Фенобарбитал для новорожденных для чего назначают

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Фенобарбитал

Фармакологическое действие

Противосудорожное, снотворное, седативное средство. Барбитурат длительного действия. Полагают, что эффекты фенобарбитала, как и других барбитуратов, обусловлены способностью усиливать и/или имитировать тормозящее действие GABA на синаптическую передачу. Седативно-снотворное действие связано с подавлением сенсорной зоны коры головного мозга, снижением двигательной активности, изменением функционального состояния мозга. Хотя механизм действия окончательно не установлен, фенобарбитал, как и другие барбитураты, по-видимому, проявляет особую активность на уровне таламуса, где подавляет восходящее проведение в ретикулярной формации, препятствуя тем самым передаче импульсов в кору головного мозга. Противосудорожное действие обусловлено подавлением моносинаптической и полисинаптической передачи в ЦНС.

Вызывает дозозависимое угнетение дыхания.

Как и другие барбитураты, способствует индукции микросомальных ферментов печени, тем самым усиливая или изменяя метаболизм других препаратов.

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Фенобарбитал

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента, клинической ситуации.

Побочное действие

Со стороны ЦНС: возможны слабость, сонливость, утомляемость, атаксия, депрессия (особенно у пожилых или ослабленных пациентов).

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

По некоторым данным применение фенобарбитала в качестве противосудорожного средства при беременности приводит к нарушению свертывания крови у новорожденного и может вызвать кровотечения в раннем послеродовом периоде (обычно в первые 24 ч после родов).

Если барбитураты применяют во время родов, рекомендуется принимать роды в условиях реанимационной готовности.

Барбитураты выделяются с грудным молоком. Прием барбитуратов кормящей матерью может вызывать угнетение ЦНС у грудного ребенка. Фенобарбитал, являясь индуктором ферментов микросомального окисления в печени, повышает ее дезинтоксикационную функцию, снижает концентрацию билирубина в сыворотке. Это свойство делает целесообразным применение фенобарбитала при гемолитической болезни новорожденных.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени.

С осторожностью применять при нарушениях функции печени. При длительном применении возможно поражение печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при тяжелых заболеваниях почек.

С осторожностью применять при нарушениях функции почек.

Применение у детей

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами или при указаниях в анамнезе на лекарственную зависимость; при нарушениях функции печени, острых или постоянных болях, нарушениях функции почек, заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся одышкой или обструкцией дыхательных путей, особенно при астматическом статусе. С осторожностью применяют парентерально при заболеваниях сердца, артериальной гипертензии.

При длительном применении возможно поражение печени.

Пациенты, обладающие повышенной чувствительностью к одному из барбитуратов, могут иметь повышенную чувствительность к другим барбитуратам.

Не следует применять фенобарбитал одновременно с гризеофульвином. При одновременном применении необходимо мониторирование концентраций производных гидантоина в плазме крови.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении с ингибиторами МАО, метилфенидатом возможно повышение концентрации фенобарбитала в плазме крови, что может приводить к токсическому действию и усилению угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении ГКС, кортикотропина, хлорамфеникола, циклоспорина, дакарбазина, гликозидов наперстянки, метронидазола, хинидина, карбамазепина и противосудорожных средств из группы сукцинимидов, эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов, антикоагулянтов – производных кумарина и индандиона, трициклических антидепрессантов, доксициклина, фенопрофена, хлорпромазина, фенилбутазона, витамина D, ксантинов возможно уменьшение интенсивности и длительности действия перечисленных препаратов вследствие усиления их метаболизма, что обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием фенобарбитала.

При одновременном применении возможно замедление всасывания фенобарбитала из кишечника.

При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается концентрация фенобарбитала в плазме крови, что может сопровождаться выраженным седативным действием и летаргией. Сообщается о небольшом уменьшении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении уменьшается концентрация в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.

При одновременном применении с мапротилином помимо возможного угнетающего действия на ЦНС, мапротилин в высоких дозах может снижать судорожный порог и уменьшать противосудорожное действие барбитуратов.

При одновременном применении с парацетамолом у пациентов, получающих фенобарбитал, возможно уменьшение эффективности парацетамола. Описаны случаи развития гепатотоксичности.

При одновременном приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

При одновременном применении примидона, фелбамата возможно повышение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенобарбитала.

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Таблетки [для детей]

Состав

вспомогательные вещества: сахароза (сахар) 42,2 мг, крахмал картофельный 12,2 мг, кислота стеариновая 0,6 мг.

Описание

Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого цвета, с риской.

Фармакотерапевтическая группа

противоэпилептическое средство, барбитураты и их производные

Код АТХ

Фармакодинамика:

Показано что при терапевтических концентрациях фенобарбитал усиливает ГАМКергическую передачу тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию особенно опосредованную глутаматными альфа-амино-5-метилизоксазол-4-пропионат (АМРА)-рецепторами. В высоких концентрациях влияет на ток ионов натрия и блокирует ток ионов кальция через клеточные мембраны (каналы L- и N-типов).

Барбитураты оказывают неселективное угнетающее влияние на ЦНС. Они подавляют сенсорные зоны коры головного мозга снижают двигательную активность и вызывают сонливость седативный эффект и сон.

Седативно-снотворное действие обусловлено в основном угнетением активности клеток восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга ядер таламуса торможением взаимодействия этих структур с корой головного мозга.

Противосудорожное действие обусловлено активацией ГАМКергической системы влиянием на потенциалзависимые натриевые каналы а также подавлением активности глутамата. Фенобарбитал снижает возбудимость нейронов эпилептогенного очага и препятствует возникновению и распространению импульсов. Он блокирует высокочастотные повторные разряды нейронов (вследствие влияния на ток ионов натрия). Барбитураты также повышают порог электростимуляции двигательных зон коры головного мозга.

В исследованиях на лабораторных моделях эпилепсии у животных показана эффективность фенобарбитала в предотвращении всех видов судорог за исключением абсансов.

Фармакокинетика:

Показания:

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к другим барбитуратам);

— тяжелая печеночная или почечная недостаточность;

— I триместр беременности (возможно тератогенное действие);

— период кормления грудью;

— порфирия в анамнезе (возможно усиление симптомов за счет индукции ферментов ответственных за синтез порфирина);

— алкоголизм лекарственная наркотическая зависимость (в том числе в анамнезе);

— респираторные заболевания с одышкой обструктивным синдромом;

— детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).

С осторожностью:

— Депрессия и/или суицидальные наклонности;

— бронхиальная астма в анамнезе;

— нарушение функции печени и/или почек;

— гипертиреоз (возможно усиление симптомов т.к. барбитураты вытесняют тироксин связанный с белками плазмы);

— гипофункция надпочечников (возможно ослабление системного действия экзогенного и эндогенного гидрокортизона под действием барбитуратов);

— острая или постоянная боль (могут отмечаться парадоксальное возбуждение или могут маскироваться важные симптомы);

— беременность (II и III триместр);

Беременность и лактация:

Женщин репродуктивного возраста необходимо подробно информировать о важности планирования и мониторинга беременности до начала лечения фенобарбиталом. Тот факт что женщина планирует беременность является основанием для пересмотра необходимости противоэпилептической терапии. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о риске и преимуществах применения противоэпилептического лечения в течение беременности.

Риск связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами в целом

У детей рожденных матерями с эпилепсией принимающими какие-либо противоэпилептические препараты общий уровень пороков развития примерно в 2-3 раза (около 3%) выше чем в целом в популяции. Несмотря на установленный факт повышенной частоты пороков развития у детей рожденных матерью получающей противоэпилептическую терапию соответствующая роль препаратов и самой болезни в возникновении пороков развития формально не установлена. Наиболее часто встречающимися пороками развития являются заячья губа пороки развития сердечно-сосудистой системы и нервной трубки.

Эпидемиологические исследования допускают связь между приемом противоэпилептических препаратов in vitro и риском задержки развития. Повышать этот риск могут многие факторы включая эпилепсию матери и генетические факторы. Несмотря на этот потенциальный риск лечение эпилепсии нельзя прерывать внезапно поскольку это может вызвать появление припадков что может иметь серьезные последствия как для матери так и для плода.

Применение при беременности возможно только по строгим показаниям при невозможности использования других средств. Прием барбитуратов беременными женщинами является причиной увеличения частоты аномалий плода. Общий риск пороков развития в I триместр беременности повышен как и в случае с применением других традиционных противоэпилептических средств. Фенобарбитал по всей видимости преимущественно вызывает дефекты связанные с черепно-лицевыми аномалиями аномалии пальцев реже заячья губа волчья пасть. У новорожденных матери которых принимали фенобарбитал в III триместре беременности возможно развитие физической зависимости и синдром отмены (есть сообщения о развитии острого синдрома отмены проявляющего в эпилептических припадках и чрезмерной возбудимости сразу после родов или в течение 14 дней у новорожденных подвергающихся длительному внутриутробному воздействию барбитуратами). Применение фенобарбитала в качестве противосудорожного средства во время беременности может приводить к нарушению свертывания крови (связанного с дефицитом витамина К) у новорожденных что может вызывать кровотечение в неонатальный период (обычно в первые сутки после родов).

Применение во время родов может вызвать угнетение дыхания у новорожденного особенно недоношенного (в связи с недоразвитием функции печени).

Для раннего выявления тератогенных эффектов рекомендуется пренатальный мониторинг (например ультразвуковое исследование и определение альфа-фетопротеина).

Применение фолатов до и в период беременности может снизить частоту пороков развития нервной трубки детей у женщин с высоким риском. Женщин не пользующихся средствами контрацепции следует информировать о целесообразности приема фолиевой кислоты.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (проникает в грудное молоко и может вызвать угнетение центральной нервной системы у грудных детей).

Способ применения и дозы:

Режим дозирования устанавливают строго индивидуально в зависимости от показаний течения заболевания переносимости возраста. Лечение необходимо начинать с наименьшей эффективной дозы соответствующей конкретной форме патологии. У пациентов с нарушением функции печени и/или почек пожилых и ослабленных больных лечение необходимо начинать с меньших доз.

Взрослым и подросткам во избежание дискомфорта при принятии большого количества таблеток на один прием рекомендуется применять другие лекарственные формы фенобарбитала например таблетки 50 100 мг.

Лечение и профилактика всех форм эпилепсии за исключением абсансов (Petit mal)

Взрослые: 60-180 мг на ночь.

Дети: 5-8 мг/кг в сутки.

Пожилые пациенты: клиренс фенобарбитала снижен в связи с чем необходимо снизить дозу.

Режим дозирования подбирается индивидуально для каждого пациента как правило плазменная концентрация фенобарбитала должна составлять 15-40 мкг/кг (65-170 мкм/л).

Побочные эффекты:

Со стороны органов кроветворения : агранулоцитоз мегалобластная анемия (при длительном применении) тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : снижение артериального давления брадикардия.

Аллергические реакции *: кожная сыпь крапивница локальные отеки (особенно век щек или губ) затрудненное дыхание эксфолиативный дерматит злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона) токсический эпидермальный некролиз мультиформная эритема; возможен летальный исход.

Во избежание развития синдрома «отмены» прекращать лечение следует постепенно.

Передозировка:

Симптомы острой интоксикации: нистагм необычные движения глаз атаксия выраженные слабость и сонливость тяжелая спутанность сознания смазанная речь возбуждение головокружение головная боль угнетение дыхания дыхание Чейн-Стокса ослабление или отсутствие рефлексов сужение зрачков (при тяжелом отравлении сменяющееся паралитическим расширением) олигурия тахикардия гипотензия гипотермия цианоз слабый пульс холодная и липкая кожа геморрагии (в точках надавливания) кома.

Взаимодействие:

Фенобарбитал является мощным индуктором системы печеночных ферментов содержащих цитохром Р450 (главным образом изофермент CYP3A4). Индуцирование фенобарбиталом происходит при применении его в дозах составляющих всего лишь 60 мг в сутки. Данное его свойство является основой фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами т.е. фенобарбитал форсирует как свой собственный метаболизм так и метаболизм многих других препаратов подвергаемых биотрансформации в печени. Последние по-разному влияют на действие барбитуратов.

Эффекты фенобарбитала в отношении других лекарственных средств

Фенобарбитал повышает скорость метаболизма следующих препаратов что приводит к снижению плазменных концентраций:

— циклоспорин и такролимус; кортикостероиды;

Усиливает эффекты натрия оксибутирата. Совместное применение не рекомендовано.

Фенобарбитал может изменять диагностические тесты с цианокобаламином с метирапоном фентоламином (ложноположительный тест).

Особые указания:

Являясь индуктором микросомальных ферментов печени повышает ее дезинтоксикационную функцию снижает концентрацию билирубина в сыворотке крови.

У пациентов с нарушенной функцией печени фенобарбитал должен применяться в уменьшенной дозе.

Суицидальные идеи и поведение отмечены у пациентов получавших лечение противоэпилептическими препаратами по ряду показаний. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое возрастание риска суицидальных идей и поведения. Механизм возникновения данного риска неизвестен а доступные сведения не исключают возможности его возрастания и в отношении фенобарбитала.

Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения суицидальных идей и поведения в случае необходимости должно быть рекомендовано соответствующее лечение. Пациенты (а также их сиделки) должны быть предупреждены о необходимость обращения за медицинской помощью в случае появления суицидальных мыслей или поведения.

При появлении дерматологических осложнений фенобарбитал следует отменить. Реакции гиперчувствительности чаще встречаются при наличии в анамнезе бронхиальной астмы крапивницы ангионевротического отека и др.

Во время лечения следует контролировать функцию печени почек общий анализ крови. С осторожностью назначают при депрессии (возможно ухудшение состояния особенно у пациентов пожилого возраста.).

Следует иметь в виду что у людей пожилого возраста и ослабленных больных при обычных дозах возможны ажитация депрессия или спутанность сознания. У детей барбитураты могут вызвать необычное возбуждение раздражительность гиперактивность.

Риск возникновения зависимости возрастает при применении больших доз и с увеличением продолжительности приема а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе. Постоянное применение барбитуратов в дозах в 3-4 раза превышающих терапевтические приводит к развитию физической зависимости у 75% пациентов.

Отмену следует проводить постепенно путем снижения дозы в течение длительного времени чтобы уменьшить риск возникновения синдрома «отмены». Внезапное прекращение приема при эпилепсии может вызвать припадок или эпилептический статус.

При применении фенобарбитала для лечения эпилепсии рекомендуется мониторирование его концентрации в крови. При длительном лечении необходимо периодическое определение концентрации фолата в крови контроль картины периферической крови функции печени и почек.

При необходимости применения барбитуратов во время родов рекомендуется принимать роды в условиях готовности реанимационного оборудования.

При применении фенобарбитала были зарегистрированы опасные для жизни состояния: синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах данных состояний и тщательно следить за реакциями со стороны кожи. Самый высокий риск для возникновения SJS или TEN отмечается в течении первой недели лечения. Если появляются симптомы или признаки SJS или TEN (например прогрессивные кожная сыпь часто с пузырями или повреждения слизистой оболочки) лечение фенобарбиталом должно быть прекращено. Если у пациента в анамнезе развивался SJS при применении фенобарбитала фенобарбитал не должен назначаться такому пациенту.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность и предупреждать пациентов об опасности для себя и окружающих при выполнении потенциально опасных видов деятельности требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем и другими транспортными средствами работа с движущимися механизмами работа диспетчера оператора и т.п.).

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 6 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 6 или 10 таблеток в контурную безъячейковую упаковку из бумаги с полимерным покрытием.

1 или 2 контурные ячейковые или контурные безъячейковые упаковки по 6 таблеток с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

1 или 2 контурные ячейковые или контурные безъячейковые упаковки по 10 таблеток с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

По 200 400 500 600 1000 контурных ячейковых или контурных безъячейковых упаковок с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

Условия хранения:

Список III «Перечня наркотических средств психотропных веществ и их прекурсоров подлежащих контролю в Российской Федерации».

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Производитель

Открытое акционерное общество «Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод» (ОАО «Усолье-Сибирский химфармзавод»), 665462, Иркутская обл., г. Усолье-Сибирское, северо-западная часть города, с северо-восточной стороны, в 115 метрах от Прибайкальской автодороги, Россия

Источник

Желтухи у новорожденных

Желтуха, или визуальное проявление гипербилирубинемии, включает синдромы различного происхождения, общей чертой которых является желтушное прокрашивание кожи и слизистых оболочек. Всего насчитывается около 50 заболеваний, которые сопровождаются появление

Желтуха, или визуальное проявление гипербилирубинемии, включает синдромы различного происхождения, общей чертой которых является желтушное прокрашивание кожи и слизистых оболочек. Всего насчитывается около 50 заболеваний, которые сопровождаются появлением желтушности кожных покровов. У взрослых прокрашивание кожи происходит при повышении уровня билирубина более 34 мкмоль/л, у новорожденных — при уровне билирубина от 70 до 120 мкмоль/л.

Желтухи периода новорожденности, обусловленные накоплением в крови избыточного количества билирубина, встречаются часто и иногда требуют проведения неотложных лечебных мероприятий. Непрямой билирубин является нейротоксическим ядом и при определенных условиях (недоношенность, гипоксия, гипогликемия, длительная экспозиция и т. д.) вызывает специфическое поражение подкорковых ядер и коры головного мозга — так называемую билирубиновую энцефалопатию. По различным данным, на первой неделе жизни желтуха встречается у 25–50% доношенных и у 70–90% недоношенных новорожденных.

Билирубин является конечным продуктом катаболизма гема и образуется преимущественно вследствие распада гемоглобина (около 75%) с участием гемоксигеназы, биливердинредуктазы, а также неферментных восстанавливающих веществ в клетках ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Другими источниками билирубина являются миоглобин и гемсодержащие ферменты печени (около 25%).

Естественный изомер билирубина — непрямой свободный билирубин — хорошо растворим в липидах, но плохо растворим в воде. В крови он легко вступает в химическую связь с альбумином, образуя билирубин-альбуминовый комплекс, благодаря чему в ткани поступает только менее 1% образующегося билирубина. Теоретически одна молекула альбумина может связать две молекулы билирубина. В комплексе с альбумином билирубин попадает в печень, где он путем активного транспорта проникает в цитоплазму, связывается с Y- и Z-протеинами и транспортируется в эндоплазматический ретикулум. Там под влиянием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) происходит соединение молекул билирубина с глюкуроновой кислотой и образуется моноглюкуронидбилирубин (МГБ). При транспортировке МГБ через цитоплазматическую мембрану в желчные капилляры происходит присоединение второй молекулы билирубина и образуется диглюкуронидбилирубин (ДГБ). Конъюгированный билирубин является водорастворимым, нетоксичным и выводится из организма с желчью и мочой. Далее билирубин в виде ДГБ экскретируется в желчные капилляры и выводится вместе с желчью в просвет кишечника. В кишечнике под влиянием кишечной микрофлоры происходит дальнейшая трансформация молекул билирубина, в результате которой образуется стеркобилин, выводящийся с калом.

Практически все этапы билирубинового обмена у новорожденных характеризуются рядом особенностей: относительно большее количество гемоглобина на единицу массы тела, умеренный гемолиз эритроцитов даже в нормальных условиях, даже у здорового доношенного новорожденного ребенка содержание Y- и Z-протеинов, а также активность УДФГТ резко снижены в первые сутки жизни и составляют 5% от активности таковых систем у взрослых. Повышение концентрации билирубина приводит к повышению активности ферментных систем печени в течение 3–4 дней жизни. Полное становление ферментных систем печени происходит к 1,5–3,5 мес жизни. Морфофункциональная незрелость, эндокринные расстройства (гипотиреоз, повышение в женском молоке прогестерона), нарушения углеводного обмена (гипогликемия), наличие сопутствующей инфекционной патологии существенно удлиняют сроки становления ферментных систем печени. Процессы выведения билирубина из организма также несовершенны, с чем связана повышенная кишечная реабсорбция билирубина. Заселение кишечника новорожденного нормальной кишечной микрофлорой резко сокращает количество билирубина, всасываемого из кишечника, и способствует нормализации процессов его выведения из организма.

Все желтухи принято делить по уровню блока билирубинового обмена:

В практике неонатолога используется патогенетическая классификация желтух новорожденных (по Н. П. Шабалову, 1996), согласно которой выделяют:

На патологический характер желтухи всегда указывают следующие признаки: появление желтухи в первые сутки жизни, уровень билирубина более 220 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина более 5 мкмоль/л в час (более 85 мкмоль/л в сутки), длительность ее более 14 дней, волнообразное течение заболевания, появление желтухи после 14-го дня жизни.

Наиболее частой причиной конъюгационных гипербилирубинемий у новорожденных является несоответствие между нормальной продукцией билирубина и несовершенной системой его выведения из организма вследствие незрелости ферментных систем печени. Для конъюгационной желтухи характерно появление ее на 3-и сутки жизни, отсутствие увеличения печени и селезенки, изменений в окраске стула и мочи, анемического симптомокомплекса.

Для транзиторной гипербилирубинемии новорожденных характерно появление желтухи в возрасте более 36 ч жизни. Почасовой прирост билирубина не должен превышать 3,4 мкмоль/л ч (85,5 мкмоль в сутки). Наибольшая интенсивность желтушного прокрашивания кожи приходится на 3–4-е сутки, при этом максимальный уровень билирубина не поднимается выше 204 мкмоль/л. Для транзиторной гипербилирубинемии характерно прогрессирующее снижение уровня билирубина и интенсивности желтухи после 4 сут и угасание ее к 8–10-м суткам. Общее состояние ребенка при этом не нарушается. Лечение не требуется.

Для желтухи недоношенных новорожденных характерно более раннее начало (1–2-е сутки жизни), что создает трудности при дифференциации ее с гемолитической болезнью новорожденных. Однако данные анамнеза (группа крови матери и ребенка, отсутствие сенсибилизации) и лабораторных исследований (нормальный уровень гемоглобина, эритроцитов, отсутствие ретикулоцитоза) помогают поставить правильный диагноз. Длительность конъюгационной желтухи у недоношенных — до 3 нед.

В 1963 г. И. М. Ариасом была описана «желтуха от материнского молока» (прегнановая желтуха) у детей, находящихся на грудном вскармливании. Патогенез этого вида желтухи до конца не выяснен. Однако считается, что ее причиной является низкая конъюгация билирубина, являющаяся следствием тормозящего влияния прегнандиола, который содержится в избыточном количестве в крови некоторых женщин в послеродовом периоде, а также пониженная экскреция билирубина. Длительность желтухи составляет от 3 до 6 нед. Диагностическим тестом является отмена грудного вскармливания на 2–3-и сутки, на фоне чего желтуха начинает быстро разрешаться. При возобновлении вскармливания грудью уровень билирубина снова начинает расти.

Синдром Жильбера (конституциональная печеночная дисфункция) — наследственное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Частота в популяции составляет 2–6%. Причиной является наследственное нарушение конъюгации непрямого билирубина вследствие нарушения захвата последнего печеночной клеткой. У новорожденных заболевание имеет сходство с транзиторной желтухой. Случаев ядерной желтухи не описано. Прогноз благоприятный. Диагноз ставится на основании семейного анамнеза, длительно сохраняющейся гипербилирубинемии при отсутствии других патологических изменений. Назначение фенобарбитала приводит к резкому уменьшению желтушности, что также свидетельствует о наличии данного заболевания.

Наследуемое нарушение пигментного обмена при синдроме Криглера–Найяра обусловлено отсутствием (I тип) или очень низкой активностью (II тип) глюкуронилтрансферазы в клетках печени.

При синдроме Криглера–Найяра I типа заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с первых дней жизни с повышением уровня непрямого билирубина сыворотки крови в 15–50 раз выше нормы, полным отсутствием прямой фракции билирубина. При естественном течении заболевания в большинстве случаев происходит прокрашивание ядер мозга, может отмечаться летальный исход. Назначение фенобарбитала неэффективно. Единственным способом лечения являются проведение фототерапии и трансплантация печени.

При II типе заболевания, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу, наряду с менее интенсивной желтухой и уровнем непрямого билирубина в 15–20 раз больше нормы, в крови определяется прямая фракция билирубина. Отличительной чертой является положительный ответ на назначение фенобарбитала. Прогностически синдром Криглера–Найяра II типа более благоприятный. Развитие билирубиновой энцефалопатии наблюдается крайне редко.

Первым симптомом наследственно обусловленных нарушений обмена веществ, таких, как галактоземия, фруктоземия, тирозинемия и др., также может быть желтуха, имеющая конъюгационный характер. В первую очередь врача должно насторожить сочетание затяжной желтухи с такими симптомами, как рвота, диарея, гепатомегалия, прогрессирующая гипотрофия, тяжелая неврологическая симптоматика в виде судорог, мышечной гипотонии, парезов, параличей, атаксии, развитие катаракты, задержки нервно-психического развития. Диагноз подтверждается наличием галактозы в моче, позитивными пробами на сахар и другими специальными методами выявления нарушения обмена веществ в каждом отдельном случае.

Желтуха при гипотиреозе отмечается у новорожденных в зависимости от степени недостаточности функции щитовидной железы и сочетается с другими симптомами заболевания, такими, как крупный вес при рождении, выраженный отечный синдром, низкий тембр голоса новорожденного, ранние и упорные запоры и др. В биохимическом анализе крови наряду с непрямой гипербилирубинемией отмечается повышение холестерина. Скрининг-тест на гипотиреоз положительный, в крови повышен уровень тиреотропного гормона при снижении Т4. Длительная (от 3 до 12 нед) желтуха при гипотиреозе обусловлена замедлением всех метаболических процессов, в том числе и созревания глюкуронилтрансферазных систем печени. Своевременная постановка диагноза (в течение первого месяца жизни) и назначение заместительной терапии тиреоидином или L-тироксином приводят к нормализации билирубинового обмена.

Желтуха при полицитемии (диабетической фетопатии) обусловлена задержкой созревания ферментных систем печени на фоне гипогликемии при повышенном гемолизе. Контроль и коррекция гипогликемии, назначение индукторов микросомальных ферментов печени способствуют нормализации обмена билирубина.

Желтуха при пилоростенозе и высокой кишечной непроходимости обусловлена как нарушением конъюгирующих систем печени вследствие обезвоживания и гипогликемии, так и повышенным обратным всасыванием билирубина из кишечника. В данной ситуации лишь устранение пилоростеноза и обструкции кишечника приводят к нормализации пигментного обмена.

Применение лекарственных средств (глюкокортикоиды, некоторые виды антибиотиков и др.) может приводить к резкому нарушению процессов конъюгации в печени вследствие конкурентного вида метаболизма вышеуказанных препаратов. В каждом конкретном случае необходим анализ терапевтических мероприятий, а также знание метаболических особенностей препаратов, назначаемых новорожденному.

Для всех гемолитических желтух характерно наличие симптомокомплекса, включающего желтуху на бледном фоне (лимонная желтуха), увеличение печени и селезенки, повышение в сыворотке крови уровня непрямого билирубина, разной степени тяжести нормохромную анемию с ретикулоцитозом. Тяжесть состояния ребенка всегда обусловлена не только билирубиновой интоксикацией, но и выраженностью анемии.

Гемолитическая болезнь новорожденных возникает в результате несовместимости крови матери и ребенка по резус-фактору, его подтипам или группам крови. Заболевание протекает в виде отечной, желтушной и анемической форм. Отечная форма наиболее тяжелая и проявляется врожденной анасаркой, выраженной анемией, гепатоспленомегалией. Как правило, такие дети нежизнеспособны. Желтушная и анемическая формы заболевания более благоприятны, но также могут представлять угрозу здоровью ребенка. При легком течении уровень гемоглобина в пуповинной крови составляет более 140 г/л, уровень непрямого билирубина в сыворотке крови менее 60 мкмоль/л. В этом случае достаточно проведения консервативной терапии. При гемолитической болезни новорожденных средней степени тяжести и тяжелом течении может потребоваться проведение операции заменного переливания крови. В клинической картине желтуха либо врожденная, либо появляется в течение первых суток жизни, имеет бледно-желтый (лимонный) оттенок, неуклонно прогрессирует, на фоне чего может появляться неврологическая симптоматика билирубиновой интоксикации. Всегда отмечается гепатоспленомегалия. Изменения цвета кала и мочи нехарактерно.

Поражение структур центральной нервной системы (ЦНС) происходит при повышении уровня непрямого билирубина в сыворотке крови у доношенных новорожденных выше 342 мкмоль/л.

Для недоношенных детей этот уровень колеблется от 220 до 270 мкмоль/л, для глубоконедоношенных — от 170 до 205 мкмоль/л. Однако необходимо помнить, что глубина поражения ЦНС зависит не только от уровня непрямого билирубина, но и от времени его экспозиции в тканях головного мозга и сопутствующей патологии, усугубляющей тяжелое состояние ребенка.

Профилактические мероприятия для предупреждения развития гемолитической болезни новорожденных, которые должны проводиться уже в женской консультации, заключаются в постановке на учет всех женщин с резус-отрицательной и с 0(I) группой крови, выяснении данных анамнеза в плане наличия фактора сенсибилизации, определении уровня резус-антител и при необходимости проведении досрочного родоразрешения. Всем женщинам с резус-отрицательной кровью в первый день после родов показано введение анти-D-глобулина.

При развитии гемолитической болезни новорожденному проводится заменное переливание крови, в дооперационном периоде применяют фото- и инфузионную терапию.

Наследственные гемолитические анемии отличаются большим разнообразием. Самая распространенная из них — микросфероцитарная гемолитическая анемия Минковского–Шоффара. Дефектный ген локализован в 8-й паре хромосом. Результатом мутации является продукция аномальных эритроцитов, имеющих сферическую форму и меньшие (менее 7 нм) размеры, подвергающихся избыточному разрушению в криптах селезенки. Для анамнеза характерно наличие в семье родственников с аналогичным заболеванием. Диагноз подтверждается обнаружением микросфероцитарных эритроцитов, сдвигом кривой Прайс–Джонса влево, снижением осмотической стойкости эритроцитов, изменением индекса сферичности и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах. Заболевание протекает волнообразно, гемолитические кризы сопровождаются повышением температуры тела, снижением аппетита и рвотами. Кризы провоцируются, как правило, острыми вирусными заболеваниями, переохлаждением, назначением сульфаниламидов и т. д. Основным методом лечения считается спленэктомия.

В период новорожденности может выявляться еще один вид наследственной гемолитической анемии, характеризующийся изменением формы эритроцитов — так называемый инфантильный пикноцитоз. Первые признаки заболевания появляются на первой неделе жизни и чаще у недоношенных детей. Эритроциты в окрашенном мазке крови имеют шиповидные отростки. Помимо анемии выявляются также отеки и тромбоцитоз. Назначение витамина Е в дозе 10 мг/кг в сутки приводит в большинстве случаев к клинико-лабораторной ремиссии.

При исследовании мазка крови у новорожденных могут быть выявлены и мишеневидные эритроциты, что характерно для гемоглобинопатий (талассемия, серповидно-клеточная анемия). Серповидно-клеточная анемия встречается чаще у жителей Средней Азии, Азербайджана и Армении и проявляется в неонатальном периоде только у гомозиготных носителей s-гемоглобина.

Диагноз наследственных энзимопенических анемий (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы, гексогеназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, фосфогексоизомеразы) новорожденным ставится крайне редко, так как требует проведения высокодифференцированных исследований. В клинической картине у новорожденных с этой патологией выявляются гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, увеличение печени и селезенки. Характерен семейный анамнез.

Большие гематомы в периоде новорожденности также могут стать причиной выраженной непрямой гипербилирубинемии и анемии. Наличие у ребенка больших размеров кефалогематом, внутрижелудочковых кровоизлияний, субкапсулярных гематом паренхиматозных органов, массивных кровоизлияний в мягкие ткани сопровождается характерной клинической картиной.

Механические желтухи характеризуются накоплением в крови прямого (связанного) билирубина, что сопровождается желтухой, имеющей зеленоватый оттенок, увеличением размеров печени, изменением окраски стула (обесцвечивание) и мочи (нарастание интенсивности окраски).

Синдром сгущения желчи у новорожденных развивается как осложнение гемолитической болезни новорожденных, имеющих обширные кефалогематомы, а также перенесших асфиксию в родах. При этом нарастание интенсивности желтухи отмечается с конца первой недели жизни, сопровождается увеличением размеров печени, иногда значительным, и частичным обесцвечиванием стула. Лечение заключается в применении холеретиков и холекинетиков.

Кроме того, синдром сгущения желчи может являться одним из наиболее ранних клинических проявлений муковисцидоза, особенно если он сочетается с мекониальным илеусом или поражением бронхолегочной системы. Постановке правильного диагноза в данном случае способствуют определение содержания альбумина в меконии, ультразвуковое исследование (УЗИ) поджелудочной железы, проведение потовой пробы.

Причиной механической желтухи в периоде новорожденности могут быть пороки развития желчевыводящих путей: внутри- и внепеченочная атрезия желчных ходов, поликистоз, перекруты и перегибы желчного пузыря, артериопеченочная дисплазия, синдром Аладжилля, синдромальное уменьшение количества междольковых желчных протоков.

При атрезии желчевыводящих путей первым признаком порока развития служит желтуха, которая носит упорно нарастающий характер, сопровождается зудом кожных покровов, из-за чего дети бывают очень беспокойны и раздражительны. Постепенно нарастают размеры и плотность печени, изменяется характер стула: он становится частично или полностью обесцвеченным. Явления холестаза приводят к мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов, нарастают гипотрофия и гиповитаминоз. В возрасте 4–6 мес появляются признаки портальной гипертензии, геморрагического синдрома. Без оперативного вмешательства такие пациенты погибают в возрасте до 1–2 лет жизни. Биохимический анализ крови выявляет наличие гипопротеинемии, гипоальбуминемии, повышение прямого билирубина, щелочной фосфатазы.

При синдроме канальцевой гипоплазии желчных путей (синдром Аладжилля), наследуемом по аутосомно-рецессивному типу, определяются и другие пороки развития: гипоплазия или стеноз легочной артерии, аномалии позвоночных дуг, почек. Характерны стигмы дизэмбриогенеза: гипертелоризм, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, микрогнатия.

Механические желтухи могут быть обусловлены сдавлением желчных протоков извне опухолью, инфильтратами и другими образованиями брюшной полости. Нередко отмечается обтурация общего желчного протока при врожденной желчнокаменной болезни.

Выделяют группу наследственно обусловленных дефектов экскреции связанного билирубина. К ним относятся синдром Дубина–Джонсона, обусловленный «поломкой» каналикулярной транспортной системы. Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сопровождается умеренным повышением уровня прямого билирубина, небольшим увеличением размеров печени, массивным выделением с мочой копропорфиринов. В биоптатах в клетках печени наблюдается отложение коричнево-черного пигмента, напоминающего меланин. Синдром Ротора также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но в основе этого синдрома лежит дефект захвата и накопления клетками печени органических анионов. Клиническая картина аналогична таковой при синдроме Дубина–Джонсона. Отложения пигмента в клетках печени нет.

Постановке правильного диагноза при синдроме холестаза в период новорожденности помогают УЗИ печени, радиоизотопное сканирование, чрескожная биопсия печени, холангиография и т. д.

Паренхиматозные желтухи обусловлены поражением паренхимы печени воспалительного характера. Причиной поражения могут являться вирусы, бактерии и простейшие: вирус гепатита В и С, цитомегаловирус, Коксаки, краснухи, Эпстайна–Барр, вирус простого герпеса, бледная трепонема, токсоплазма и др. Септический процесс у новорожденного может сопровождаться прямым бактериальным поражением печени.

Клиническая картина паренхиматозной желтухи включает в себя ряд общих и строго специфических признаков: дети часто рождаются недоношенными или незрелыми, с задержкой внутриутробного развития, маловесными к сроку гестации, имеют признаки поражения нескольких органов и систем, вследствие чего состояние их при рождении расценивается как крайне тяжелое. Желтуха имеется уже при рождении и носит сероватый, «грязный» оттенок, на фоне выраженных нарушений микроциркуляции, часто с проявлениями кожного геморрагического синдрома. Характерна гепатоспленомегалия. При исследовании биохимического анализа сыворотки крови выявляются как прямая, так и непрямая фракции билирубина, повышенная активность (в 10-100 раз) трансаминаз печени, увеличение щелочной фосфатазы, глутаматдегидрогеназы. Метод Эберлейна свидетельствует о серьезных нарушениях в конъюгационных механизмах печеночной клетки — подавляющее количество прямого билирубина представлено фракцией моноглюкуронидбилирубина. Общий анализ крови нередко выявляет анемию, ретикулоцитоз, тромбоцитопению, лейкоцитоз или лейкопению. В коагулограмме — дефицит плазменного звена гемостаза, фибриногена. Для установления возбудителя инфекционного процесса проводятся его идентификация путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение титров специфических иммуноглобулина М и иммуноглобулина G. Лечение заключается в назначении специфической антибактериальной, противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

Обобщая вышесказанное, отметим, что диагностические мероприятия при неонатальных желтухах должны учитывать ряд положений.

Кроме того, проведение прямой и непрямой пробы Кумбса позволит предположить, имеет ли место несовместимость крови матери и ребенка по редким факторам.

Биохимический анализ крови (определение общего билирубина и его фракций, уровня трансаминаз печени, щелочной фосфатазы, концентрации общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины и креатинина, холестерина и триглицеридов, С-реактивного белка, тимоловой пробы и т. д.) позволяет не только диагностировать вид желтухи, но и собрать данные о состоянии других органов и систем, имеющие большое значение при назначении радикальных способов лечения (например, об изначальной функции почек очень важно иметь представление до проведения заменного переливания крови, так как одним из осложнений этой операции является острая почечная недостаточность).

Метод Эберлейна (определение фракций прямого билирубина — моно- и диглюкуронидбилирубина) имеет значение при дифференциальной диагностике механических и паренхиматозных желтух.

Необходимо также проведение тестов на выявление инфекционного агента в крови, стадии заболевания (ПЦР, иммуноферментный анализ, определение количества и вида иммуноглобулинов, определение авидности и аффинности антител, реакция Вассермана и др.).

Определение профиля гормонов щитовидной железы проводится при подозрении на гипотиреоз.

Осмотическая резистентность эритроцитов, электрофорез гемоглобина, скрининг-тесты на определение глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы проводятся с целью уточнения причины наследственных гемолитических анемий.

Потовая проба при подозрении на муковисцидоз проводится у детей старше 1 мес жизни; в раннем неонатальном периоде можно практиковать определение содержания альбумина в меконии.

Анализы включают также определение содержания a-1-антитрипсина в сыворотке крови, УЗИ головного мозга, внутренних органов брюшной полости.

Рентгенологический метод, компьютерная томография проводятся при подозрении на кишечную непроходимость, внутричерепные кровоизлияния, фиброэзофагогастродуоденоскопия — при подозрении на пилоростеноз. Чрескожная биопсия печени проводится в спорных случаях с целью верификации диагноза.

До начала проведения лечебных мероприятий необходимо определить способ кормления новорожденного: грудное вскармливание не допускается при гемолитической болезни новорожденных, галактоземии, тирозинемии.

Лечение гипербилирубинемий

Рассмотрим сновные методы лечения гипербилирубинемий.

Литература

Л. А. Анастасевич, кандидат медицинских наук
Л. В. Симонова, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва

Источник