие и умеренные симптомы, приписываемые синдрому возврата гиперсекреции кислоты (ЭВГК) у здоровых добровольцев появлялись через 5-14 дней и длились в среднем 4-5 дней.

Считается, что возврат гиперсекреции является результатом ятрогенной гипохлоргидрии (недостаточность соляной кислоты), которая в механизме отрицательной обратной связи увеличивает секрецию гастрина G-клетками в желудке для противодействия повышению рН желудочного содержимого.

Клетки оболочки имеют рецепторы для гистамина и ацетилхолина, а рецептор для гастрина в основном расположен на энтерохромаффиноподобных (ECL) клетках, расположенных рядом с клетками оболочки. Производство гистамина зависит от массы клеток ECL, регулируемых гастрином. Гистамин стимулирует секрецию HCl путем активации гистаминовых рецепторов клеток желудка 2 типа.

Ингибиторы протонной помпы влияют на последнюю стадию HCl независимо от секреторных раздражителей, вызывая значительное и длительное (по сравнению с периодом полувыведения препарата) изменение рН желудочного сока. Гастрин стимулирует энтерохромаффиноподобные клетки и секрецию гистамина, что, однако, не увеличивает секрецию HCl, поскольку препарат блокирует протонные насосы. Однако стимуляция пролиферации клеток HCl после прекращения приема препарата длится дольше, чем эффект ИПП.

В патогенезе важно увеличить как количество, так и активность ECL-клеток. Гастрин оказывает трофическое действие на клетки ECL и клетки оболочки, что способствует временному увеличению секреции HCl. У пациентов, принимающих омепразол в течение 90 дней, концентрация гистамина в слизистой оболочке желудка увеличивается и H2RAs действуют меньше.

При постоянном лечении ИПП уровень гастрина повышается в 1-3 раза, сопровождаясь гиперплазией клеток ECL. При длительном наблюдении у больных наблюдалось умеренное увеличение плотности клеток HCl в слизистой оболочке желудка в течение первых 3 лет приема ИПП. Уровни гастрина были выше до и после у больных, ранее принимавших ИПП, чем у здоровых, и выше у женщин, чем у мужчин.

Инфекция H. pylori может увеличить риск гиперплазии клеток ECL (интерлейкин 1 является мощным ингибитором секреции HCl).

После прекращения кратковременного приема ИПП концентрация гастрина возвращается к исходным значениям. В исследовании группы уч. Никлассона и др. нормализация уровня гастрина и гистамина произошла на 6-й неделе. Синдром гиперсекреции длился примерно 2-3 месяца после окончания лечения.

Более длительное лечение продлевает этот срок за счет увеличения массы клеток слизистой оболочки, как при гастриноме (опухоль, продуцирующая гастрин), уменьшая вероятность снижения дозы ИПП. Если ИПП использовались в течение 1-25 дней, то гиперсекреции не наблюдалось в отличие от терапии в течение 56-90 дней.

Группа уч. Гиллена зафиксировала синдром гиперсекреции уже после 56 дней лечения омепразолом. Уч. Фоссмарк, проанализировав данные по гиперситимуляции у пациентов, принимающих ИПП более года, заявил, что повышенная секреция HCl сохраняется выше 8 недель, но ниже 26 недель.

Сообщалось об индуцированной гиперсекреции через 60-64 часа после прекращения месячного приема ранитидина. Диспепсия у здоровых добровольцев длилась в среднем 2 дня и была наиболее тяжелой на второй день после ранитидина.

Что касается антагонистов гистаминовых рецепторов типа 2, то у больных симптомы гиперсекреции после окончания лечения H2RAs возникают даже после кратковременного приема и длятся в течение нескольких дней. Это при сравнении с ИПП объясняется различным механизмом действия, более слабым ингибированием секреции HCL и тахифилаксией при регулярном приеме этих препаратов.

Подобно конкурентным антагонистам, влияющим на другие органы, внезапное прекращение приема H2RAs вызывает чрезмерную реакцию слизистой, но она невелика и недолговечна. В ее корне лежит гипергастринемия, которая сначала увеличивает выработку гистамина путем индукции фермента гистидиндекарбоксилазы. В то же время повышенное высвобождение гистамина снижает реакцию гистаминового рецептора 2 типа на конкурентный антагонист, что объясняет развитие толерантности при лечении H2RAs, тем самым снижая влияние гастрина на секрецию HCl.

Как правило, возникновение эффекта гиперсекреции после окончания приема H2RAs приписывают повышению активности клеток ECL, но основа процесса в этом случае лежит в первую очередь в повышении регуляции гистаминового рецептора типа 2.

Рекомендации по прекращению приема ингибиторов протонной помпы

Пациентам, которым не требуется непрерывный прием ИПП, должны выписываться минимально возможные дозы этих лекарств. В случае длительного лечения рекомендуется постепенное снижение дозы таких лекарств.

Конкретных рекомендаций о том, как именно снижать дозу препаратов нет. В основном в источниках указано, что при терапии рефлюксной болезни желательно снижать дозу ИПП на 50% каждые 2-4 недели.

Пациенты, которым не требуется постоянная фармакотерапия ингибиторами протонной помпы и H2RAs, должны знать, что симптомы, связанные с повышенной секрецией HCl после окончания лечения, не равносильны рецидиву. Они преходящи и постепенно исчезнут.

Возврат гиперсекреции соляной кислоты также возможен при приеме антацидов. Симптомы могут возникнуть через час после введения стандартной дозы препарата, но это бывает редко, поэтому в период ожидания нормализации секреции HCl, в случае длительных неприятных симптомов, может быть рекомендован прием антацидов.

Источник

Сложные вопросы терапии ингибиторами протонной помпы

Место современных ингибиторов протоновой помпы (ИПП) в лечении кислотозависимых заболеваний. В последние полтора-два десятилетия сформировалась и успешно используется в клинической практике концепция о кислотозависимых заболеваниях, к которым относят

Место современных ингибиторов протоновой помпы (ИПП) в лечении кислотозависимых заболеваний.

В последние полтора-два десятилетия сформировалась и успешно используется в клинической практике концепция о кислотозависимых заболеваниях, к которым относят язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), панкреатит, некоторые виды функциональных кишечных расстройств.

Значение соляной кислоты в формировании указанных заболеваний неодинаково. Так, если говорить о патогенезе изъязв­лений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, то уже на протяжении ста с лишним лет сохраняется и находит все больше подтверждений точка зрения, согласно которой формирование язвы происходит в результате изменений, возникающих в соотношении факторов «агрессии» и «защиты». При этом всегда имеет место преобладание «агрессии» над «защитой». К факторам «агрессии» относят повышение кислотности и пептической активности желудочного сока в условиях нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. Если говорить о месте Helicobacter (H.) pylori в повреждении слизистой, то инфекция иниции­рует каскад реакций, которые могут активно провоцировать язвообразование.

В патогенезе ГЭРБ оказывает эффект (раздражающий — для негативной формы болезни или повреждающий — для эрозивной формы) забрасываемый из желудка секрет, который задерживается в терминальной части пищевода.

В патогенезе панкреатита соляная кислота оказывает стимулирующее воздействие на выработку панкреатического секрета, что способствует повышению гидростатического внутрипротокового давления, повреждению эпителия и активации панкреатических ферментов в самой железе, тем самым не только провоцируя, но и «поддерживая» ее повреждение.

В развитии кишечных функциональных расстройств (как самостоятельных, так и входящих в «программу» кишечных заболеваний) соляная кислота раздражает рецепторы выходного отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, опосредованно активизирует желудочно-кишечный (прямокишечный) рефлекс, способствуя гипермоторным расстройствам.

Таким образом, уже этот краткий перечень повреждающих эффектов соляной кислоты показывает, насколько важно воздействие на ее синтез или содержание в желудочном соке, когда речь идет о лечении заболеваний, где она выступает в качестве агента повреждения. Исходя из этого, лечение кислотозависимых заболеваний базируется на подавлении желудочно-кишечной продукции. Это основное положение для всех кислотозависимых заболеваний. От того, насколько эффективен выбранный препарат, блокирующий желудочную секрецию, зависят сроки и стойкость купирования симптомов болезни, скорость заживления эрозивно-язвенных дефектов.

К современным блокаторам желудочной секреции относят блокаторы Н2‑рецепторов гистамина и ИПП париетальных клеток. Причем ИПП — в силу более выраженного антисекреторного эффекта — значительно потеснили антагонисты гистаминовых рецепторов. Действительно, омепразол — наиболее широко известный и изученный препарат из группы ИПП — в настоящее время можно считать стандартом в лечении язвенной болезни. Он прошел многочисленные клинические испытания, отвечающие критериям доказательной медицины (при язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваниях). Эффективность омепразола определяется как эталон антисекреторного ответа: существенно влияет на скорость купирования симптомов и рубцевания язвы, а также обеспечивает максимальную безопасность лечения.

Выбор других лечебных подходов, определяющих эффективность терапии, зависит от патологии. Так, для язвенной болезни — это проведение эрадикационной терапии инфекции H. pylori и достаточная продолжительность лечения, которая обеспечивает качество заживления и полноту репаративной регенерации. От этого, в свою очередь, зависят продолжительность и стойкость ремиссии, а также продолжительность лечения. Для ГЭРБ — это терапия, направленная на изменение тонуса пищеводно-желудочного сфинктера и опорожнение желудка. При панкреатите вопрос о комплексной терапии решается только в случае недостаточной эффективности блокаторов желудочной секреции, и тогда в качестве терапии выбора могут назначаться ферментные препараты или блокаторы секреции поджелудочной железы (препараты соматостатина). Для кишечных расстройств при наличии четкой связи с продукцией соляной кислоты (язвенная болезнь, синдром Золлингера–Эллисона) — лечение ИПП проводится до установления локализации гастриномы и при возможности хирургического удаления опухоли; при язвенной болезни — по обычным принципам.

Как выбрать наиболее оптимальный ИПП для лечения кислотозависимых заболеваний?

Нет никакого сомнения, что ИПП на сегодняшний день позволяют эффективно контролировать кислотную продукцию. У практикующих врачей, наконец, появилась реальная возможность эффективно воздействовать на механизм развития и прогрессирования кислотозависимых заболеваний. За прошедшие 20 лет синтезировано и используется, по крайней мере, шесть разновидностей ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол и тенато­празол; пять из них известны и применяются в России. Так как для использования того или иного препарата требуются не только знания, почерпнутые из литературы, но и собственный опыт, возникают определенные трудности при выборе препарата.

Если говорить о клинической практике, то важнейшими параметрами, на которые может опереться врач, являются: время начала действия, интенсивность, продолжительность кислотосупрессии; стойкость эффекта на протяжении суток; наличие разных дозировок препарата, которые могут быть использованы в проведении поддерживающего лечения, а также разных форм препарата, которые можно применять в тех или иных, в том числе и ургентных, ситуациях.

Так, время начала действия препарата зависит от скорости накопления ИПП в париетальных клетках, на которую, в свою очередь, влияет константа ионизации (диссоциации — рКа). Этот показатель варьирует от 3,8 до 5,0. Чем выше показатель рКа, тем быстрее начинает действовать препарат. Рабепразол (Париет) имеет наивысший показатель рКа, равный 5,0, что предопределяет более быстрое блокирование протонной помпы и ингибирование кислотообразования. Если клиническая ситуация (выраженный характер боли, интенсивность изжоги) требует получения быстрого эффекта, то препаратом выбора служит рабепразол. Если ситуация ургентная (кровотечение), то средст­вом выбора должен быть препарат, вводимый парентерально (вне зависимости от рКа). Таким препаратом является омепразол (Лосек), который можно вводить в течение 2–5 дней: сроки зависят от последующего выбора. Если эндоскопическое исследование установило, что кровотечение остановилось, то терапию можно начать с препарата, применяемого перорально. Нами накоплен опыт использования в подобной ситуации препарата Омитокс (наблюдали в течение 2 мес 30 больных, которые получали Омитокс; рецидивов кровотечения не было).

Если клиническая ситуация не требует быстрого эффекта кислотосупрессии, то разница в эффективности препаратов различных групп нивелируется (за счет кумулирующих свойств препаратов — в среднем на 5-й день лечения); если и наблюдается разница в сроках рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки, то только в первые 2 нед лечения, к 4-й неделе лечения эффективность терапии «выравнивается». Мы исследовали эффективность лечения обострения язвенной болезни у 700 пациентов (Омез принимали 200 больных, Париет — 200 больных, Нексиум — 100 больных, Ланзап — 100 больных, пантопразол — 100 больных). Оценивалось влияние всех перечисленных препаратов на продукцию гастрина. Оказалось, что максимальным эффектом обладает лансопразол (Ланзап), на втором месте — панто­празол; остальные препараты влияли на продукцию гастрина несущественно. Изучая влияние ИПП на пациентов с разными кислотозависимыми заболеваниями, мы установили, что Ланзап и пантопразол, максимально стимулирующие продукцию гастрина, более эффективны в лечении ГЭРБ (эрозивные формы) и панкреатитов. Если клиническая ситуация ургентная, то начать терапию можно с препарата, имеющего парентеральную форму введения, а переход на терапию per os должен быть осуществлен с использованием максимально эффективного лекарственного средства.

Вторым важным принципом фармакотерапии кислотозависимых заболеваний является принцип перманентного лечения. Это касается ГЭРБ, осложненных форм язвенной болезни (если больной отказывается от хирургического лечения), а также хронического панкреатита, когда по достижении клинико-морфологической ремиссии больной продолжает получать ИПП с целью ограничения функциональной активности поджелудочной железы. В этом отношении важным обстоятельством является наличие разных доз препарата, потому что длительность терапии предполагает использование минимальной эффективной дозы.

Из представленных на нашем «рынке» ИПП можно отметить Париет, выпускающийся в форме таблеток по 10 мг. Приема одной таблетки в сутки многим больным с ГЭРБ оказывается достаточно для поддержания ремиссии. В этом отношении не менее важным является постепенный переход на меньшие дозы (по достижении ремиссии), чтобы избежать обострений.

Наличие препаратов с разным метаболизмом важно также для выбора лекарственного средства у больных с сочетанной патологией. Так, при сочетании кислотозависимых заболеваний и патологии печени необходимо средство, кислотосупрессирующая способность которого не зависит от метаболизма в системе цитохромов печени, например Париет (рабепразол) и Нексиум (эзомепразол), которые в этой ситуации являются препаратами выбора.

Как избежать или максимально нивелировать побочные эффекты от лечения ИПП?

К настоящему времени лечение кислотозависимых заболеваний проводилось уже десяткам миллионов пациентов. Практикующие врачи убедились не только в высокой эффективности ИПП, но и в том, что все они имеют побочные эффекты, которые связаны с основными воздействиями препаратов (и в этом отношении они не являются собственно побочными, хотя для практики их удобнее относить к таковым), с индивидуальной непереносимостью, с индивидуальной чувствительностью к препаратам, с явлениями идиосинкразии и с опосредованными эффектами рефлекторного характера. Чаще всего побочные эффекты слабо выражены, проходят самопроизвольно и не зависят от дозы препарата или возраста больного.

Первое место по частоте возникновения занимают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диарея, метеоризм, боли в животе, запор. Появление желудочно-кишечной симптоматики (гипермоторика кишечника) связывают с угнетением кислотной продукции. Метеоризм может быть следствием увеличения микробного транзита и преходящим нарушением микробиоценоза (мы изучали этот феномен при исследовании метаболитов толстокишечной микрофлоры — по изменению спектра короткоцепочечных жирных кислот). Максимально эти изменения характерны для начальных этапов лечения, затем происходит адаптация толстокишечной флоры, и метаболиты возвращаются к исходной позиции, несмотря на продолжающееся лечение. Очень редко купировать диарею не удается в течение долгого времени, тогда приходится отказываться от продолжения лечения ИПП (по нашим данным, такие нарушения встречаются у 1% больных, получавших ИПП). В целом тактика по отношению к симптомам со стороны ЖКТ должна быть выжидательной.

Второе место по частоте развития занимают осложнения со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головная боль, головокружение. Они редко бывают тяжелыми, проходят самопроизвольно. В случаях, когда головная боль носит прогрессирующий характер, лечение ИПП лучше прекратить, что и делают отдельные больные.

На третьем месте — аллергические и псевдоаллергические реакции: а) кожный зуд, б) крапивница, в) отек Квинке, г) острый диссеминированный эпидермальный некроз, д) васкулит. Часть из них (под пунктами в, г, д) требует немедленной отмены препарата и проведения экстренных лечебных мероприятий с тщательным наблюдением в течение 10 дней; кожный зуд и крапивница носят прогностически менее тяжелый характер, проходят самопроизвольно и редко (

О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор
УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва

Источник