Фенитоин в крови что это

Фенитоин в крови что это

Передозировки фенитоина оказывают ослабляющее действие и характеризуются специфическими проявлениями (например, нистагмом, атаксией, сонливостью) в начальной и легкой стадии. Передозировки редко приводят к летальному исходу и лечатся немедленным прекращением приема фенитоина.

Специфического антидота фенитоина нет. Нет широко доступных лабораторных тестов, которые позволили бы точнее судить о клиническом состоянии пациента (уровень свободного фенитоина в крови), но могут быть измерены общие концентрации фенитоина в крови. При высоких дозах период полужизни фенитоина удлиняется, но наиболее эффективными и наиболее безопасными методами, по-видимому, являются процедуры очистки желудочно-кишечного тракта.

Методы, усиливающие элиминацию (например, водный диурез, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемоперфузия с активированным углем), обычно неэффективны. Терпеливый уход часто на протяжении 3—5 лет наряду с добросовестной симптоматической поддерживающей терапией дает хорошие результаты.

а) Экстравазация. Фенитоин, применяемый для инъекций, обладает очень высокой щелочностью (рН 12) и вызывает раздражение мягких тканей при экстравазации во время внутривенной инфузии. Он может также осаждаться при контакте с кровью или солевым раствором, приводя к закупорке вен и вследствие этого повышая вероятность истечения из места введения внутривенного катетера.
Сообщалось, что пропиленгликоль, смешивающийся с водой носитель, применяемый для хранения раствора фенитоина, сам по себе оказывает раздражающее действие.

б) Токсикокинетика отравления фенитоином:
— Биодоступность: 20—90 %
— Пиковый уровень в плазме: 1,6—2,8 мкг/мл
— Время достижения пикового уровня в плазме: 2 и 10 ч
— Объем распределения: 0,5—0,8 л/кг
— Степень связывания с белками плазмы: 5—6 л/кг (несвяз.)
— Период полувыведения: 8—60 ч
— Выводится в неизмененном виде: * Подвергается аутоиндуцированию.

в) Уровни свободного фенитоина. Gordon и Gerstenblitt установили, что снижение степени связывания фенитоина с белками может наблюдаться у новорожденных или у пожилых пациентов; в поздней фазе беременности; у пациентов с гипербилирубинемией, болезнью печени, уремией, нефротическим синдромом, ожогами; перенесших хирургическую операцию; с недостаточностью питания или другими заболеваниями, сопровождаемыми гипоальбуминемией, а также при проведении комбинированной терапии с применением вальпроевой кислоты, аспирина, сульфониламидов и толбутамида, ведущей к вытеснению фенитоина из участков связывания альбумина.

Несвязанная фракция фенитоина увеличивается также по мере повышения температуры. Поскольку в таких клинических условиях связывание фенитоина с белками ухудшается, определение общей концентрации фенитоина в плазме может привести к недооценке свободной фракции и необратимой фенитоиновой интоксикации. Таким образом, измерение уровня свободной фракции фенитоина является предпочтительным показателем противосудорожной активности. Концентрации свободного фенитоина ниже 2,1 мкг/мл обычно не вызывают интоксикации фенитоином.

г) Взаимодействие лекарственных средств с фенитоином. Данные о взаимодействии фенитоина с другими лекарственными средствами представлены в таблице ниже.

д) Беременность. Наблюдались тератогенные эффекты в виде фетального гидантоинового синдрома.

е) Клиническая картина отравления фенитоином. Самыми ранними симптомами передозировок фенитоина (обычно при концентрации в сыворотке > 20—30 мкг/мл) являются горизонтальный нистагм, атаксия и сонливость. Симптомы обычно возникают через 1—2 ч после проглатывания и могут сохраняться в течение примерно 4—5 дней. По мере повышения концентрации фенитоина в крови (> 30 мкг/мл) нистагм становится вертикальным, речь невнятной, сонливость более интенсивной, наблюдаются атаксия и шаткая походка, становятся явными крупноразмашистое дрожание конечностей или непроизвольные движения, многие пациенты не могут ходить или даже стоять.

С увеличением дозы наблюдаются помрачение и спутанность сознания, дезориентация или даже гиперактивность или маниакальность. Зрачки остаются нормальными или становятся расширенными и реактивными; глубокие сухожильные рефлексы могут стать выраженно реактивными. Общая ареактивность или угнетение дыхания нетипичны для интоксикации фенитоином. Если пациент обнаруживается в коматозном состоянии, следует выяснить, не принимал ли он каких-либо дополнительных лекарственных средств.

Иногда наблюдается так называемая «парадоксальная интоксикация», то есть при повышении уровня фенитоина в сыворотке усиливаются припадки, но отсутствуют обычные токсические эффекты, отмечаемые при передозировках фенитоина (например, нистагм, атаксия). Это явление наблюдается у пациентов, которые регулярно принимали фенитоин. Чтобы лечить такие припадки, следует прекратить прием фенитоина, а не увеличивать дозу. Хороший эффект дает диазепам. Уровень фенитоина в сыворотке подтверждает диагноз, и этот показатель необходимо контролировать, прежде чем возобновить фенитоиновую терапию.

ж) Дифференциальный диагноз отравления фенитоином. Если у пациента выявляются нистагм, атаксия, гиперактивность и расстройства сознания, это может быть обусловлено не только передозировкой фенитоина, но и рядом заболеваний, таких как опухоль в задней черепной ямке, острый вирусный церебеллит, синдром Гийена— Барре, ботулизм, истерия. Наиболее распространенной причиной острой атаксии во всех возрастных группах является передозировка токсических лекарственных средств.

Передозировки фенитоина редко приводят к летальному исходу, но это обычно обусловлено остановкой сердца или желудочковой фибрилляцией. Остановка дыхательной функции бывает редко.

з) Лабораторные данные. Токсические эффекты в большей степени связаны со свободными концентрациями лекарства. Незначительные симптомы выявляются при концентрациях свободного фенитоина от 1,5 до 3,5 мкг/мл, а при концентрациях выше 5 мкг/мл наблюдаются, как правило, тяжелые симптомы. У тяжелобольных пациентов и пациентов с гипоальбуминемией интоксикация фенитоином может наблюдаться не только при повышенных концентрациях фенитоина в сыворотке (выше 4 мкг/мл), но также при общих концентрациях фенитоина, находящихся в пределах нормального терапевтического диапазона. При почечных аномалиях и гипоальбуминемии, обусловленных СПИДом, больным грозит опасность повышения концентраций свободных фракций фенитоина и последующей интоксикации.

— Уровни в крови. Концентрации в крови, превышающие 95 мкг/мл (суммарный фенитоин), приводят к летальному исходу, хотя известен случай, когда ребенок, случайно проглотивший сверхвысокую дозу, выжил при концентрации фенитоина в крови, равной 108 мкг/мл. Случаи летального исхода отмечались при концентрациях 50—70 мкг/мл.

Если у пациента выявляются признаки или симптомы передозировки и начальный уровень в сыворотке превышает 30 мкг/мл, прием фенитоина следует прервать на 72—84 ч. По уровню фенитоина в крови у пациента, поступившего в стационар после передозировки, нельзя прогнозировать время его пребывания в больнице.

В ходе лечения больных после передозировок фенитоина необходимо контролировать его общее содержание в сыворотке или в плазме, уровень свободного фенитоина в сыворотке; если есть возможность, следует контролировать содержание глюкозы в крови и моче, а также креатинина в сыворотке, проводить анализ мочи, определять уровень аспартат- и аланинтрансаминаз, билирубина, проводить электрокардиографическое и электромиографическое исследования при соответствующих показаниях, провести компьютерное томографическое исследование черепа, если это необходимо; определять содержание в крови других лекарственных средств, применявшихся одновременно, и провести исследование основной функции щитовидной железы.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

ФЕНИТОИН (PHENYTOIN) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.

Полагают, что противосудорожное действие обусловлено стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.

Антиаритмическое действие обусловлено мембраностабилизирующей активностью фенитоина в клетках волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный натриевый ток, уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS.

Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.

Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.

Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.

Фармакокинетика

Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90% и более.

Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.

T 1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.

Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.

Показания активного вещества ФЕНИТОИН

Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).

Желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).

Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).

Режим дозирования

Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут в один или несколько приемов.

Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.

В/м взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.

Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.

Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.

У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.

Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.

При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.

При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.

При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.

При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.

При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.

Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.

При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.

При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.

У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.

При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.

При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.

При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.

При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.

При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.

Источник

Фенитоин в крови что это

Определение концентрации дифенина в крови, используемое для коррекции дозы и профилактики токсических эффектов этого препарата.

Фенитоин, дифентоин, эпанутин, гидантоинал, содантон, алепсин

Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС)

Мкг/мл (микрограмм на миллилитр)

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Дифенин – один из наиболее часто применяемых противосудорожных препаратов. Особенностями этого препарата являются:

Учитывая эти особенности, при использовании дифенина целесообразно проводить лекарственный мониторинг. Для правильной интерпретации результата анализа на дифенин следует помнить некоторые аспекты его метаболизма:

Следующие факторы могут влиять на концентрацию дифенина в крови:

Концентрации дифенина в крови в пределах 10-20 мг/л считаются терапевтическими. Общий подход заключается в следующем: при концентрации общего дифенина менее 5 мг/л доза препарата может быть увеличена до 100 мг/день, при концентрации выше 5 мг/л доза препарата может быть увеличена не более чем на 30 мг/день. Следует, однако, понимать, что указанный терапевтический диапазон был определен экспериментальным путем при участии относительно маленькой группы пациентов. Учитывая это, становится ясно, почему для некоторых пациентов будут достаточны и более низкие концентрации, а для других концентрации в пределах установленного терапевтического диапазона будут приводить к побочным эффектам. Поэтому так важно оценивать результат исследования в контексте конкретной клинической ситуации.

Измерение уровня дифенина, назначаемого для лечения других заболеваний (например, невралгии тройничного нерва), не имеет клинического значения.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Что может влиять на результат?

Кто назначает исследование?

Невролог, терапевт, врач общей практики.

Источник