мята и пустырник вместе можно пить
Валериана, мелисса и мята в терапии тревожных расстройств и нарушений сна: обзор клинических исследований
Представлен обзор клинических исследований эффективности и безопасности применения растительных препаратов, содержащих валериану, мелиссу, мяту, при лечении нарушений сна и тревожных расстройств. Установлено, что растительные седативные средства могут быт
There is a short review of clinical studies on the efficacy and safety of herbal preparations containing valerian, lemon balm and peppermint extracts in the treatment of sleep disorders and anxiety disorders. The results showed that the herbal sedatives may be effective in the treatment of insomnia and stress-induced anxiety disorders.
Большинство социально активных людей проживают в условиях повышенного психоэмоционального напряжения и хронических стрессорных воздействий. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 160 млн человек страдают депрессией и 30% населения испытывают тревожные расстройства, причем отмечается постоянный ежегодный рост распространенности этой патологии [1]. Глобальные эпидемиологические исследования, проводимые Всемирной организацией здравоохранения, и исследования в отдельных странах показывают, что нервно-психические расстройства в течение жизни переносит значительная часть населения, причем подавляющее большинство этих случаев остаются недиагностированными и нелечеными [2].
Частым следствием эмоционального стресса является эпизодическая инсомния. К эпизодическим нарушениям сна могут приводить экстремальные ситуации, чрезвычайные происшествия, утраты и болезни близких людей, а также обычные бытовые, конфликтные и психотравмирующие ситуации в семье и на работе. Причиной нарушенного сна может стать и значимое для человека радостное событие, вызывающее перевозбуждение.
Значительная роль в терапии инсомний отводится нелекарственным методам (соблюдение гигиены сна, психотерапия, фототерапия, ароматерапия, музыкотерапия, энцефалофония («музыка мозга»), рефлексотерапия, массаж, бальнеотерапия, физиотерапия и т. п.) и лекарственные методы. Однако далеко не всегда этих методов бывает достаточно. Если говорить о лекарственной терапии, то эффективное снотворное средство должно отвечать следующим критериям:
В последнее время вызывает дискуссию целесообразность и рентабельность широкого применения антидепрессантов, особенно при легкой и средней степени выраженности депрессии и тревоги [3, 4]. Значительное количество побочных эффектов при применении антидепрессантов и бензодиазепинов (дневная сонливость, нарушение концентрации внимания, заторможенность, гепато- и кардиотоксичность), высокая стоимость и низкая приверженность пациентов лечению диктуют необходимость поиска других вариантов терапии тревожно-депрессивных состояний. В настоящее время фитотерапию успешно применяют при нарушениях сна, повышенной тревожности и раздражительности, она хорошо переносится, и пациенты привержены данному виду терапии. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, около 80% населения предпочитают принимать лекарственные средства, содержащие природные растительные компоненты [5].
Принципы фитотерапии (метод лечения, основанный на применении лекарственных растений и комплексных препаратов из них) давно применяются в неврологии. К лекарственным растениям, обладающим седативным эффектом, относятся пустырник пятилопастный (Leonurus quinquelobatus), хмель обыкновенный (Humulus lupulus L.), пион уклоняющийся (Paeonia anomala L.), страстоцвет мясо-красный (Passiflora incarnata L.), арника горная (Arnica montana L.), льнянка обыкновенная (Linaria vulgaris Mill.) и многие другие. Многие из растительных препаратов были изучены в рандомизированных контролируемых исследованиях. Некоторые из них продемонстрировали выраженную клиническую эффективность и хорошую переносимость. Среди множества лечебных растений выделяют валериану лекарственную, мяту перечную и мелиссу лекарственную.
Валериана лекарственная (Valeriana officinalis L.) Корни и корневища этого многолетнего травянистого растения рода валериана (Valeriana) семейства валериановых (Valerianoideae) на протяжении многих столетий используют в медицине в качестве седативного и спазмолитического средства. Валериана лекарственная снижает рефлекторную возбудимость в центральных отделах нервной системы, усиливая тормозные процессы в нейронах корковых и подкорковых структур головного мозга. Валериана не только не вызывает супрессии центральной нервной системы, но и обладает антиневротическим, противоастеническим и общеукрепляющим эффектами.
Мята перечная (Mentha piperita L.). Представляет собой многолетнее травянистое растение рода мята (Mentha) семейства яснотковых (Lamiaceae) или губоцветных (Labiatae), полученное путем гибридизации мяты водной (Mentha aquatica) и мяты садовой (Mentha spicata). Относится к эфиромасличным растениям. Мята перечная обладает успокаивающим и спазмолитическим действием, а также болеутоляющим и рефлекторным коронародилатирующим эффектами.
Мелисса лекарственная (Melissa officinalis). Это многолетнее эфиромасличное травянистое растение рода мелисса (Melissa) семейства яснотковых (Lamiaceae) известнo также под названием мяты лимонной. Мелисса лекарственная обладает анксиолитическим, антистрессорным, антидепрессивным, спазмолитическим, седативным, антиоксидантным и другими эффектами. Мелиссу лекарственную называют «стресс-протектором» и «модулятором настроения»; ее применение считается показанным при негативизме, агрессивности, конфликтности, сниженном настроении и т. д.
В настоящее время не существует единого мнения об эффективности и безопасности применения фитопрепаратов. Остается открытым вопрос о правильном использовании как отдельных лекарственных растений, так и травяных сборов. Особенно важным является изучение спектра побочных эффектов, которые могут встречаться при применении растительных препаратов [6].
В ходе данного обзора проведена оценка эффективности и безопасности применения растительных препаратов, содержащих валериану, мелиссу, мяту, а также препаратов Персен® и Персен® Ночь при лечении нарушений сна и тревожных расстройств по данным отдельных рандомизированных клинических исследований, обзоров и метаанализов.
F. Donath и соавт. в 2000 г. представили результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования по оценке влияния экстракта валерианы (однократный прием либо в течение 14 дней) на структуру и качество сна в сравнении с плацебо [7]. В исследование были включены 16 пациентов в возрасте от 22 до 5 лет (средний возраст — 49 лет), страдающих инсомнией; результаты подтверждались данными полисомнографии. Было отмечено, что однократный прием валерианы перед засыпанием не оказывает влияния на структуру и субъективные характеристики сна, но в то же время при применении экстракта валерианы в течение двух недель наблюдалось статистически достоверное по сравнению с плацебо (р
ФГБУ РНЦ МРиК МЗ РФ, Москва
Беспокойный ребенок
Всегда ли повышенная возбудимость у ребенка — признак заболевания? Каково место фитопрепаратов в коррекции повышенной эмоциональной возбудимости? Почему «болезнь роста» иногда требует медикаментозного лечения? Повышенная возбудимость, эмоциональна
Всегда ли повышенная возбудимость у ребенка — признак заболевания?
Каково место фитопрепаратов в коррекции повышенной эмоциональной возбудимости?
Почему «болезнь роста» иногда требует медикаментозного лечения?
Повышенная возбудимость, эмоциональная лабильность, нарушения сна, быстрая утомляемость — все перечисленные симптомы знакомы врачам не понаслышке. С подобными жалобами родители, уставшие от поведения собственных детей, нередко обращаются к педиатрам, неврологам и семейным врачам. Далеко не всегда оказывается, что у детей имеются выраженные расстройства нервной системы или психоэмоциональной сферы. Тем не менее в большинстве случаев пациентам педиатрического возраста нужна медицинская помощь.
Хотя практика показывает, что зачастую вполне можно обойтись без медикаментозной коррекции, большинство родителей больше доверяют лекарствам. При этом они явно отдают предпочтение так называемым «натуральным» средствам (преимущественно растительного происхождения). Иногда родители отождествляют это понятие с гомеопатическими препаратами, которые далеко не всегда состоят исключительно из растительных компонентов. Лечебный арсенал аллопатических и гомеопатических лекарственных препаратов, представленных в России, позволяет подобрать нужное средство для детей любого возраста.
Несколько более сложным представляется оказание помощи детям с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью (СДВГ), поскольку эти пациенты требуют совместных усилий со стороны неврологов, психологов и психиатров. К сожалению, на сегодняшний день стимулирующих препаратов (риталина, метилфенидата), используемых в других странах мира при лечении СДВГ, в нашей стране нет [1, 2]. Вместо них применяются препараты ноотропного ряда (ноотропил, семакс, пантогам и т. д.) в комбинации с различными поливитаминными препаратами [3]. Средства, подобные упомянутым, должны назначаться исключительно врачами-неврологами (с контролем эффекта лечения, индивидуальным подбором дозировки и периодическим наблюдением).
Особая категория пациентов — это дети в возрасте от года до 3 лет, психоэмоциональный статус которых в период раннего детства характеризуется нестабильностью, повышенной возбудимостью, различными поведенческими реакциями. Для обозначения этого состояния в англоязычной литературе существует термин temper tantrums; в России аналогичного понятия не существует, хотя иногда пользуются выражением «истерики второго года жизни» (что не совсем верно, поскольку, как уже указывалось, описанные выше проявления могут наблюдаться в той или иной степени выраженности у детей до 3-летнего возраста) [4]. До сравнительно недавнего времени среди психоневрологов был принят вполне приемлемый термин «невропатия», но в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) такого понятия больше не существует [5]. Описываемая «болезнь роста», являющаяся в равной степени педагогической и медицинской проблемой, чаще исчезает по достижении детьми указанного возраста, но иногда требует дополнительных назначений препаратов, поскольку может впоследствии трансформироваться в неврозы, неврозоподобные состояния и психопатии. Использование таких транквилизаторов (антианксиолитических средств), как атаракс, элениум, лоразепам, — это довольно серьезный метод медикаментозной коррекции, к которому большинство родителей относятся без энтузиазма.
В то же время существует ряд мягких седативных средств, которые при необходимости можно применять при описанных выше нарушениях у пациентов педиатрического возраста. В частности, детям раннего и дошкольного (а иногда и грудничкового) возраста российские медики чаще всего назначают препараты валерианы, пустырника и так называемую микстуру с цитралем. При этом цитраль, входящий в состав названной микстуры, играет второстепенную роль (он используется в качестве антисептического средства и консерванта). Рецепт этой микстуры может варьировать: валериана (экстракт корня или вытяжка) и/или пустырник, дистиллированная вода или 10%-ный раствор глюкозы, бромид натрия (с давних пор известно, что препараты брома обладают способностью концентрировать и усиливать в коре головного мозга процессы торможения), сульфат магнезии. Добавлять в микстуру антигистаминные средства не рекомендуется.
Валериана (лекарственная). Препараты на ее основе (изолированные настои, настойки, а также растворы в комбинации с другими комплексными средствами) уменьшают возбудимость ЦНС, вследствие чего их принято использовать в качестве седативных средств при нервном возбуждении, нарушениях сна и подобных состояниях. Уже давно доказано, что препараты валерианы снижают рефлекторную возбудимость в центральных отделах нервной системы и усиливают тормозные процессы в нейронах корковых и подкорковых структур головного мозга. При лечении детей раннего возраста чаще используют настои корня валерианы.
Пустырник (пятилопастный). В педиатрической практике используются настои, настойки и (реже) экстракты пустырника. Состав растения настолько сложен, что его до сих пор продолжают изучать. Считается, что седативный эффект настойки пустырника в 2-3 раза сильнее, чем настойки валерианы [6]. Поэтому препараты пустырника используют при повышенной возбудимости, неврастении и неврозах не только у детей и подростков, но и у взрослых. В отечественной медицине кроме валерианы и пустырника широко используется ромашка.
Ромашка аптечная. Это лечебное растение применяется в виде отвара, настойки или чаев, поскольку является мягким седативным средством, эффективным при лечении нарушений сна, дисфункций желудочно-кишечного тракта и пр. Примером могут служить успокаивающий чай и чай из ромашки фирмы Хипп, которые можно рекомендовать в комплексном лечении проявлений перинатального поражения нервной системы с синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, а также здоровым детям — для улучшения сна. В числе действующих компонентов ромашки можно назвать эфирное масло, азулен, флавоноиды, полисахариды, витамины и некоторые другие биологически активные вещества. Помимо приема внутрь, отвары ромашки удобно использовать в качестве наружного средства (ванны).
Среди наиболее распространенных на сегодняшний день седативных средств на натуральной основе, выпускаемых фармакологической промышленностью, следует упомянуть такие широко используемые комплексные препараты, как ново-пассит (производство «Галена А. С./Нортон Хелскэр Лтд», Чехия/Великобритания) и персен (фирмы «ЛЕК», Словения). Ново-пассит выпускается в виде раствора для приема внутрь и таблеток, а персен в таблетках. В основе обоих препаратов лежит комбинация лечебных трав. Например, в состав ново-пассита входят экстракты боярышника, хмеля, валерианы, зверобоя, мелиссы, страстоцвета, черной бузины и гвайфенезин (последний является также отхаркивающим средством) [7]. Персен состоит из экстрактов валерианы, а также перечной и лимонной мяты [8]. Ниже рассмотрим наиболее важные растительные компоненты этих двух препаратов.
Мята перечная. Вытяжки из травы мяты перечной наряду с желчегонным, антисептическим и болеутоляющим эффектом обладают успокаивающими и спазмолитическими свойствами, а также оказывают рефлекторное коронарорасширяющее действие. Сходным эффектом обладает также мята лимонная (мелисса), которая, как и мята перечная, относится к эфиромасличным растениям. Мята и мелисса входят в состав детского чая Хипп, который можно рекомендовать как общеукрепляющее средство.
Боярышник (кроваво-красный, колючий и пятипестичный). Общеизвестны кардиотонические и спазмолитические свойства препаратов боярышника (за счет содержания тритерпеновых соединений и флавоноидов), используемые в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Но впоследствии было обнаружено, что настои и экстракты этого растения позволяют улучшить снабжение кислородом не только миокарда, но также и нейронов головного мозга. Седативная активность препаратов боярышника объективно доказана. Вследствие этого, а также по причине малой токсичности препаратов растения боярышник получил довольно широкое распространение в качестве успокоительного средства (настой цветков или плодов растения, настойка боярышника и т. д.).
Хмель обыкновенный. Ценность этого травянистого многолетнего растения не ограничивается его использованием в качестве сырья для пивоваренной промышленности. Нейротропное действие галеновых препаратов из шишек хмеля связывают с наличием в них лупулина, оказывающего успокаивающее действие на ЦНС [6]. Масло хмеля (наряду с другими компонентами) входит в состав препарата валокордин («Кревел Мойзелбах», Германия). В педиатрии он может применяться по 3-15 капель 3 раза в день (до еды с небольшим количеством жидкости) в зависимости от возраста и симптомов [7].
Зверобой (продырявленный). Трава зверобоя обладает многосторонними фармакологическими свойствами, среди которых особого внимания заслуживает спазмолитический эффект, а также капилляроукрепляющее действие, типичное для соединений, содержащих витамин Р. Поэтому зверобой является ценным компонентом седативных лекарственных сборов и довольно широко используется в этом качестве.
Среди гомеопатических средств в свете рассматриваемой проблемы интерес для врачей представляет нервохель (фирмы «Биологише Хайлмиттель Хель ГмбХ», Германия). Препарат выпускается в сублингвальных таблетках, которые рекомендуется принимать по одной 3 раза в день. Противопоказаний к применению препарата нет, а побочные эффекты на фоне приема не выявлены [8]. Другим препаратом со сходным эффектом является валерианахель. Помимо настойки валерианы в состав этого гомеопатического средства входят боярышник, мелисса, ромашка, овес посевной (содержащийся в овсе комплекс витаминов группы В играет важную роль в осуществлении трофической функции нервной системы) и другие компоненты. Валерианахель назначают детям с 2-летнего возраста (детям 2-6 лет — по 5 капель 3 раза в день, пациентам 6-12 летнего возраста — по 10 капель 3 раза в день) [8].
В ряде случаев проблему беспокойного ребенка можно решить, не прибегая к назначению каких-либо медикаментозных средств. Этому способствуют некоторые режимные мероприятия (контроль за продолжительностью дневного и ночного сна, прогулки на свежем воздухе, рациональное питание), закаливание, лечебные ванны (со сборами трав или солей), правильное воспитание, адекватный психоэмоциональный климат в семье и т. д.
Иногда беспокойный ребенок является продуктом социальной депривации или гиперопеки в семье. Именно по этой причине детям дошкольного возраста рекомендуется посещать детские сады. Даже практика привлечения к воспитанию малыша нянь и гувернеров (популярная среди материально обеспеченных россиян) не в состоянии заменить общение ребенка с другими детьми, способствующее элементарному постижению норм социальной жизни.
Тем не менее врачам необходимо ориентироваться среди многочисленных медикаментозных препаратов, предлагаемых в качестве седативных средств. Лишь в этом случае можно обеспечить своевременную коррекцию возникших нарушений психоэмоциональной сферы. Концепция доказательной медицины подразумевает, что при принятии клинических решений следует руководствоваться наиболее достоверными и проверенными сведениями об эффективности назначаемого лечения [9].
Патогенетическая терапия тревожных расстройств
На прием к интернистам часто приходят пациенты с соматовегетативными расстройствами.
На прием к интернистам часто приходят пациенты с соматовегетативными расстройствами. Они проявляются жалобами на головокружения, неприятные ощущения в различных частях тела, сердцебиение, боли в груди, одышку, удушье, нехватку воздуха с «комом» или другой «преградой» в горле, дрожь, мышечное напряжение, тремор рук, потливость, приливы, покраснение лица, тошноту, дискомфорт в эпигастральной области, частые позывы к мочеиспусканию или дефекации. Эти симптомы сопровождаются страхом (фобиями) и тревогой (беспокойство, волнение, напряжение, тревожное ожидание).
Иногда рассмотренные жалобы носят стойкий (генерализованный) характер и не связаны с какими-либо определенными обстоятельствами — «генерализованное тревожное расстройство» [17]. В других случаях они возникают пароксизмально в виде эпизодов (приступов) — т. н. панических атак («паническое расстройство»). Нередко эти приступы носят столь тягостный характер, что заставляют больных избегать ситуации, в которых они преимущественно возникают («избегающее поведение»). В частности, пациенты избегают приема пищи на людях, публичных выступлений, встреч с противоположным полом. Такое состояние определяется как «социофобия» (социальная фобия). Некоторые больные избегают открытых пространств, а также широкого круга близких к ним ситуаций (например, поездки на лифте, использование различных видов транспорта — метро, самолеты и т. д.), когда невозможно быстро вернуться в безопасное место (чаще — домой). Это расстройство называется «агорафобия».
Все описанные состояния в настоящее время объединяются в пределах т. н. тревожных расстройств [17]. Однако в нашей стране они нередко квалифицируются как «надсегментарные вегетативные расстройства», «вегетативная дистония», «вегетативные расстройства», «вегетозы», «нейроциркуляторная дистония», «гипервентиляционный синдром», «функциональные психосоматические расстройства» [1, 4, 6, 15, 20]. Считается, что возникновение таких состояний связано с нарушением обмена серотонина, норадреналина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [31, 34]. В частности, снижение активности ГАМК-эргической системы, обеспечивающей процессы торможения в самых разных нейронах центральной нервной системы (в миндалевидном теле, проводящих путях, связывающих кору, стриатум, таламус — т. н. кортико-стриально-таламокортикальной петле и т. д.) сопровождается манифестацией любых проявлений тревоги. В отличие от ГАМК-эргической системы активность серотониновых и норадреналиновых нейронов (в миндалевидном теле, кортико-стриально-таламокортикальной петле и т. д.) при одних тревожных расстройствах явно повышена, при других — снижена. Так, с избытком норадреналина ассоциируются кардиальные (приступы страха с сердцебиением, болями в груди, иногда увеличением числа сокращений сердца и артериального давления) и гипервентиляционные (приступы страха с ощущением одышки, удушья, нехватка воздуха с «комом» или другой «преградой» в горле, иногда с ростом числа дыхательных движений) панические атаки. Повышенная серотониновая активность связана с развитием гастроинтестинальных панических атак (страх с тошнотой, дискомфортом в эпигастрии, утратой аппетита, иногда позывами на дефекацию). Симптомы, обусловленные дефицитом серотонина и норадреналина, характерны для агорафобии, социофобии и генерализованного тревожного расстройства (стойкие фобии, постоянное беспокойство, волнение, напряжение, тревожное ожидание, избегающее поведение).
В повседневной практике интернистов для лечения тревожных расстройств используются различные лекарственные средства растительного происхождения, транквилизаторы, барбитураты, антидепрессанты, некоторые антипсихотики [6, 9, 19, 24]. Очевидно, что все они должны быть адекватны патогенезу тревожных расстройств, а также соответствовать критериям переносимости и безопасности. Но всегда ли выполняются указанные требования? Для ответа на этот вопрос подробно рассмотрим свойства перечисленных лекарственных средств.
При этом выясняется, что у лекарств растительного происхождении отсутствуют фармакологические свойства, обуславливающие их воздействие на обмен ГАМК, серотонина и норадреналина [25]. Соответственно, эти препараты не могут рассматриваться в контексте патогенетической терапии тревожных расстройств. Что же касается переносимости и безопасности этих препаратов, то этот вопрос в каждом случае нужно решать индивидуально. Ведь в состав рассматриваемых лекарств входят многочисленные вещества, спектр активности которых варьирует от растворителей, дубителей и красителей до кардиотонических и отхаркивающих средств. Так, терапевтическая активность валерианы обусловлена содержанием сложного эфира борнеола и изовалериановой кислоты [25]. О борнеоле известно, что это основной полупродукт для получения камфоры, а также компонент парфюмерных композиций и, особенно, отдушек для мыла и других товаров бытовой химии [5]. Изовалериановая кислота используется в составе ароматизатора при производстве фруктовых эссенций, а также некоторых медикаментозных средств (Корвалола, Валокордина и т. д.), которые рассматриваются ниже [12].
Активность пустырника обусловлена стероидными и флавоновыми (флавоноиды) гликозидами, сапонинами, стахидрином [30]. Указывается, что стероидные гликозиды обладают «кардиотоническим действием», флавоноиды — являются природными красителями, пищевыми антиоксидантами и дубителями, а некоторые из них обладают антибактериальным/антимикробным действием [32]. Сапонины — это «отхаркивающие, тонизирующие, гипотензивные, мочегонные» средства, а стахидрин в эксперименте даже вызывает ускорение свертывания крови.
Во многом аналогичная ситуация складывается с пионом уклоняющимся [22]. Корни этого растения, из которых делают настойку, содержат около 10%, а по некоторым данным, и до 30% сахаров (в основном глюкоза), 78,5% крахмала и 1,5% эфирного масла. В состав этого масла, наряду с уже упоминавшимися флавоноидами, входят цинеол и метилсалицилат, органические кислоты (например, бензойная кислота), ситостерин. Цинеол применяют в медицине как антисептическое и отхаркивающее средство. Метилсалицилат используют наружно в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства per se и в смеси с хлороформом, маслом терпентинным, жирными маслами для втирания при суставном и мышечном ревматизме, артритах, экссудативном плеврите. Бензойную кислоту применяют при кожных заболеваниях как наружное антисептическое (противомикробное) и фунгицидное (противогрибковое) средство. Кроме того, это химическое вещество используется при консервировании пищевых продуктов (в составе пищевых добавок E210, E211, E212, E213). Наконец, ситостерин является исходным веществом для получения стероидных гормонов [3].
Согласно описанию, Персен состоит из сухих экстрактов валерианы, мяты перечной и мелиссы [25]. Поскольку состав экстракта валерианы уже рассматривался ранее, перейдем сразу к мяте перечной. Это растение применялось для ароматизации воздуха еще в Древней Греции и Риме и в настоящее время используется как освежающее и антисептическое средство при производстве полосканий, зубных паст, порошков [18]. Мелисса содержит столь большое количество составляющих, что перечисление их всех в пределах статьи становится просто невозможным [16]. Важно, что некоторые составляющие этого растения (цитраль, гераниол, линалоол, нераль, кариофиллен, терпеноиды, глюкозиды эвгенола, бензиловый спирт и фенолкарбоновые кислоты) обеспечивают противомикробную, противовирусную и противовоспалительную активность. Некоторые используются в качестве душистых веществ в парфюмерии [28], растворителей для лаков, пищевых добавок [2], применяются для производства уже описанных отдушек для мыла, большого числа косметических изделий [13] и т. д.
В состав Ново?Пассита входит достаточно много растительных средств (экстракты из валерианы лекарственной, травы мелиссы лекарственной, травы зверобоя продырявленного, листьев и цветков боярышника однопестичного или колючего, страстоцвета, соплодий хмеля обыкновенного, цветков бузины черной), некоторые из которых уже рассмотрены выше. Однако наиболее значительную роль в реализации анксиолитических свойств препарата приписывается гвайфенезину [25]. Последний в то же время является отхаркивающим средством, он уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, что снижает ее вязкость и облегчает эвакуацию из дыхательных путей [8].
Наряду с препаратами преимущественно растительного происхождения, которые не обладают возможностью воздействовать на обмен ГАМК, серотонина и норадреналина, для лечения тревожных расстройств интернистами широко используются средства, имеющие «на вооружении» необходимые механизмы действия. При этом наиболее широко применяются средства, восстанавливающие активность ГАМК-эргической системы, а соответственно, по крайней мере, потенциально способные повлиять на любые проявления тревоги [29, 34].
Все эти препараты, так или иначе, влияют на функции ГАМКА-рецепторов. Они состоят из пяти белковых молекул, которые называют субъединицами и обозначают буквами греческого алфавита (альфа, бета, гамма) [34]. Эти субъединицы образуют цилиндрическую структуру, насквозь пронизывающую мембрану нейрона. Иными словами, ГАМКА-рецептор можно уподобить трубе (каналу). Такой канал постоянно пульсирует, то открывается, то закрывается. В открытом состоянии через канал внутрь нейрона поступают ионы хлора (Cl-), меняющие электрический заряд мембраны так, что она начинает «сопротивляться» проведению возбуждающего импульса. В результате наступает торможение. Напротив, если канал закрыт и ионы Cl- не могут проникнуть внутрь нейрона, то поддерживается электрический заряд мембраны, способствующий восприятию импульса. При этом торможения не возникает.
Для более длительного открытия канала и усиления процессов торможения необходимо «активизировать» ГАМКА-рецепторы. Существует несколько способов такой активизации. В частности, нужное воздействие на ГАМКА-рецептор оказывает его естественный нейротрансмиттер [7, 34]. ГАМК прикрепляется к определенному участку на субъединицах (месту связывания). При этом пульсация рецептора-канала усиливается. В результате количество ионов Cl-, проникающих внутрь нейрона, увеличивается и развивается торможение. Проблема, однако, состоит в том, что ГАМК лишь в очень слабой степени повышает проницаемость рецептора-канала. В результате торможение будет слабым, а выраженный противотревожный эффект не может быть достигнут.
Другим, вполне естественным способом повысить эффективность «работы» ГАМКА-рецепторов является использование т. н. позитивных аллостерических модуляторов (ПАМ) [34]. Эти вещества, содержащиеся в центральной нервной системе, являются «природными» катализаторами, усиливающими действие ГАМК. ПАМ прикрепляются вместе с этим нейротрансмиттером к рецептору, хотя и в другой его части (отсюда аллостерический; от алло — вне или далеко и греч. stereos — пространственный). При этом проникновение внутрь нейрона ионов Cl- значительно усиливается (отсюда положительный модулятор). В результате возникает «пулеметная очередь» мощных импульсов торможения, способствующих быстрой редукции самых разных тревожных состояний. При этом следует иметь в виду, что сами по себе (в отсутствие ГАМК) ПАМ не могут оказать никакого воздействия на ГАМКА-рецепторы.
Пожалуй, еще более действенный способ повысить эффективность «работы» ГАМКА-рецепторов — воздействовать на них т. н. прямыми агонистами (от греч. agon, борьба). Эти, обычно вводимые извне организма, вещества способны сами по себе активизировать работу рецептора. При этом они действуют не только вместо ГАМК, но и значительно сильнее этого нейротрансмиттера. В результате индуцируемое этими препаратами торможение является наиболее мощным, а редукция любого проявления тревоги наиболее быстрой.
Активизация ГАМКА-рецепторов сопряжена не только с противотревожным эффектом. Дело в том, что различные рецепторы, как правило, активизируются одновременно [34]. Между тем, если в их структуру входит альфа-субъединица первого типа, то возникает мышечное расслабление, седация и сонливость, второго и третьего — противотревожный эффект. В результате подавляющее большинство препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецепторы, сочетают в себе противотревожные и седативные свойства. Между тем чрезмерная седация может быть нежелательна, особенно в дневное время у работающих пациентов.
Быстрая активизация ГАМКА-рецепторов может быть сопряжена не только с редукцией тревоги, но и с риском возникновения зависимости. Действительно, для пациента с тревожными расстройствами могут быть крайне желательны ощущение мышечного расслабления, стимуляция засыпания, повышенная продолжительность сна и т. д. В результате больные будут стремиться использовать любую возможность «повысить эффективность работы ГАМКА-рецепторов», прибегая к приему противотревожных препаратов.
Переходя теперь непосредственно к их характеристике, укажем, что в настоящее время существует несколько лекарств, которые, по сути, являются ГАМК [7, 23]. В частности, это Аминалон, который из-за низкой растворимости в жирах почти не поступает из крови в ткань мозга. Соответственно, лечебные эффекты Аминалона остаются малопонятными. Кроме того, используются его различные аналоги, модифицированные для лучшего проникновения через гематоэнцефалический барьер, добавлением фенильного радикала (Фенибут), никотиновой кислоты или витамина PP (Пикамилон). Очень близка к указанным препаратам группа лекарственных средств (Мексидол, Афобазол, Ладастен), которые хотя и не являются ГАМК, но повышают количество этого нейротрансмиттера в головном мозге и/или улучшают его связывание с ГАМКА-рецепторами [7, 25].
Очевидно, что в силу упоминавшихся выше особенностей механизма действия эти медикаменты не могут обеспечить сколь-нибудь выраженного противотревожного эффекта. С другой стороны, они не способны вызвать и седацию. В ситуации, когда эффективность препаратов не очень высока, риск возникновения зависимости должен быть минимален. Следует, однако, учитывать, что некоторые из рассматриваемых лекарственных средств (Мексидол и Ладастен), обнаруживают потенциальный механизм возникновения зависимости, не связанный с воздействием на ГАМКА-рецепторы [25]. Дело в том, что эти лекарства способны повысить активность дофаминовых нейронов в центральной нервной системе. Между тем уровень дофамина важен для таких эмоций, как удовлетворение, радость и т. д. [34]. Соответственно, возникает возможность для злоупотребления рассматриваемыми препаратами, особенно у лиц, предрасположенных к формированию зависимости. Заметим также, что для Афобазола, сходного с Мексидолом и Ладастеном по механизму воздействия на ГАМКА-рецепторы, характерен стимулирующий эффект [25]. Между тем в наркологии широко представлены указания на то, что некоторые категории пациентов (например, мужчины) склонны злоупотреблять субстанциями, обладающими психостимулирующими свойствами [27].
Переходя теперь к другой группе препаратов, повышающих активность ГАМКА-рецепторов, укажем, что в настоящее время в организме животных и человека выявлено несколько ПАМ, однако все они не используются в качестве лекарств [31]. Возможно, это связано с тем, что в начале 60?х годов прошлого века были случайно обнаружены бензодиазепины. Исследования показали, что эти препараты действуют как настоящие ПАМ, естественным образом повышая активность ГАМКА-рецепторов. Причем «природному» характеру бензодиазепинов вовсе не противоречит тот факт, что они обнаружены в лаборатории. Считается, что они сходны с внутренними (эндогенными) ПАМ. Причем их сходство настолько велико, что эндогенные ПАМ обозначаются как «эндозепины».
В настоящее время имеется много бензодиазепинов, которые в силу различий в строении молекулы сильно варьируют по своей возможности воздействовать на ГАМКА-рецепторы, а следовательно, по противотревожной активности. Поэтому для прямого сопоставления этих транквилизаторов предложен специальный показатель — диазепамовый эквивалент. Он выражается дозой препарата, эквивалентной 10 мг диазепама. Чем этот показатель меньше, тем более активен бензодиазепин. Например, среди наиболее эффективных препаратов — Феназепам (таблица).
Один мг этого отечественного транквилизатора соответствует: 10 мг диазепама, или 20 мг темазепама, или 30 мг оксазепама. Т. е. противотревожная активность Феназепама в 10, 20 и 30 раз больше, чем у перечисленных выше препаратов.
Поскольку бензодиазепины, даже с высоким диазепамовым эквивалентом, обладают более мощным (в сравнении с Аминалоном, Фенибутом, Пикамилоном, Мексидолом, Афобазолом, Ладастеном) механизмом действия, то у них будут выражены не только терапевтические, но и побочные эффекты. В частности, у некоторых больных при применении бензодиазепинов возникает излишняя седация. Поэтому, чтобы избежать этого нежелательного явления, видные отечественные клиницисты предлагают снижать (адаптировать) суточную дозу или перераспределить ее преимущественно на вечернее время [24].
При использовании бензодиазепинов существует опасность возникновения зависимости [27, 33]. Причем частота неблагоприятного явления выше при использовании более активных препаратов со сравнительно коротким периодом полувыведения, из-за чего приходится чаще повторять прием препарата (таблица). Однако риск возникновения зависимости можно серьезно минимизировать. Для этого целесообразно учитывать даже небольшие отличия в периоде полувыведения активных бензодиазепинов. Например, в таблице приведены три таких препарата: Феназепам, Алпразолам, Лоразепам. Видно, что они отличаются по периоду полувыведения. Он несколько продолжительнее у Феназепама. Соответственно, использование этого отечественного бензодиазепина может быть более предпочтительно в плане минимизации риска возникновения зависимости. Возможно, что именно это обстоятельство учитывалось, когда решался вопрос о включении этого препарата в перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету в аптечных учреждениях (организациях), организациях оптовой торговли лекарственными средствами, лечебно-профилактических учреждениях и частнопрактикующими врачами [21]. В результате Феназепам не вошел в указанный список и по-прежнему может выписываться на обычном рецепте (рецептурный бланк форма 107/у).
Для минимизации риска возникновения зависимости предлагается руководствоваться и другими достаточно простыми рекомендациями [27]:
Считается, что при соблюдении представленных рекомендаций полезные свойства бензодиазепинов существенно превышают сравнительно невысокий риск развития рассмотренных побочных эффектов. А потому их широкое использование в клинической практике интерниста является весьма желательным явлением [24].
Переходя теперь к барбитуратам, укажем, что в настоящее время известно много препаратов из рассматриваемой группы. Однако в практике интернистов чаще всего используется фенобарбитал, который является основным активным веществом таких распространенных препаратов, как Корвалол, Валосердин, Валокордин [25]. Фармакологическая активность этих (равно как и других) барбитуратов обусловлена, по всей видимости, всеми тремя упоминавшимися выше механизмами воздействия на ГАМКА-рецепторы. Во?первых, эти препараты улучшают связывание ГАМК с соответствующими рецепторами. Во?вторых, обладая собственным местом связывания, в несколько больших концентрациях они действуют как ПАМ. В?третьих, в еще больших концентрациях они выступают в качестве агонистов ГАМКА-рецепторов, активируя их напрямую. В результате у барбитуратов потенциально самый выраженный противотревожный эффект.
Однако мощность их тормозящего влияния на центральную нервную систему такова, что при их применении возникает не только седация, но угнетение различных отделов центральной нервной системы, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций. Например, при использовании доз, всего в три раза превышающих терапевтические (15–30 капель корвалола 2–3 раза в сутки, что соответствует 18,26–54,78 мг фенобарбитала), наблюдается депрессия продолговатого мозга и снижение нейрогенной стимуляции дыхания [27]. При больших дозировках нарушается хеморецепторная стимуляция дыхания, а в дальнейшем и гипоксическая. Кома и летальный исход наступают уже при однократном приеме 6–10 флаконов Валокордина по 50 мл (примерно соответствует 6–10 г фенобарбитала).
Аналогичным образом у барбитуратов очень высокий потенциал формирования зависимости [27]. Так, бензодиазепины, даже при их использовании в дозах, превышающих терапевтические, оказывают только минимальное воздействие на мозг, ведущее к созданию функциональной системы подкрепления, требующей приема все новых количеств препарата. Барбитураты же вызывают перестройку центральной нервной системы уже в обычных рекомендованных дозировках [27]. Кроме того, у рассматриваемых препаратов есть еще и собственный механизм формирования зависимости. Высокая мощность их тормозящего влияния на центральную нервную систему такова, что барбитураты способствуют снижению активности серотониновой и норадреналиновой систем. Можно предположить, что при длительном приеме барбитуратов создаются условия для обострения симптомов генерализованного тревожного расстройства, социо- и агорафобии, патогенез которых связан с дефицитом серотонина и норадреналина. В результате рассматриваемые препараты будут купировать проявления тревоги, одновременно создавая условия для их рецидивирования, а следовательно, приема все новых доз этих психоактивных веществ.
Риск развития зависимости от барбитуратов увеличивается в связи с тем, что упомянутые выше Корвалол, Валосердин, Валокордин не только находятся вне перечня лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету [21], но и отпускаются из аптек без рецепта [25]. Между тем их основное активное вещество — фенобарбитал давно внесен в указанный перечень [21]. Причем Корвалол, Валосердин, Валокордин содержат значительные количества этого барбитурата. В частности, в одном флаконе Корвалола объемом 15 мл и 25 мл присутствуют 273,9 мг и 456,5 мг фенобарбитала соответственно. Аналогичные показатели для флаконов Валокордина по 20 и 50 мл составляют 368 и 920 мг. Наконец, в 25 мл Валосердина содержится 500 мг фенобарбитала. Для сравнения: обычная таблетка этого барбитурата содержит всего 100 мг активного вещества, а ежедневная доза наркомана, злоупотребляющего этим психоактивным веществом, по некоторым данным, составляет 600–2000 мг [26].
Завершая обсуждение противотревожных препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецепторы, следует указать, что из их числа в настоящее время чаще всего используются лекарства, чьи механизмы действия не позволяют развить нужную терапевтическую активность (препараты ГАМК, повышающие количество этого нейротрансмиттера в головном мозге и/или улучшающие его связывание с ГАМКА-рецепторами) или сопряжены со значительной опасностью развития осложнений (барбитураты). Очевидно, что такое положение сложилось не случайно. Оно связано с предпринимаемыми в последние годы мерами по ограничению назначения бензодиазепинов. В частности, подавляющее большинство из этих препаратов включены в уже упомянутый выше перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету [21]. В свою очередь, это связано с необходимостью использования специальных номерных бланков (рецептурный бланк форма 148–1/у-88). В этой ситуации, по сути, единственным доступным для интернистов противотревожным препаратом, воздействующим на ГАМКА-рецепторы и сочетающим в себе эффективность и переносимость, является Феназепам.
Исходя из патогенеза тревожных расстройств, этот бензодиазепин может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с лекарственными средствами, воздействующими на обмен серотонина и норадреналина. Как правило, такие препараты редко используются в практике интернистов [9]. Между тем при купировании симптомов панического расстройства, сопряженных с избытком серотонина и норадреналина, можно использовать лекарства, снижающие активность этих нейротрансмиттеров. В частности, при гастроинтестинальных панических атаках целесообразно применять буспирон. Этот препарат является частичным агонистом 5?HТ1А-рецепторов, посредством которых серотониновый нейрон тормозит собственную работу [34]. Соответственно, активизируя эти рецепторы, буспирон снижает количество серотонина в межсинаптической щели и, исходя из механизма действия, будет способствовать редукции гастроинтестинальных панических атак.
При лечении кардиальных и гипервентиляционных панических атак, наряду с Феназепамом, могут назначаться различные бета-блокаторы, применяющиеся в соматической медицине. Показаны также некоторые антипсихотики, обладающие слабой антипсихотической активностью, но зато блокирующие альфа1?адренорецепторы (алимемазин, хлорпромазин, левомепромазин, промазин, тиоридазин, хлорпротиксен, зипрасидон, клозапин, кветиапин) [11]. Роль всех этих медикаментозных средства сводится к тому, чтобы «закрыть собой чувствительные образования» и не дать избыточному количеству норадреналина вызвать проявления тревоги.
При лечении симптомов агорафобии, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, связанных с дефицитом серотонина и норадреналина, наряду с бензодиазепинами целесообразно назначение антидепрессантов [14]. Действие этих препаратов обусловлено либо угнетением обратного захвата этих нейротрансмиттеров из межсинаптической щели обратно в нейрон, либо воздействием на упоминавшиеся выше регуляторные рецепторы. Причем среди антидепрессантов наиболее предпочтительны те, которые увеличивают содержание в центральной нервной системе сразу двух указанных нейротрансмиттеров. Это — пароксетин, дулоксетин, венлафаксин, а также традиционные трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) [10].
При использовании некоторых медикаментозных средств, воздействующих на обмен серотонина и норадереналина, целесообразно учитывать индивидуальные особенности механизма действия, которые отличают их от бензодиазепинов и в ряде случаев препятствуют достижению целей лечения. В частности, терапевтические эффекты буспирона и антидепрессантов развиваются постепенно, в течение нескольких недель [34]. Кроме того, реализуя свою терапевтическую активность, связанную с увеличением концентрации серотонина и норадреналина, антидепрессанты способны (особенно в начале лечения) провоцировать симптомы острой тревоги, вплоть до развития панических атак. Следует также учитывать сравнительно широкий спектр побочных эффектов, изложение которых выходит за рамки задач настоящей статьи.
Таким образом, современные подходы к лечению тревожных расстройств, наблюдающихся в практике интерниста, предусматривают осуществление терапии, включающей Феназепам, частичные агонисты 5?HТ1А-рецепторов, бета-блокаторы, некоторые антипсихотики, антидепрессанты.
Литература
* Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ФПК и ППВ НГМА, Новосибирск