Ферментопатические доброкачественные гипербилирубинемии что это
Доброкачественные гипербилирубинемии
Доброкачественные или функциональные гипербилирубинемии (ДГ) – заболевания, связанные с наследственным дефектом обмена билирубина, одного из основных продуктов жизнедеятельности печени, но без выраженного изменения структуры и функции этого органа.
Частота встречаемости указанного вида патологии достаточно высока – от 3% до 15% в разных странах. Среди ДГ у взрослых чаще всего регистрируется синдром или болезнь Жильбера. Клинически синдром Жильбера проявляется периодической желтушностью склер, кожи после эмоциональной или физической нагрузки, эпизодов голодания, перенесенных инфекций, а также приема ряда лекарственных средств чаще в сочетании с астеническими и/или диспептическими симптомами.
Традиционная диагностика синдрома Жильбера достаточно трудоемка: проба с голоданием, использование ряда фармакологических препаратов с разным механизмом действия в течение 2-5 дней.
В последние годы в практику внедрен высокоточный метод распознавания мутации гена, кодирующего синтез фермента уридиндифосфоглюкоронилтранспептидазы, участвующий в конъюгации билирубина. Метод основан на применении ДНК-технологий в сыворотке крови. Особой подготовки больного к проведению анализа не требуется.
Прогноз для жизни обсуждаемой категории больных – благоприятный. В то же время в последние годы замечено, что больные синдромом Жильбера имеют больше шансов заболеть желчнокаменной болезнью.
При доказанном синдроме Жильбера необходимо соблюдать ряд ограничений в питании, физической активности с включением в назначение лекарственного препарата с гепатопротекторной направленностью.
Синдром Жильбера: причины, симптомы, диагностика, лечение
Синдром Жильбера – самая распространенная форма наследственного пигментного гепатоза, характеризующаяся нарушением обмена билирубина вследствие генетического дефекта микросомальных ферментов печени. Часто заболевание протекает бессимптомно многие годы, но под действием провоцирующих факторов могут возникать интермиттирующая желтуха, диспепсические и астеновегетативные расстройства.
Диагностика требует сбора семейного анамнеза, проведения лабораторных и инструментальных исследований. В лечении синдрома Жильбера применяются медикаментозные препараты разных групп.
Синдрому Жильбера по МКБ соответствует код E80.4. Мужчины страдают данным заболеванием в четыре раза чаще женщин. В целом же распространенность патологии в европейских и азиатских странах не превышает 5%.
Причины появления
В норме у человека при распаде эритроцитов образуется токсичное для организма вещество – непрямой билирубин. Он нейтрализуется клетками печени, которые обеспечивают его связывание с глюкуроновой кислотой и превращение в водорастворимый прямой билирубин. В дальнейшем происходит выведение данного соединения через органы билиарной системы с калом и мочой.
Причина возникновения врожденного синдрома Жильбера – генетическая мутация микросомального фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, ответственного за связывание глюкуроновой кислоты с непрямым билирубином. Вторым механизмом развития болезни считается нарушение захвата билирубина микросомами сосудистого полюса клетки печени и его транспорта глутатион-S-трансферазой. Таким образом, концентрация токсичных продуктов метаболизма в сыворотке крови растет. В результате неконъюгированный билирубин накапливается в тканях, окрашивая их в желтый цвет. Наследование патологии происходит по аутосомно-доминантному типу.
Симптомы синдрома Жильбера
Первые проявления синдрома Жильбера у детей начинаются в подростковом возрасте, после 11-12 лет, что связано с угнетающим влиянием половых гормонов на утилизацию билирубина. Однако дебют заболевания может случиться и намного позже, в срок до 30 лет.
Осложнения
Диагностика синдрома Жильбера
Постановка диагноза включает анализ имеющихся жалоб и клинических проявлений заболевания, уточнение наличия эпизодов желтухи и патологии гепато-билиарной системы у близких родственников, применение лабораторных и инструментальных методов исследования.
Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера проводится с вирусным и хроническим гепатитом, механической и гемолитической желтухой, синдромом Криглера – Найяра, синдромом Дабина – Джонсона и синдромом Ротора, первичной шунтовой гипербилирубинемией, врожденными циррозами печени, атрезией желчных ходов. Главная отличительная особенность данного нарушения – повышение фракции неконъюгированного билирубина в сыворотке крови, не связанное с гемолизом эритроцитов, и наследственная отягощенность.
Из инструментальных методов наиболее часто выполняется ультразвуковое исследование органов брюшной полости для исключения других патологий печени и желчнокаменной болезни. У детей можно пользоваться способом определения печеночно-селезеночного индекса по данным УЗИ.
Дополнительно возможно проведение дуоденального зондирования, тонкослойной хроматографии. Чрезкожная пункция печени с последующей морфологической оценкой полученного биоматериала выполняется при подозрении у пациента хронического гепатита или цирроза печени.
Лечение синдрома Жильбера
Само по себе наличие у детей и взрослых синдрома Жильбера еще не является показанием к медикаментозному лечению. Для предупреждения обострения заболевания и развития осложнений важны общие мероприятия: ограничение занятий тяжелыми видами спорта, продолжительного пребывания на солнце, употребления алкогольных напитков и гепатотоксических препаратов. Таким пациентам необходимо правильно питаться, избегать длительного голодания, а также продуктов, содержащих трудноусвояемые жиры – жирных сортов мяса, жареных и острых блюд, консервированной пищи.
Прогноз и профилактика
Прогноз заболевания в любом возрасте благоприятный. Гипербилирубинемия при синдроме Жильбера сохраняется пожизненно, но носит доброкачественный характер, не сопровождается прогрессирующими изменениями в печени и не оказывает влияние на продолжительность жизни.
Гипербилирубинемия
Гипербилирубинемия – это увеличение содержания в крови билирубина больше 20,5 мкмоль/л. Чаще всего является показателем инфекционной или воспалительной патологии печени, желчевыводящих путей. Также причиной могут выступать метаболические расстройства, гемолитические анемии, другие болезни органов ЖКТ. Ведущим клиническим признаком является желтуха. Остальные симптомы определяются основным заболеванием. Уровень билирубина исследуется в биохимическом анализе крови натощак. Лечение зависит от патологии, на фоне которой развилась гипербилирубинемия.
Гипербилирубинемия
Гипербилирубинемия (ГБН) – это не самостоятельное заболевание, а лабораторный синдром, возникающий при многих нозологических формах. Билирубин – это пигмент желтого цвета, который образуется из гемоглобина эритроцитов, подвергшихся разрушению ретикуло-эндотелиальной системой (синусоиды селезенки). Затем он метаболизируется печенью и экскретируется с желчью. Его повышение подтверждает наличие у пациента истинной желтухи. Определение концентрации фракций билирубина (неконъюгированного, конъюгированного) оказывает помощь в установлении происхождения желтухи (надпеченочной, печеночной, подпеченочной).
Причины гипербилирубинемии
Гипербилирубинемия практически всегда свидетельствует о патологии. Однако есть исключения. Например, причиной гипербилирубинемии может быть длительное голодание (дефицит альбумина, клеточных белков-переносчиков), применение лекарственных препаратов, вызывающих конкурентное торможение захвата гепатоцитами билирубина (рентгеноконтрастные вещества, средства для лечения гельминтозов).
У новорожденных причиной гипербилирубинемии является физиологическая желтуха, развивающаяся вследствие незрелости ферментных систем метаболизма билирубина. Причины патологической гипербилирубинемии следующие (перечислены в порядке частоты развития):
Патогенез
Особенности патогенеза (механизмов возникновения) гипербилирубинемии определяются причиной. Свободный (непрямой, неконъюгированный) билирубин плохо растворяется в воде, но зато обладает высокой липофильностью, т.е. хорошо растворяется в жирах. Поэтому он может взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран, особенно клеток головного мозга, благодаря чему проникает через гематоэнцефалический барьер, где разобщает процессы окислительного фосфорилирования и снижает синтез АТФ.
Этим объясняется токсичность свободного билирубина для клеток нервной системы. Наиболее ярко это проявляется у новорожденных детей. Билирубин способен окрашивать кожные покровы, видимые слизистые, мочу, а также кал в характерный желтый или темно-коричневый цвет. При длительном холестазе, вызывающем увеличение концентрации связанного билирубина, может нарушаться катаболизм, экскреция холестерина, что ведет к его накоплению в крови, прогрессированию атеросклероза.
Классификация
В зависимости от того, какая фракция желчного пигмента увеличена, различают:
Отдельно выделяется билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха). Она встречается при гемолитической болезни новорожденных, причиной которой является несовместимость эритроцитарных антигенов (резус-конфликт) матери и плода. Данное заболевание очень тяжелое, оно характеризуется поражением подкорковых ядер, коры головного мозга и требует немедленного лечения.
Симптомы гипербилирубинемии
Накопление желтого пигмента в коже, слизистых оболочках, биологических жидкостях приводит к изменению их окраски, что является основным симптомом гипербилирубинемии. Желтушность склер – наиболее ранний признак, он возникает, когда концентрация билирубина превышает нормальные показатели в 2 раза. Также рано начинают окрашиваться нёбо, задняя часть языка. Кожа приобретает желтый цвет при уровне выше 80-85 мкмоль/л.
Остальные симптомы зависят от причины, вызвавшей гипербилирубинемию. У пациентов с гемолитическими анемиями наблюдается лихорадка (вследствие пирогенной активности свободного билирубина), увеличение селезенки, анемичный синдром – бледность кожи, учащение сердцебиения, снижение артериального давления. При болезнях печени и ЖП пациентов часто беспокоит тяжесть или тупая боль в правом подреберье, приступы желчной колики, нестерпимый кожный зуд.
У больных доброкачественными гипербилирубинемиями в клинической картине преобладает астеновегетативный синдром (общая слабость, сонливость, ухудшение концентрации внимания). У взрослых, в отличие от новорожденных, несмотря на высокую концентрацию желчного пигмента, энцефалопатия не развивается.
Осложнения
Наиболее частые и опасные осложнения связаны не с самой гипербилирубинемией, а с причиной, ее вызвавшей. Тяжелые неблагоприятные последствия гипербилирубинемии возникают у новорожденных при ядерной желтухе. Глубокое повреждение подкорковых ядер и коры больших полушарий головного мозга без своевременного лечения могут привести к нейросенсорной тугоухости, судорогам, а в некоторых случаях, к летальному исходу. Из-за ухудшения экскреции холестерина в желчь возрастает его плазменная концентрация, в результате чего ускоряется процесс формирования атеросклеротической бляшки. Это повышает риск инфаркта миокарда, ишемического инсульта.
Диагностика
Профиль специалиста, который курирует пациента с гипербилирубинемией, определяется вызвавшей ее причиной. Чаще всего такими больными занимаются гастроэнтерологи, гематологи. При обследовании больного внимательно осматриваются кожные покровы, слизистые оболочки глаз, рта, проводится пальпация живота на предмет гепатоспленомегалии, симптомов поражения желчных путей (Мерфи, Ортнера, Кера). Для выяснения причины гипербилирубинемии назначается дополнительное обследование, включающее:
Дифференциальный диагноз гипербилирубинемии можно проводить по ее основному клиническому проявлению – желтухе. Желтушное окрашивание кожи возможно при употреблении в пищу большого количества продуктов, богатых каротином (моркови, тыквы, авокадо), приеме некоторых лекарственных препаратов (акрихина). Основной отличительный признак «псевдожелтухи» от истинной состоит в том, что склеры остаются неокрашенными.
Лечение гипербилирубинемии
Консервативная терапия
Для нормализации показателей желчного пигмента необходимо бороться с причиной гипербилирубинемии. В зависимости от состояния пациента, он может проходить лечение как амбулаторно, так и в стационаре. Чаще всего таких больных госпитализируют в гастроэнтерологическое отделение. Применяются следующие методы лечения:
Хирургическое лечение
Основной метод лечения желчнокаменной болезни и калькулезного холецистита – это оперативное удаление желчного пузыря (лапароскопическая холецистэктомия). В случае безуспешности консервативных методов лечения гемолитической анемии прибегают к удалению селезенки (спленэктомии). Опухоли поджелудочной железы или 12-перстной кишки, вызывающие сдавление протоков, также подлежат оперативному удалению.
Прогноз и профилактика
Прогноз и продолжительность жизни при гипербилирубинемии определяется причиной, т.е. основным заболеванием. Например, гемолитическая болезнь новорожденных, вирусные гепатиты B, C, некоторые формы гемолитических анемий (гемоглобинопатии) характеризуются высокой частотой летального исхода. Доброкачественные гипербилирубинемии, хронический холецистит, напротив, имеют благоприятный прогноз, никак не влияют на продолжительность жизни.
Для профилактики гипербилирубинемии следует ограничить употребление алкоголя, жирной пищи. Резус-отрицательным беременным женщинам для предотвращения развития ГБН вводится антирезусный иммуноглобулин (анти-D-иммуноглобулин).
Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (419) 2012 (тематический номер)
Вернуться к номеру
Доброкачественные гипербилирубинемии
Версия для печати
Доброкачественные гипербилирубинемии — это группа заболеваний, которые связаны с нарушением обмена билирубина и проявляются хронической или переменной желтухой без существенных изменений структуры и функции печени и наличия признаков гемолиза и холестаза.
Этиология и патогенез
Непрямой билирубин переходит в прямой в купферовских клетках под воздействием глюкуронилтрансферазы. У больных с синдромом Жильбера этот фермент имеет сниженную активность на 25 %. Кроме повышенного гемолиза, причиной роста непрямого билирубина сыворотки крови могут быть: нарушение переноса непрямого билирубина из плазмы крови в клетки печени или нарушение связывания билирубина с глюкуроновой кислотой вследствие дефицита глюкуронилтрасферазы.
Причина повышения в сыворотке крови прямого билирубина — нарушение экскреции билирубина через мембрану гепатоцитов в желчные капилляры.
Перечисленные механизмы в тех или других случаях обусловливают развитие разных типов желтух. При доброкачественной гипербилирубинемии типа Жильбера — Мейленграхта, синдроме Криглера — Наджара появление желтухи вызвано нарушением захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени и связывания его с глюкуроновой кислотой. При синдроме Дабина — Джонсона и Ротора затруднение выделения уже связанного билирубина из печеночных клеток в желчные капилляры — причина его накопления в крови.
Морфологическая характеристика
1. Нормальная структура долек.
2. Воспалительные изменения отсутствуют.
3. Признаков диспротеинемии, некроза в печеночных клетках нет.
4. Накопление в печеночных клетках по ходу желчных капилляров мелкого золотистого и желто-коричневого пигмента.
5. Отсутствуют признаки развития соединительной ткани, фибротизации.
6. Иногда в пространстве Диссе незначительное накопление основного вещества, но волокнистые образования не встречаются.
Общая клиническая симптоматика
Заболевание чаще диагностируют в юношеские годы. Мужчины болеют в 10 раз чаще женщин. Более чем у 80 % больных выявляется наследственный характер заболевания.
Основные признаки при всех формах гипербилирубинемий:
— иктеричность склер (желтое окрашивание наблюдается редко) носит переменный характер;
— частичное желтушное окрашивание ладоней, подошв ног, паховых участков, носогубного треугольника;
— редко встречаются ксантелазмы и ксантомы;
— боль и тяжесть в правом подреберье (особенно в период усиления иктеричности);
— тошнота, отсутствие аппетита, отрыжка;
— астеновегетативные расстройства: депрессия, снижение концентрации внимания, быстрая утомляемость, слабость, обмороки, потливость, бессонница, неприятные ощущения в области сердца;
— гепатомегалия у 1/3 больных (печень выступает на 1–2 см, редко на 3–4 см из-под края реберной дуги, мягкая, безболезненная при пальпации).
Желтушное окрашивание кожи встречается не у всех больных, не сопровождается зудом, при этом часто легкая желтушность кожи остается незамеченной. Желтушность склер и кожи носит переменный характер (редко постоянная), усиливается при нервном и физическом переутомлении, у 1/3 больных — при обострении инфекции желчных путей, простудных заболеваниях, нарушении диеты, голодании, употреблении алкоголя. На коже лица могут появляться телеангиэктазии — небольшие пятна, имеющие форму сеточек или звездочек, заполненные сетью мелких и видных под кожей кровеносных сосудов. Течение заболевания хроническое, с обострениями.
У всех больных определяется гипербилирубинемия. От преобладания фракции билирубина зависит вид синдрома доброкачественной гипербилирубинемии.
Белковые осадочные пробы, протромбин не изменены, и лишь у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдается незначительное повышение a- и g-глобулинов. Активность АлАТ, АсАТ и щелочной фосфатазы не отличается от показателей практически здоровых лиц.
Проба с бромсульфалеином малоинформативна.
Информативно изучение поглотительной и выделительной функции печени с бенгальским розовым, меченым 131I:
— удлиняется полупериод клиренса в среднем до 28 мин против 13 мин у практически здоровых лиц;
— увеличивается время максимального поглощения — 56 мин против 25 мин в норме;
— замедляется экспрессия краски — 4,2 ч против 1,5 ч у здоровых.
Дифференциальная диагностика
Гипербилирубинемия типа Жильбера — Мейленграхта
Характеризуется повышением концентрации билирубина крови на 30–40 % с преобладанием его непрямой фракции. У большинства больных она носит семейный характер с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Синдром Жильбера — разновидность доброкачественной непрямой гипербилирубинемии, обусловленной наследственным дефектом промоторной зоны гена UGT1A1 (последовательность ТАТАА на 2-й паре хромосом), который кодирует уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ), определяющую метаболизм билирубина.
Гомозиготное носительство UGT1A1 составляет 5–10 %, а гетерозиготное — 40–45 %. У 38,6 % больных синдром Жильбера сочетается с эссенциальным тремором, который может указывать на наличие генетической связи между ними. Активность УДФГТ снижается при всех видах доброкачественных гипербилирубинемий. Болеют преимущественно лица молодого возраста (58–70 %); соотношение мужчин и женщин — 7 : 1.
С диагностической целью целесообразно проводить пробы с низкокалорийной диетой (400 ккал/сутки в течение 3 суток) с последующим назначением фенобарбитала (0,1 г/сутки на ночь на протяжении недели). Диагностическую значимость функциональных тестов следует оценивать по чувствительности и специфичности в зависимости от динамики уровня билирубина.
Проба с низкокалорийной диетой. Чувствительность теста определяется как процент больных, которые ответили увеличением концентрации билирубина на 21,4 мкмоль/л (в случаях гомозиготного носительства UGT1A1). Чувствительность пробы составляет 73 %, а специфичность — 100 %.
Проба с фенобарбиталомспособствует уменьшению уровня билирубина до 23,6 мкмоль/л. Проба позитивная, если уровень билирубина снижается более чем в 3 раза от его значений после пробы с низкокалорийной диетой. Чувствительность теста с фенобарбиталом — 82,9 % (достаточно высокая), специфичность — 63,3 % (низкая).
Целесообразно применение двух проб: в случаях умеренного повышения уровня билирубина на низкокалорийную диету (10–21,4 %) чувствительность при последовательном применении тестов — 78,4 %, специфичность — 96,7 %.
В настоящее время при синдроме Жильбера стало возможным определение количества ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1 (UDP-glycosyltransferase 1 family, polypeptide A1 gene). В норме 6 повторов в промоторной области гена UGT1A1. Увеличение количества повторов в этой области свидетельствует о снижении функциональной активности UGT1A1.
Клиническая классификация синдрома Жильбера (Л.Ю. Ильченко и соавт., 2006)
І. В зависимости от варианта клинического течения:
ІІ. По генотипу (полиморфизму промоторного участка гена UGT1A1):
ІІІ. По состоянию детоксикационной функции печени:
— с сохраненной функцией;
— со сниженной функцией.
ІV. В зависимости от ассоциации с заболеваниями:
— с эссенциальным тремором;
— без эссенциального тремора.
Синдром Дабина — Джонсона
Характеризуется нарушением экскреции пигмента из гепатоцитов и приводит к дизрегуляции обмена билирубина. В сыворотке крови находится только прямой билирубин или преобладает его фракция. Кроме этого, нарушено выделение бромсульфалеина и рентгеноконтрастных препаратов, отсутствует тень желчного пузыря при холецистографии.
Клиническая симптоматика более выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Желтуха постоянная, сопровождается незначительным зудом кожи. Часто возникают диспептические расстройства, общее самочувствие всегда нарушено.
— накопление пигмента в гепатоцитах в виде аморфных гранул диаметром от 0,5 до 4 мкм, которые содержат липофусцин;
— повышение концентрации бромсульфалеина в крови через 2 часа после начала наблюдения;
— удлинение полупериода экскреции бенгальського розового, меченого 131I (до 7 часов).
Синдром Ротора
По клиническим признакам не отличается от синдрома Дабина — Джонсона, но характеризуется отсутствием накопления липофусцина в клетках печени, хотя многочисленные гепатоциты содержат мелкие и средние по размерам капли жира.
— значительная длительность желтухи;
— преобладание преимущественно прямой фракции билирубина;
— отсутствие пигмента при гистологическом исследовании;
— достаточное заполнение желчного пузыря при контрастной рентгенографии;
— умеренное снижение поглощения и выделения желчи печенью при исследовании с бенгальским розовым.
Синдром Криглера — Наджара
Связан с полной или почти полной неспособностью печени конъюгировать билирубин вследствие дефицита глюкуронилтрансферазы. Существуют генетически гетерогенные формы заболевания.
I форма — передается по аутосомно-рецессивному типу; характерна интенсивная желтуха за счет повышения уровня непрямого билирубина крови в 15–50 раз выше нормы. Гипербилирубинемия сохраняется на протяжении всей жизни, она резистентна к фенобарбиталу.
II форма — наследуется по аутосомно-доминантному типу и сопровождается более выраженной желтухой с 5–20-кратным повышением уровня непрямого билирубина. Желчь окрашена, в кале — значительное количество уробилиногена. Фенобарбитал уменьшает концентрацию билирубина сыворотки, его высокий уровень обусловливает неврологическую симптоматику.
Прогноз
Имеет благоприятный характер. Больные живут до старости, особенно те, которым проводится профилактическое лечение. Обострение заболеваний провоцируют преимущественно нервно-психические перенапряжения, а также простудные заболевания, обострения инфекций желчных путей.
Лечение
В специфическом лечении больные с доброкачественными гипербилирубинемиями не нуждаются.
Важно соблюдение режима труда и отдыха, питания. Режим больных должен быть облегченным. Противопоказан труд, связанный со значительным психическим и физическим напряжением. Следует избегать ограничения жидкости, голодания и гиперинсоляций. Резко ограничивается прием медикаментов, исключается алкоголь. Следует помнить, что синдром Жильбера не является поводом для отказа от прививок.
В фазу ремиссии можно назначить диету № 15 по Певзнеру с исключением мяса жирных сортов и консервов, острых блюд и пряностей. При наличии других заболеваний желчевыводящих путей показана диета № 5.
При синдроме Жильбера рекомендуется назначение урсодезоксиксихолевой кислоты (урсофалька) в дозе 15–25 мг/кг/сутки, s-адеметионина (гептрала) в дозе 800–1200 мг/сутки, гепазила композитума по 1 ампуле для питья в сутки в утренние часы. Показана витаминотерапия (витамины группы В). Больным с синдромом Жильбера необходимо назначать любые фармакологические препараты строго по показаниям, учитывая необходимость максимального щажения ксенобиотической функции печени.
В фазу обострения синдрома Жильбера и синдрома Криглера — Наджара II типа рекомендуется назначение фенобарбитала или зиксорина в дозе 30–180 мг/сутки на протяжении 2–4 недель. Фенобарбитал и зиксорин индуцируют синтез микросомальных ферментов и особенно ферментов, которые осуществляют конъюгацию, повышают активность глюкуронилтрансферазы. Глюкокортикоиды ухудшают состояние больных.
Больным с синдромом Криглера — Наджара I типа рекомендуется терапия с использованием ламп дневного света, солнечного света, введение раствора альбуминов, обменные гемотрансфузии.
Лечение больных с синдромом Дабина — Джонсона и Ротора не разработано.
Специальное курортное лечение доброкачественных гипербилирубинемий не показано. Следует учитывать, что тепловые и электрические физпроцедуры на область печени вредны.
1. Гастроентерологія / Харченко Н.В., Бабак О.Я. та ін. — К.: Друкар, 2007. — 720 с.
2. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение: Рук-во для врачей / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. — М.: Миклош, 2007. — 602 с.
3. Дегтярева И.И. Клиническая гастроэнтерология. — М.: Междун. информ. агентство, 2004. — 616 с.
4. Ильченко Л.Ю., Дроздов В.Н., Шулятьев И.С. Синдром Жильбера: клинико-генетическое исследование // Терапевт. арх. — 2006. — Т. 78, № 2. — С. 48-52.
5. Подымова С.Д.. Болезни печени. Руководство для врачей. — 4-е изд. — М.: Медицина, 2005. — 768 с.
6. Скрипник І.М., Мельник Т.В., Потяженко М.М. Клінічна гепатологія. — Полтава: Дивосвіт, 2007. — 424 с.
7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-медицина, 2002. — 864 с.