отмена беталок зок когда можно это сделать
Последствия резкого прекращения приема бета-адреноблокаторов, клонидина, статинов
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/08/posledstvija-rezkogo-prekrashhenija-priema-beta-adrenoblokatorov-klonidina-statinov-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/08/posledstvija-rezkogo-prekrashhenija-priema-beta-adrenoblokatorov-klonidina-statinov.jpg» title=»Последствия резкого прекращения приема бета-адреноблокаторов, клонидина, статинов»>
Александр Попандопуло, студент медицинского института УЛГУ. Редактор А. Герасимова
Существует ряд препаратов, которые больные с хроническими заболеваниями вынуждены принимать постоянно. Резкое прекращение лечения чревато тяжелыми последствиями для здоровья, в некоторых случаях даже гибелью. В этой части статьи рассмотрим возможные осложнения при резком прекращении приема бета-адреноблокатороов, клонидина и статинов и современные рекомендации для врачей.
Зачем выписывают бета-адреноблокаторы — механизм действия
Бета-адреноблокаторы используются при многих сердечных и несердечных заболеваниях — сердечной недостаточности, гипертонии, гипертиреозе, глаукоме, мигрени, мышечном треморе, портальной гипертензии и др. Но чаще всего, конечно же, их назначают кардиологическим пациентам. Влияние таких препаратов на недостаточность миокарда хорошо изучено.
Повреждение сердечной мышцы снижает ее сократимость и вызывает недостаточность. Следствие этого — уменьшение кровотока в периферических тканях и компенсаторная активация симпатической системы. Кратковременное ускорение частоты сердечных сокращений и увеличение объема выброса облегчает симптомы, но это также приводит к десенсибилизации бета-адренорецепторов, что еще больше ухудшает сократимость миокарда.
Компенсаторная активация симпатической системы приводит к повреждению кардиомиоцитов, их апоптозу (запрограммированной гибели) и интерстициальному фиброзу — причинам патологической реконструкции сердечной мышцы — ремоделирования.
Хотя ремоделирование миокарда увеличивает объем сердечного выброса в краткосрочной перспективе, затем это способствует увеличению повреждений и тяжести недостаточности миокарда, инвалидности и повышения рисков смертности. Активация симпатической системы и реконструкция сердечной мышцы увеличивают риск развития аритмий, способных привести к внезапной смерти.
Бета-адреноблокаторы прерывают эти неблагоприятные компенсаторные механизмы у пациентов с сердечной недостаточностью, уменьшая повреждение кардиомиоцитов, предупреждая фиброз миокарда и риск развития аритмий антиаритмическим действием.
Механизм действия бета-адреноблокаторов
Последствия отказа от бета-адреноблокаторов
Учитывая изменения рецепторов, связанные с хроническим лечением антагонистами бета-адренорецепторов (см. 1 часть), не следует, за исключением особых ситуаций, внезапно прекращать прием таких препаратов. Перед окончанием лечения бета-адреноблокаторами обязательна консультация кардиолога, так как при резком прекращении приема лекарств существует риск «эффекта возврата», выраженный появлением и усилением аритмий, увеличением площади ишемии и инфарктом миокарда.
Анализ обсервационных и рандомизированных клинических исследований показывает, что прекращение приема бета-блокаторов у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью значительно увеличивает риск внутрибольничной смертности.
Рекомендации по прекращению приема бета-адреноблокаторов
Рекомендации по применению бета-адреноблокаторов при острой декомпенсации сердечной недостаточности варьируются. Например, Американская кардиологическая ассоциация предлагает рассмотривать возможность временного прекращения лечения бета-блокаторами при острой сердечной недостаточности только у госпитализированных пациентов после недавнего введения или увеличения дозы таких препаратов или со значительными признаками объемной перегрузки.
Руководящие принципы Европейского общества кардиологов даже в случае обострения сердечной недостаточности предлагают модифицировать дозу диуретиков, сосудорасширяющих средств и, возможно, сначала вдвое снизить дозу бета-адренолитиков. И только при отсутствии улучшения рассматривать их отмену.
Зачем выписывают препараты клонидина — Клофели́н, Хлофазолин, Гипозин и др. — механизм действия
Согласно врачебным рекомендациям, клонидин входит в группу препаратов, назначаемых при гипертонии. Его можно рассматривать как лекарство центрального действия на более поздних стадиях лечения рефрактерной гипертонии.
Механизм снижения АД ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента при гипертонической болезни
Препарат можно назначать перорально при неотложных состояниях (значительно повышается артериальное давление без угрожающего жизни состояния, не требующего госпитализации) и иногда при лечении гипертонии у детей. Также клонидин используется для проверки ингибирования секреции норадреналина при диагностике катехоламин-секреторных опухолей.
Клонидин стимулирует пресинаптические альфа-2-адренорецепторы в центральной нервной системе в ядре одиночной полосы, снижая секрецию норадреналина и, таким образом, активность симпатической нервной системы.
Последствия отказа от препаратов на основе клонидина
Путем агонистического действия клонидина на пресинаптические альфа-2-адренорецепторы, расположенные на концах норадреналиновых нервов, снижается секреция норадреналина. В результате это может привести к увеличению количества адренергических рецепторов в эффекторных органах, например, в сердце и кровеносных сосудах. После резкого прекращения применения лекарства наблюдается «эффект возврата», как и при отказе от бета-адреноблокаторов.
У больных, особенно получавших ранее высокие дозы лекарства, повышается артериальное давление. Внезапная отмена приема клонидина может сопровождаться симптомами абстинентного синдрома в виде:
Рекомендации по прекращению приема клонидина
Прием клонидина следует прекращать постепенно, по согласованию с терапевтом. В случае усиления абстинентного синдрома целесообразно рассмотреть вопрос о повторном лечении клонидином или назначении альфа- и бета-адренорецепторных антагонистов.
Зачем выписывают статины
Стати́ны (ингиби́торы ГМГ-КоА-редукта́зы) — гиполипидемические лекарства, используемые для снижения уровня холестерина. Принимают статины пожизненно, без перерывов.
Последствия отказа от статинов
Исследование, проведенное в 90-х годах, показало, что больные, переведенные с симвастатина на более легкий флувастатин, сталкивались с тромбозом в три раза чаще. Прекращение лечения статинами приводит к снижению оксида азота из-за ингибирования эндотелиальной активности синтазы оксида азота (eNOS). Также важные моменты — генерация свободных радикалов, высвобождение белка хемотака и активность ангиотензина II.
Ангиотензин II путем стимуляции рецептора I типа (AT1) прямо и косвенно (путем высвобождения норадреналина из симпатических окончаний) участвует в сужении сосудов, регуляции водно-электролитного управления и роста клеток, дифференцировке и апоптозе. Введение статинов приводит к снижению экспрессии AT1-рецепторов независимо от снижения уровня холестерина. После резкого прекращения лечения статинами происходит повышение регуляции рецепторов AT1, что, скорее всего, связано с повышенной концентрацией белка RhoA.
Внезапное прекращение приема статинов может привести к увеличению уровня холестерина и маркеров его биосинтеза, и к усилению воспаления. У больных наблюдается повышение активности тромбоцитов и снижение активатора тканевого плазминогена (tPA).
Ингибирование статинами синтеза фарнезилпирофосфата и геранил-геранилпирофосфата приводит к заглушению внутриклеточного пути сигнальных молекул белков ras, rho и rac, связанных с передачей сигнала при воспалительных и свертывающих процессах. Внезапное прекращение приема статинов активирует киназу (фермент) Rho/Rac, ухудшает функцию эндотелия и чрезмерно активирует бляшки, чему также способствует повышенная экспрессия тромбоцита Р-селектина. Кроме того, повышается концентрация интерлейкина 6 и С-реактивного белка (СРБ).
Молекула адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1) увеличивает миграцию лейкоцитов через эндотелий. Введение некоторых статинов, в частности аторвастатина, стимулирует рецепторы, активированные пролифераторами пероксисомных пролифераторно-активированных рецепторов (PPAR).
Нельзя однозначно исключать повышенный риск повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском сердечной деятельности. Этот эффект виден уже в течение первой недели после прекращения приема статинов и не зависит от уровня холестерина. Особенно уязвимы к последствиям внезапной отмены статинов пациенты с острыми коронарными синдромами, ишемическим инсультом и подготовленные к операции.
На основе имеющихся результатов клинических испытаний были сделаны выводы, что у пациентов со стабильным краткосрочным заболеванием коронарной артерии (до 6 недель) прекращение приема статинов не увеличивает риск развития острых коронарных синдромов. Но в этих исследованиях в основном были исключены больные со значительными сопутствующими патологиями и симптомами.
Основываясь на теоретических предположениях об возможных изменениях, проводить проспективные клинические испытания по отмене статинов неэтично, и поэтому большинство доступных выводов сделаны из ретроспективных исследований.
Аритмия ( продолжение темы от 29.11.2020)
На сервисе СпросиВрача доступна консультация кардиолога онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!
Здравствуйте Марина Олеговна,
И ещё вопрос по приёму панангина:у меня намечено исследование коронарографии.Имеет смысл подождать результатов? Ещё планируется недельный Холтер, но это должно быть позже коронарографии.
Спасибо,
Сергей
Юлия Владимировна,спасибо что откликнулись.
Могли бы Вы всё-таки пояснить в чём идея разделения на два приёма по 12,5мг беталок ЗОК? Препарат 24-часового действия, то есть через 12 часов после первого приёма второй приём 1/2 будет усиливать эффект/как-то накладываться/суммироваться по воздействию?
Заранее благодарен
Сергей
Спасибо за разъяснения. Попробую так сделать.
Добрый вечер Юлия Владимировна,
Спасибо, постараюсь предоставить эти данные.
Вот теперь более-менее полная картина.
Будут у Вас рекомендации в связи с этим?
Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения
C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в ка
C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в кардиологии. Хорошо известен синдром отмены клофелина, бета-адреноблокаторов и ряда других препаратов.
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения отмена антиангинального препарата может вызывать значительное учащение приступов стенокардии и снижение переносимости физической нагрузки. В редких случаях возможно развитие острого инфаркта миокарда. Поскольку практически все антиангинальные препараты в той или иной степени снижают артериальное давление, прекращение их приема нередко вызывает его повышение, иногда достаточно значительное. В последнее время появились данные о том, что в ряде случаев отмена антиангинального препарата может вызвать появление так называемой бессимптомной ишемии миокарда [1].
| Под синдромом отмены понимают реакцию организма, возникающую в ответ на прекращение действия лекарственного препарата и выражающуюся в ухудшении состояния больного. Нередко синдром отмены проявляется появлением качественно новых признаков заболевания, отсутствовавших у больного ранее |
Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.
Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного прекращения приема лекарственного препарата (табл. 1). Установлено, что синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата. Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит название “феномен нулевого часа” (по-английски — zero-hour phenomenon) [2].
Таблица 1. Закономерности возникновения синдрома отмены
Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма. В таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски — rebound effect) или феноменом отрицательного последействия. Такое возможно, в частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия (например, нифедипина короткого действия) либо если выбран такой способ введения препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства (например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).
Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых, может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия может даже дать парадоксальный эффект). Во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.
Ниже приводятся сведения о возможности возникновения синдрома отмены различных групп антиангинальных препаратов.
Нитраты стали первыми антиангинальными препаратами, для которых был описан синдром отмены. Еще в 1898 году G. C. Laws сообщил об ухудшении в выходные дни самочувствия рабочих, занятых на производстве пороха [3]. В дальнейшем появилось довольно много работ, содержащих документально подтвержденные сведения о случаях внезапной смерти рабочих, занятых на производстве динамита, которые происходили в выходные дни, когда прекращался контакт с нитратами [4, 5]. Впервые синдром отмены нитратов как таковой был описан в середине ХХ века, когда было показано, что у некоторых работников, имеющих отношение к производству динамита, в выходные дни наблюдались типичные приступы стенокардии, не связанные с физической нагрузкой. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда и даже внезапной смерти у рабочих, занятых на подобных производствах, произошедших в период прекращения влияния нитратов. Тщательное исследование с проведением коронароангиографии не выявило атеросклеротических изменений в коронарных артериях лиц, перенесших инфаркт миокарда в период прекращения контакта с нитратами [6]. Кроме того, было отмечено, что у рабочих, которые испытывали загрудинные боли в выходные дни, приступы стенокардии полностью исчезали после длительной изоляции от воздействия нитратов. Состояние, возникавшее в период резкого прекращения действия нитратов, стали называть феноменом рикошета [7]. Долгое время считалось, что описанный выше синдром отмены нитратов имеет место лишь при контакте с большими их дозами на производстве, но не характерен для клинического применения этих препаратов. Однако специальные исследования показали, что синдром отмены нитратов возникает и в клинической практике. В табл. 2 представлены основные симптомы, связанные с проявлением синдрома отмены изосорбида динитрата у больных стабильной стенокардией напряжения.
Таблица 2. Клинические проявления синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина
(по данным рандомизированного перекрестного исследования у 18 больных стабильной стенокардией напряжения) [10]
Интерес к синдрому отмены нитратов значительно возрос в конце 80-х годов, когда стали широко рекомендоваться различные схемы прерывистого назначения этих препаратов с целью предупреждения развития привыкания к ним. Прерывистое назначение нитратов предполагает, что в течение суток должен быть период, когда организм свободен от действия нитрата (nitrate-free period). За этот период чувствительность к нитратам, снизившаяся в результате их предшествующего применения, успевает восстановиться [4].
Оказалось, однако, что на фоне прерывистого назначения нитратов существует риск развития синдрома отмены. Так, было показано, что после снятия с кожи наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных появляются приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее [8]. Одним из проявлений синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении также может быть появление эпизодов бессимптомной ишемии миокарда [1]. Все это свидетельствует о том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами таит в себе и вполне реальную опасность.
Исследования показали, однако, что клиническая значимость синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении находится в прямой зависимости от тяжести состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает отрицательных последствий и вполне безопасна. У больных с более тяжелым течением ишемической болезни сердца, при наличии признаков нарушения гемодинамики, последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми [9]. Поэтому прерывистое назначение нитратов вполне приемлемо у больных со стабильным и относительно нетяжелым течением ИБС (сюда можно отнести больных со стабильной стенокардией 1-3-го функционального класса). У больных с более тяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса) или признаками нестабильности состояния (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) прерывистого назначения нитратов следует избегать [10].
Оказалось также, что разные бета-адреноблокаторы обладают способностью вызывать синдром отмены в неодинаковой степени. Так, выраженность синдрома отмены кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности атенолола, оказалась гораздо меньшей, чем выраженность синдрома отмены пропранолола [12]. Очевидно, что предотвратить появление синдрома отмены бета-адреноблокаторов можно лишь путем их постепенной отмены. Схемы отмены этих препаратов, однако, могут существенно различаться. Так, ряд авторов рекомендуют отменять пропранолол путем постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6-9 дней. Другие авторы считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до небольшой (30 мг в сутки), затем в этой дозировке препарат принимается в течение двух недель, а затем полностью отменяется [13].
Возможность возникновения синдрома отмены этой группы препаратов до недавнего времени вызывала споры среди исследователей [14]. В настоящее время стало очевидным, что эти препараты достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно они в разной степени способны вызывать и синдром отмены.
Верапамил. По-видимому, прием этого препарата сопряжен с риском возникновения синдрома отмены в наименьшей степени из всех антиангинальных препаратов. Это связано в первую очередь со способностью верапамила накапливаться в организме при регулярном применении. Соответственно с прекращением приема верапамила препарат достаточно длительно выводится из организма и его действие сохраняется в течение нескольких дней после приема последней дозы лекарства.
К настоящему времени не известно ни одного исследования, четко доказавшего существование синдрома отмены верапамила. В результате сравнения эффекта отмены пропранолола и верапамила, проведенного у 20 больных стабильной стенокардией напряжения, удалось доказать, что после прекращения приема верапамила наблюдалось постепенное возвращение частоты приступов стенокардии к исходному уровню, а после прекращения приема пропранолола, напротив, резкое учащение приступов стенокардии и значительное снижение переносимости физической нагрузки [15]. Это дает основание утверждать, что при необходимости прекращения приема верапамила отмену его можно осуществить сразу, без постепенного уменьшения дозы.
При регулярном приеме верапамила даже в виде обычных таблеток его эффект можно считать достаточно равномерным, поэтому этот препарат никогда не вызывает феномена рикошета.
Дилтиазем. Работ по изучению возможности развития синдрома отмены дилтиазема у больных стабильной стенокардией до настоящего времени практически не проводилось.
Недавно нами проведено специальное исследование, целью которого было, в частности, установить, возникает ли синдром отмены после резкого прекращения регулярного (четыре раза в день) приема этого препарата в течение четырех недель. Препаратом сравнения служил нифедипин, который назначали в течение такого же срока, а затем отменяли. Исследование было проведено с помощью двойного слепого рандомизированного параллельного метода.
Было продемонстрировано, что отмена дилтиазема была сопряжена лишь с тем, что количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда (по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования) вернулись к исходному уровню. Переносимость физической нагрузки, по данным пробы на тредмиле, на фоне отмены дилтиазема просто возвращалась к значениям, зарегистрированным до начала лечения (см. рисунок). В отличие от этого, в первый день отмены нифедипина наблюдался заметный рост (по сравнению с контрольным периодом) количества эпизодов ишемии миокарда, одновременно отмечалось уменьшение переносимости физической нагрузки ниже уровня, зарегистрированного до начала лечения.
Таким образом, резкое прекращение приема дилтиазема не вызывало появления синдрома отмены; резкое прекращение приема нифедипина, напротив, приводило к объективному ухудшению состояния больных, что можно считать проявлением синдрома отмены этого препарата.
Нифедипин. Выше сообщалось о том, что внезапное прекращение регулярного приема нифедипина [10] может вызывать синдром отмены. Однако, и это представляется более важным, было установлено, что синдром отмены нифедипина может возникать во время терапии этим препаратом в том случае, если используются лекарственные формы короткого действия. Нами было доказано, что в утренние часы, перед приемом очередной дозы нифедипина, переносимость физической нагрузки была ниже, чем в контрольный период (такое состояние носит название феномен нулевого часа). В то же время у ряда больных было отмечено появление приступов стенокардии покоя, отсутствовавших до назначения лечения [16].
Необходимо подчеркнуть, что некоторые препараты, в частности бета-адреноблокаторы, способны предотвратить появление феномена рикошета. Так, было доказано, что если применение нифедипина короткого действия в виде монотерапии при нестабильной стенокардии сопряжено с повышенным риском осложнений, то применение этого же препарата в сочетании с бета-адреноблокаторами безопасно и даже способно улучшить прогноз заболевания [17]. Следует отметить, что в наибольшей степени феномен рикошета свойствен нифедипину, выпускающемуся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России он известен под названием адалат), которые способствуют быстрому росту и столь же быстрому снижению концентрации препарата в крови. При назначении нифедипина в виде обычных таблеток (в России они известны под названиями коринфар, кордафен и др.) выраженность синдрома рикошета может быть меньшей.
Недавно созданы специальные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия (например, нифедипин-SR, известный в России под названием адалат-SL, или нифедипин-ГИТС, известный в России под названием осмо-адалат), способствующие поддержанию более или менее постоянной концентрации препарата в крови. Эти лекарственные формы, по имеющимся в настоящее время данным, не вызывают феномена рикошета и могут использоваться у больных с нестабильным течением ИБС.
Представленные данные свидетельствуют о том, что синдром отмены в различных его формах может существенно повлиять на эффективность и безопасность терапии больных ИБС. Вполне реальны ситуации, когда пренебрежение риском развития синдрома отмены приводит к результату, обратному желаемому (как это произошло, например, при попытке назначать нифедипин короткого действия в виде монотерапии больным нестабильной стенокардией). Напротив, грамотное назначение препарата, с учетом его возможных побочных и нежелательных действий, а также особенностей течения заболевания у конкретного больного, способно значительно улучшить результат лечения.