какое преимущество у ферментов заключенных в минимикросферы
Современный ферментный препарат с уникальными минимикросферами
Очень часто причиной дисфункций ЖКТ служит нехватка ферментов для переваривания пищи. В результате пища не переваривается, организм не может получить из еды полезные вещества, остатки выходят из организма в частично переваренном виде, меняется консистенция стула, образуются газы. К счастью, ферментная недостаточность очень легко компенсируется благодаря современным препаратам, которые полностью безопасны для человека.
Одним из самых известных и востребованных препаратов является «Креон». Лекарство выпускается в виде желатиновых капсул, которые защищают ценное содержимое. Активные вещества препарата находятся внутри капсулы в виде гранул, которые заключены в минимикросферы. Такая двойная защита позволяет препарату в неизмененном виде пройти сквозь желудок и не разрушиться. Форма препарата позволяет принимать его с комфортом, капсула «Креона» мягкая, продолговатой формы. При желании можно слегка сжать ее и отделить две части друг от друга, освободив сыпучее содержимое.
В пище содержится три основных нутриента: белки, жиры и углеводы. От их соотношения зависит пищеварение, метаболизм и здоровье организма. В «Креоне» есть три компонента, которые помогают расщеплять белки, жиры и углеводы, — это липаза, амилаза, протеаза. Самым важным компонентом из этих трех является липаза, так как жиры перевариваются хуже всего.
«Креон» — запатентованный препарат, который прошел серьезные многолетние испытания. Доказано, что он полностью безопасен для самых маленьких детей и беременных женщин. На рынке можно найти более дешевые ферментные препараты, но нужно понимать, что цена оправдана затратами на многолетние исследования, патентование, проведение испытаний безопасности и разработку уникальной капсулированной формы с минимикросферами.
Взрослые могут принимать одну-две капсулы препарата после еды, маленьким детям можно смешать содержимое с мягкой пищей или подкисленным напитком.
Правильное и полноценное пищеварение очень важно для организма взрослого и ребенка. Если наблюдаются сбои в работе желудочно-кишечного тракта, организм не получает из пищи всех нужных нутриентов, витаминов и минералов, необходимых для оптимальной работы. Сигналами, что с пищеварением что-то не так, могут стать запоры, диарея, вздутие живота, изжога, повышенное газообразование, боли в области живота, кишечные спазмы, тошнота. Не нужно терпеть дискомфорт, нужно принимать действенные меры к его преодолению.
Расширение терапевтических возможностей ферментныхпрепаратов: прогресс от таблеток до минимикросфер Креона
Слово «фермент» (от лат. fermentum) – применяли еще в I в. н. э. для обозначения взрыхления земли, то есть оно использовалось в сельском хозяйстве. Seneca применял его для описания процесса получения меда. Слово «ферментация» применяли в те времена для обозначения «мистических» процессов сбраживания вина и заквашивания теста с образованием пузырьков, пены, с бурлением жидкости. Связь между понятиями «ферменты» и «ферментация» длительное время оставалась неясной.
Рядом исследований было доказано, что принципиальное значение для беспрепятственной эвакуации ферментного препарата из желудка вместе с химусом, обеспечения большой площади соприкосновения панкреатина с субстратом необходимо уменьшить размер частиц препарата. Эвакуироваться из желудка вместе с химусом могут лишь частицы не более 1,5 мм в диаметре [2, 3]. Было доказано, что минимикросферы 1,0–1,2 мм в диаметре на 25% эффективнее микросфер диаметром 1,9–2,0 мм [4,5]. Это было подтверждено дальнейшими исследованиями [6,7], что явилось основанием для разработкитехнологии производства препарата в направлении уменьшения размеров лекарственной формы (гранулы >___ микросферы >___ минимикросферы). В 1963 г. Pankreon стали производить в виде гранул (без оболочки), разработанный для того, чтобы заменить плохо смешивающиеся с химусом таблетки и решить проблемы задержки растворения некоторых таблетированных препаратов в оболочке.
В 1983 г. появилось третье поколение ферментных препаратов: Pankreon был переименован в Creon и стал выпускаться в виде микросфер, заключенных в капсулу. 11.08.1993 г. был получен патент на производство панкреатина в виде минимикросфер (четвертое поколение ферментных препаратов). Эти препараты мы сейчас с успехом применяем под названиями Креон 10 000 и Креон 25 000 (в зависимости от активности липазы). Минимикросферы имеют диаметр около 1,2 мм (не менее 0,7 мм, но не более 1,6 мм), что является оптимальным для своевременной эвакуации из желудка [8]. Таким образом, между таблетированными и минимикросферическими (Креон 10000 и 25000) ферментными препаратами лежит около 50 лет, наполненные реализацией идей по повышению эффективности. Таков путь от второго до четвертого поколений ферментных препаратов. Выделяют два аспекта действия ферментных препаратов: первичный – гидролиз пищевых субстратов; вторичный – уменьшение абдоминального болевого синдрома (при панкреатите), диспепсии (ощущения тяжести, метеоризма, отрыжки, нарушения стула и т. д.) [9,10,11,12,13]. Первичный аспект действия ферментных препаратов является основанием для их назначения по поздним показаниям, то есть в качестве заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Вторичный аспект позволяет использовать эти средства по ранним показаниям – для уменьшения болевого и диспептического синдромов при хроническом панкреатите (ХП). Перед объяснением преимущественного выбора различных ферментных препаратов для назначения по ранним или поздним показаниям напомним об уровнях доказательности , которыми руководствуются во всем мире при формулировании рекомендаций по лечению заболеваний. У
ровень А – высокая достоверность. Она основана на заключениях систематических обзоров, которые получают путем системного поиска данных из всех опубликованных клинических испытаний, в том числе рандомизированных, плацебо–контролируемых, критической оценки их качества и обобщения результатов методом мета–анализа.
Уровень B – умеренная достоверность. Основана на результатах, по меньшей мере, нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний.
Уровень C – ограниченная достоверность. Основана на результатах, по меньшей мере, одного клинического испытания, не удовлетворяющего критериям качества, например, без рандомизации, не контролируемое плацебо.
Уровень D – неопределенная достоверность. Утверждение основано на мнении экспертов, результатах изучения отдельных клинических случаев или их серий, клинические исследования отсутствуют. Эффективность минимикросферических ферментных препаратов для заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности ПЖ соответствует уровню доказательности А [14]. Проведено также множество исследований, соответствующих уровню
В. Исследования обоих уровней доказывают бесспорное превосходство минимикросферических ферментных препаратов по сравнению с таблетированными . Эти исследования столь убедительны, что проведение их основной массы завершилось в 80–х гг. XX в., так как нет необходимости что–либо еще доказывать в этом отношении. Лишь единичные исследования, уточняющие некоторые детали фармакокинетических свойств препаратов, проводились в 90–е гг. Кратко приведем результаты некоторых из них. I. Ihse et al. (1980) [15] доказали в исследовании, соответствующем уровню В, что при приеме таблетированных ферментных препаратов не происходит увеличения содержания панкреатических ферментов в дуоденальном аспирате в течение 2 часов после приема пробного завтрака. Аналогично этому таблетированные препараты с таниновой оболочкой (то есть защищенные от низкого рН и пепсина) также не способствовали изменению уровня ферментов ПЖ в дуоденальном содержимом. С другой стороны, уменьшение размеров лекарственной формы препаратов даже до размера гранул (гранулы Pankreon) способствовали значительному увеличению содержания в просвете 12–перстной кишки (ДПК) амилазы, липазы, фосфолипазы и трипсина. То есть было доказано, что именно уменьшение частиц ферментного препарата имеет принципиальное значение для обеспечения эвакуации препарата из желудка вместе с химусом, тогда как таблетированные формы задерживаются в желудке (в исследовании и таблетированные, и гранулированные препараты имели кислотоустойчивую оболочку). Аналогичные данные, подтверждающие значение размера лекарственной формы ферментного препарата, проведены J.H. Meyer et al. (1985) [16].
Развитие асинхронизма при пассаже химуса и таблетированных ферментных препаратов и отсутствие этого синхронизма при приеме микросферических препаратов доказано также исследованиями M.G. Bruno et al. (1995) [3], которые регистрировали динамику пассажа химуса и препарата, их соотношение в пищеварительном тракте путем внесения в них изотопной метки (уровень В). Подтверждение недостаточной эффективности таблетированных препаратов для заместительной терапии получено S. Mundlos et al. (1991) [5]. С помощью дыхательных тестов показано, что ферментные препараты при диаметре более 2 мм не увеличивают абсорбцию жира. Кроме того, такие средства даже в больших дозах не приводят к полному исчезновению стеатореи из–за того же асинхронизма. Асинхронизм таблетированных препаратов и химуса подтверждается значительной разницей между активностью ферментных препаратов in vitro и их эффективностью in vivo (последняя значительно ниже) [17]. Показано, что этот асинхронизм может приводить даже к тому, что таблетированные ферментные препараты, продвигаясь по пищеварительному тракту отдельно от химуса (то есть не имея точки приложения для своего действия), могут даже выходить интактными с калом [18]. Достаточная эффективность заместительной терапии минимикросферическими препаратами доказана даже у такой тяжелой категории больных, как страдающих неоперабельным раком головки ПЖ с обструкцией вирсунгова протока и тяжелой панкреатической недостаточностью [3].
Учитывая вышеизложенное, увеличение активности липазы (основного фермента, обеспечивающего эффективность заместительной терапии) в таблетированных ферментных препаратах не имеет смысла, так как несмотря на увеличение активности препарат остается таблетированным, то есть липаза по–прежнему не сможет реализовать в полной мере свою активность из–за описанного выше асинхронизма таблетки и химуса. Проиллюстрировать бесперспективность увеличения активности липазы в таблетированных ферментных препаратах мы можем нашим клиническим наблюдением больного Х., перенесшего 12 лет назад панкреатодуоденальную резекцию. Этого больного мы неоднократно демонстрировали на различных научно–практических конференциях и симпозиумах (описание случая опубликовано также в нашей монографии [19]). На его примере особенно ярко видно, что прием даже 40(!) таблеток панкреатина с активностью липазы 3500 Ед. F.I.P. (суточная доза – 140 000 Ед. F.I.P.) не только не уменьшал выраженность панкреатической недостаточности,но даже такая огромная доза не спасла больного от кахексии, гипопротеинемических отеков, тяжелой анемии и возможности существования только в реанимационном отделении. Но при появлении возможности приема микросферического Креона (в то время в Украине был зарегистрирован только Креон 8000) оказалась достаточной доза липазы в 2 раза меньше прежней, то есть 8–10 капсул в сутки.
Безоболочечные ферментные препараты в этом отношении считают более надежными – они обязательно «сработают» в начальных отделах ДПК. Врачу важно также знать, что при тяжелой экзокринной недостаточности ПЖ с пиком концентрации бикарбонатов менее 50 ммоль/л протеазы не угнетают панкреатическую секрецию и болевой синдром не купируется [24]. Действительно, двумя плацебо–контролируемыми исследованиями (уровень В) была показана эффективность безоболочечных ферментных препаратов в уменьшении болевого синдрома при ХП [28,29]. Причем в этих исследованиях было показано, что анальгетический эффект безоболочечных ферментных препаратов реализуется преимущественно в отношении постоянной, а не рецидивирующей боли, у пациентов без расширения протоков ПЖ и при отсутствии стеатореи, у имеющих лишь легкую или средней тяжести панкреатическую недостаточность. Менее эффективным было лечение при алкогольной этиологии заболевания. С другой стороны, опубликованы результаты рандомизированного исследования, результаты которого указывают на статистически достоверное уменьшение болевого синдрома у больных ХП при приеме двухоболочечного микросферического препарата (уровень В). Следует отметить, что больные сами регулировали дозу препарата, выбирая такую, которая приводила к снижению интенсивности боли [30]. Оказалось, что больные принимали для купирования боли 480–960 Ед. F.I.P. протеаз на прием, то есть достаточно 1–2 капсулКреона 10 000 или 1 капсулы Креона 25 000 (при необходимости возможен прием и большей дозы, например, разовая доза 2–3 капсулы). Важно отметить, что такое лечение было эффективным и у больных с тяжелой панкреатической недостаточностью. И это не случайно. Ведь панкреатическая недостаточность может быть самостоятельной причиной боли при ХП.
Панкреатическая боль при внешнесекреторной недостаточности ПЖ имеет патогенез. При экзокринной недостаточности ПЖ развивается дефицит панкреатических ферментов в просвете ДПК, вследствие чего по механизму обратной связи стимулируется продукция панкреозимина дуоденальной слизистой. Поступающий в кровь панкреозимин стимулирует, в свою очередь, панкреатическую секрецию, развивается перегрузка оставшихся секреторных элементов ПЖ. Чем секреторный потенциал ПЖ ниже, тем с большим перенапряжением в условиях панкреатической недостаточности функционируют еще сохранившиеся дуктулоциты и ациноциты [31].
В условиях ХП это способствует усугублению аутолиза, воспалительно–деструктивных изменений ткани ПЖ. Кроме того, в случае обструкции протоков стимуляция секреции без налаживания оттока приводит к внутрипротоковой гипертензии. Таким образом, боль усугубляется в связи с интенсификацией механизмов, характерных как для «болезни малых протоков» (то есть для ХП, который не сопровождается расширением протоковой системы ПЖ), так и для «болезни больших протоков» (для обструктивного ХП с внутрипротоковой гипертензией). В свою очередь, усугубление ХП как такового имеет следствием нарастание функциональной недостаточности ПЖ, и патогенетическое кольцо замыкается. Прервать эту цепь возможно, назначив классический двухоболочечный минимикросферический препарат Креон, являющийся «золотым стандартом» ферментного препарата для заместительной терапии .
Следует также учитывать, что при внешнесекреторной недостаточности ПЖ достаточно легко присоединяется вторичный энтерит, синдром избыточного бактериального роста. В результате к панкреатическим болям присоединяются схваткообразные боли в мезогастрии, типичные для энтерита, а также дистензионные боли, связанные с метеоризмом и растяжением стенки кишки. При назначении минимикросферических ферментных препаратов становится значительно менее выраженным или ликвидируется энтеропанкреатический синдром, нормализуется состав кишечной флоры. Показано, что при ХП применение панкреатина уменьшает время кишечного транзита и практически нормализует моторику кишки [9]. Таким образом, и боли, связанные с энтеритом, метеоризмом у больных ХП, при назначении Креона также уменьшаются. Справедливости ради следует отметить, что безоболочечные ферментные препараты (Кузим, Котазим, Виоказе) в России не зарегистрированы, а те таблетированные препараты, которые мы имеем возможность назначать больным, покрыты энтеросолюбильной оболочкой. То есть в этом отношении (но, конечно, не в отношении размера лекарственной формы) однооболочечные таблетированные препараты не имеют преимуществ перед минимикросферическими в плане растворения оболочки именно в верхних отделах ДПК. Чувствительность оболочки обеих групп препаратов к рН принципиально сходна, в связи с этим говорить о растворении оболочки таблетированных и минимикросферического препаратов, зарегистрированных в России, в различных отделах ДПК не имеет смысла. А следовательно, необоснованно и утверждение, что таблетированные препараты, которыми может пользоваться практический врач, более эффективны в отношении купирования болевого синдрома, чем Креон [32].
Опубликованы результаты еще двух рандомизированных исследований (уровень В), убедительно доказывающих эффективность двухоболочечных ферментных препаратов в купировании болевого синдрома при ХП [20,33]. Особенно интересные данные получены в исследовании В.Т. Ивашкина с соавт. (2001) [20]. У части больных противоболевой эффект капсулированного микрогранулированного ферментного препарата с энтеросолюбильной оболочкой был связан с подавлением панкреатической экзокринной секреции (как и было описано выше при применении безоболочечных ферментных препаратов), что сопровождалось снижением активности амилазы мочи. Возможно, активация микросфер панкреатина наступает в более проксимальных отделах желудочно–кишечного тракта, чем предполагалось ранее в отношении двухоболочечных ферментов – то есть все–таки в ДПК; либо функционально значимая зона регуляции секреции ПЖ не ограничивается только ДПК, но захватывает и начальные отделы тощей кишки [20]. Во всяком случае, доказано, что при интрадуоденальном введении Креона существенно тормозится секреция трипсина , что как раз важно для уменьшения болевого синдрома [31]. Меньше Креон тормозит секрецию амилазы и наименее тормозимой выступает секреция липазы [31]. Последнее также важно, так как при лечении Креоном уменьшается болевой синдром вследствие торможения секреции трипсина, но мало тормозится секреция липазы, чем обеспечивается более легкое ее восстановление после окончания лечения, меньшее привыкание к Креону при заместительной терапии. Сохранение секреции собственной липазы при лечении Креоном является дополнительным плюсом для обеспечения эффективности заместительного аспекта (компонента) ферментной терапии. Кроме того, эффективность микросферических ферментов для купирования болевого синдрома может осуществляться не только через рилизинг–пептиды, но и через продукты гидролиза пищевых веществ. Действительно, доказано, что дуоденальным параметром коррекции секреции ферментов ПЖ выступает комплекс химуса: фермент – субстрат – продукт гидролиза нутриента [31]. При поступлении в дуоденальный просвет вместе с химусом достаточной дозы ферментов из минимикросферического препарата (Креона) в дуоденальном просвете увеличивается содержание продуктов гидролиза и, наоборот, уменьшается содержание самого субстрата, и, таким образом, увеличиваются тормозные и снижаются стимулирующие влияния на ПЖ.
Очень важно учитывать, что применение таблетированных ферментных препаратов, несмотря на положительное влияние на клинические проявления ХП, после курсового лечения приводит к еще более выраженной экзокринной недостаточности ПЖ, так как энтеросолюбильная таблетка этих препаратов, растворяясь в ДПК, создает депо высокой концентрации панкреатических ферментов в отсутствие в дуоденальном просвете химуса, то есть ферментов, не имеющих точки приложения. В результате выработка собственных ферментов угнетается, развивается отчетливое привыкание, а процесс восстановления панкреатической секреции после отмены препарата становится длительным и тяжело переносимым больными (тяжесть, распирание, дискомфорт, а иногда и боли преимущественно в эпи– и мезогастрии). При лечении минимикросферическими ферментными препаратами ввиду их физиологического поступления вместе с химусом в дуоденальный просвет обеспечивается физиологический покой панкреацитов, а после отмены препарата собственная панкреатическая секреция быстро восстанавливается и даже повышается. Это доказано исследованиями И.И. Дегтяревой (2002) [34], которая изучала активность липазы и бикарбонатов в дуоденальном содержимом после лечения Креоном. И еще один существенный недостаток таблетированных ферментных препаратов, связанный с созданием ими депо ферментов в дуоденальном просвете в отсутствие химуса. ХП часто сочетается с эрозивно–язвенными заболеваниями гастродуоденальной зоны (они могут быть и первичными, и вторичными по отношению к самому панкреатиту).
В отсутствие субстрата в ДПК ферменты ведут себя более агрессивно по отношению к слизистой. Каждый практикующий гастроэнтеролог в этой ситуации сталкивался с возможностью усиления боли и диспепсии при лечении таблетированными ферментными препаратами ХП в сочетании с эрозивно–язвенным процессом гастродуоденальной слизистой. Несмотря на все проанализированные выше данные физиологических, патофизиологических и клинических исследований, соответствующих уровням А и В доказательной медицины, об эффективности минимикросферических ферментных препаратов не только для заместительной терапии, но и для купирования клинических проявлений ХП в современной медицинской литературе все еще публикуются результаты малодоказательных исследований с неопределенной достоверностью (уровень D). Так, публикуются материалы о крайне малых сериях наблюдений (по 15 больных ХП в двух группах, причем были обследованы больные исключительно с легкой и умеренной, но не тяжелой панкреатической недостаточностью). Авторынастаивают на более выраженном анальгетическом эффекте таблетированных ферментных препаратов у обследованных ими больных по сравнению с Креоном 10 000, ссылаясь на статистически достоверные результаты. Однако при элементарной проверке достоверности, оказывается, что ни в одном случае никакой достоверности нет (критерий Стьюдента
Когда желудку и кишечнику не хватает ферментов
Основным инструментом пищеварения являются ферменты, именно они выполняют всю основную работу. Логично, что при их недостатке процесс пищеварения нарушается, и организм начинает нам сообщать о проблемах, сигнализируя различными симптомами. Такие привычные всем симптомы как изжога, тяжесть в животе, боль, метеоризм, диарея или запор – являются прямым указанием на проблемы с пищеварением.
Ферменты поджелудочной железы – виды и функции
Пора узнать, что представляют собой ферменты, и как они влияют на пищеварение. Ферменты поджелудочной железы – это белковые комплексы или катализаторы, основной задачей которых является расщепление питательных веществ на простые, легкоусвояемые соединения. Таким образом, организм легко усваивает все необходимые элементы и витамины.
Какие ферменты вырабатывает поджелудочная железа и какие у них функции?
Особо интересно то, что организм может регулировать выработку тех или иных ферментов в зависимости от характера потребляемой пищи. То есть, если вы потребляете много хлебобулочных изделий, то упор в выработке будет сделан на амилазе, если потребляется жирная пища, то поджелудочная железа отправит в кишечник больше липазы.
Кажется, что работа полностью налажена, и сбоев быть не может. Но сбои случаются и достаточно часто: слишком тонкий механизм работы, который легко нарушить. Даже большой приём пищи с преобладанием жиров может сломать систему, и поджелудочная железа не сможет обеспечить нужное количество ферментов.
Появление проблем с пищеварением
Мы выяснили, что проблемы с пищеварением могут возникать из-за недостатка ферментов. Существует два основных механизма, при которых организму не хватает ферментов поджелудочной железы. В первом варианте проблема с выработкой ферментов кроется в самой поджелудочной железе, т.е. сам орган функционирует неправильно.
Во втором варианте нарушаются условия, при которых ферменты могут правильно работать. Подобное возможно в результате изменения кислотности среды кишечника, например, при воспалении или при изменении стандартной температуры окружения (36-37° С). Воспалительный процесс в кишечнике может возникать при различных состояниях: кишечные инфекции, аллергические реакции (пищевая аллергия, атопический дерматит).
Основные признаки нехватки ферментов поджелудочной железы
Выявить недостаток ферментов достаточно просто. Ключевыми симптомами являются тяжесть после еды, чувство распирания в животе и дискомфорт в животе. Нередко эти симптомы сопровождаются вздутием, урчанием, метеоризмом, диареей. Чаще всего такие симптомы могут возникать в рядовых ситуациях: при употреблении тяжелой, жирной пищи или при переедании, когда удержаться от множества вкусных блюд попросту не удалось. В этом случае не стоит бояться неполадок с поджелудочной железой или других заболеваний ЖКТ. Поджелудочная железа просто не справляется с большим объемом работы, и ей может потребоваться помощь.
Если нехватка ферментов и проблемы с пищеварением сохраняются длительное время, то это не остается незаметным для организма. Симптомы могут усугубляться и носить уже не эпизодический, а регулярный характер. Постоянная диарея дает старт авитаминозу, могут развиваться: белково-энергетическая недостаточность и обезвоживание во всем организме. Может наблюдаться значительное снижение массы тела. Помимо этого при тяжелых стадиях могут наблюдаться следующие симптомы недостатка ферментов поджелудочной железы 8 :
Поддержание пищеварения и лечение ферментной недостаточности
При проблемах с пищеварением могут помочь ферментные препараты (чаще они называются препаратами для улучшения пищеварения), основная задача которых компенсировать нехватку собственных ферментов в организме. Не зря такая терапия называется «ферментозаместительная». Критически важно, чтобы ферментный препарат максимально точно «имитировал» физиологический процесс.
На сегодняшний момент существуют различные препараты для улучшения пищеварения. Как же ориентироваться в многообразии средств и сделать правильный выбор?