Урсодезоксихолевая кислота вертекс или урсосан что лучше

О «различиях» дженериков урсодезоксихолевой кислоты на отечественном рынке

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В статье рассматриваются вопросы различных видов эквивалентности дженерических препаратов, а также доказательства терапевтической эффективности оригинального и дженерического продуктов. Авторы сопоставляют несколько существующих в настоящее время определений понятия «терапевтическая эквивалентность». В статье перечислены признаки качественного дженерика.
Одним из препаратов, который демонстрирует достойное качество дженерических форм, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Эта желчная кислота содержится в больших количествах в медвежьей желчи и в небольших количествах в желчи человека. Авторы описывают производство и рынок УДХК, касаются вопросов ее фармакокинетики и фармакодинамики, приводят результаты исследований эффективности и безопасности применения УДХК у пациентов с билиарным сладжем. Изучаемые препараты УДХК при проведении инфракрасной спектрографии и высокоэффективной жидкостной хроматографии продемонстрировали очень высокую степень сходства — более 99%. Полученные данные говорят о практически идентичной фармацевтической эквивалентности всех препаратов, описываемых в настоящей статье. Если эти препараты продемонстрировали полную фармацевтическую эквивалентность, то это предполагает их фармакокинетическую и терапевтическую эквивалентность. Проводится подробный анализ излагаемых результатов исследования с участием интерниста, правоведа и специалиста по фармацевтической химии.

Ключевые слова: дженерики, фармацевтическая эквивалентность, фармакокинетическая эквивалентность, терапевтическая эквивалентность, урсодезоксихолевая кислота.

About the «differences» of ursodeoxycholic acid generics in the domestic market

E. Yu. Plotnikova, A.S. Sukhikh, T. Yu. Gracheva, K.A. Krasnov

Kemerovo State Medical University

The article deals with the issues of different equivalence types of generic drugs and with the evidence of the original and generic product therapeutic effectiveness as well. The authors compared several currently existing definitions of «therapeutic equivalence». This article lists the qualitative generic features.
Ursodeoxycholic acid (UDCA) is one of the drugs that demonstrate adequate quality in generic forms. This bile acid is found in bear bile in large amounts, as well as in human bile in small amounts. UDCA production and market, drug substance pharmacokinetics and pharmacodynamics issues, the study results on the UDCA effectiveness and safety in patients with biliary sludge are described by the authors. The studied UDCA preparations showed a very high similarity of more than 99% during infrared spectrography and high-performance liquid chromatography. The data obtained indicated almost identical pharmaceutical equivalence of all the drugs described in this article. These drugs have demonstrated full pharmaceutical equivalence, thus, this implies their pharmacokinetic and therapeutic equivalence. A detailed analysis of the study results was carried out with the participation of an internist, a lawyer and a specialist in pharmaceutical chemistry.

Keywords: generics, pharmaceutical equivalence, pharmacokinetic equivalence, therapeutic equivalence, ursodesoxycholic acid.
For citation: Plotnikova E.Yu., Sukhikh A.S., Gracheva T.Yu., Krasnov K.A. About the «differences» of ursodeoxycholic acid generics in the domestic market. RMJ. 2019;1(I):21–25.

В статье рассматриваются вопросы различных видов эквивалентности дженерических препаратов урсодезоксихолевой кислоты, а также доказательства терапевтической эффективности оригинального и дженерического продуктов.

Введение

Урсодезоксихолевая кислота

Производство урсодезоксихолевой кислоты

Фармакокинетика и фармакодинамика урсодезоксихолевой кислоты

Рынок урсодезоксихолевой кислоты

Исследования эффективности, безопасности и биоэквивалентности препаратов урсодезоксихолевой кислоты

Заключение

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Урсосан : инструкция по применению

Состав

Активное вещество: урсодеоксихолевая кислота 250 мг в одной капсуле.

Вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, кукурузный крахмал прежелатинизированный, диоксид кремния коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав капсулы: желатин, титана диоксид.

Описание

Капсулы: желатиновые капсулы размер № 0, крышечка капсулы белая, корпус белый.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей. Средства на основе желчных кислот.

Действие

Урсодеоксихолевая кислота является желчной кислотой, которая входит в небольшом количестве в состав желчи людей. В сравнении с другими желчными кислотами является нетоксичной. При приеме внутрь всасывается в тонком кишечнике и кровяным потоком попадает в печень. Повышенная концентрация урсодеоксихолевой кислоты способствует растворению холестериновых желчных камней. Эффект проявляется главным образом за счет уменьшения концентрации холестерина в желчи, что связано с угнетением его секреции в желчь и всасыванием в кишечнике.

Урсодеоксихолевая кислота благоприятно влияет на функцию печени, оказывая гепатопротективное действие, что позволяет успешно применять у пациентов с различными болезнями печени, в том числе, сопровождающимися застоем желчи.

Также урсодеоксихолевая кислота обладает значительным иммуномодулирующим действием.

Показания к применению

Для растворения рентген негативных холестеринов желчных камней размером не более 15 мм в диаметре у больных с функционирующим желчным пузырем, несмотря на присутствие в нем желчного (ых) камня (ней).

Для лечения гастрита с рефлюксом желчи.

Для симптоматического лечения первичного билиарного цирроза при условии отсутствия декомпенсированного цирроза печени.

Для лечения гепатобилиарных расстройств при муковисцидозе у детей в возрасте от 6 до 18 лет.

Противопоказания

— при повышенной чувствительности к урсодеоксихолевой кислоте или другим компонентам препарата;

— при декомпенсированном циррозе печени;

— при остром воспалении желчного пузыря и желчевыводящих путей;

— при непроходимости желчевыводящих путей (закупорка общего желчного или пузырного протока);

— в случае, если желчный пузырь не визуализируется рентгенологическими методами;

— при наличии кальцифицированных камней;

— при нарушении сократимости желчного пузыря;

— в случае частых приступов желчных колик;

-при тяжелых функциональных нарушениях почек и печени.

— неудачный результат портоэнтеростомии или отсутствие адекватного желчного оттока у детей с атрезией желчных путей.

Применение в период беременности и в период грудного вскармливания

Достаточных данных о применении урсодеоксихолевой кислоты при беременности нет.

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности в ранней стадии беременности. Урсодеоксихолевую кислоту не следует применять женщинам во время беременности. При необходимости применения во время беременности необходимо оценить соотношение пользы лечения и риска для плода. Решение может принять только врач. Женщинам репродуктивного возраста можно назначать лечение только при надёжной контрацепции.

Пациентки репродуктивного возраста, принимающие препарат для растворения камней в желчном пузыре, должны использовать эффективные негормональные методы контрацепции, так как гормональные оральные контрацептивы могут способствовать образованию желчных камней. Перед началом лечения возможность беременности следует исключить.

Ограниченные данные свидетельствуют, что урсодеоксихолевая кислота проникает в грудное молоко и обнаруживается в низких количествах, в связи с чем развитие нежелательных эффектов маловероятно.

Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Побочные реакции

Нежелательные реакции представлены в соответствии с классификацией систем органов и частотой возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до

Передозировка

Передозировка маловероятна, поскольку поглощение урсодеоксихолевой кислоты снижается при повышении дозы, и она в основном выводится с калом. При передозировке может наблюдаться диарея. Если имеет место диарея, дозу нужно уменьшить, а если диарея продолжается, необходимо прекратить применение урсодеоксихолевой кислоты. Последствия диареи нужно лечить симптоматически с поддержанием баланса жидкости и электролитов.

Длительное использование высоких доз урсодеоксихолевой кислоты (28- 30 мг/кг/день) у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (применение не по показаниям) сопровождалось большей частотой серьезных побочных эффектов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Урсосан® нельзя применять одновременно с холестирамином, колестиполом или антацидными препаратами, содержащими гидроокись алюминия и/или смектит, поскольку эти препараты связывают урсодеоксихолевую кислоту в кишечнике, таким образом, препятствуют ее поглощению и снижают эффективность. Если применение препаратов, содержащих одно из названных веществ, необходимо, их нужно принимать минимум за 2 часа до или через 2 часа после приема капсул Урсосан®.

Урсодеоксихолевая кислота может усилить поглощение циклоспорина из кишечника. У пациентов, принимающих циклоспорин, врач должен проверять концентрацию этого вещества в крови и в случае необходимости корректировать дозу циклоспорина.

В отдельных случаях урсодеоксихолевая кислота может уменьшать поглощение ципрофлоксацина.

В клиническом исследовании у здоровых добровольцев совместное применение урсодеоксихолевой кислоты (500 мг/сут) и розувастатина (20 мг/сут) приводило к некоторому повышению концентрации розувастатина в плазме. Клиническая значимость данного взаимодействия, а также значимость взаимодействия с другими статинами, неизвестна.

Доказано, что урсодеоксихолевая кислота уменьшает пиковую плазменную концентрацию (С_mах) и площадь под кривой (AUC) антагониста кальция нитрендипина у здоровых добровольцев. Рекомендуется тщательное наблюдение за результатом совместного применения нитрендипина и урсодеоксихолевой кислоты. Может потребоваться повышение дозы нитрендипина.

Кроме того, сообщалось об ослаблении терапевтического действия дапсона.

Эти сведения, а также данные, полученные in vitro, позволяют предположить, что урсодеоксихолевая кислота потенциально может вызвать индукцию ферментов цитохрома Р450 3А. Однако, в исследовании взаимодействия с будесонидом, который является субстратом цитохрома Р450 3А, подобного эффекта не наблюдалось. При одновременном применении средств, которые метаболизируются с участием этого фермента, необходимо соблюдать осторожность и иметь в виду, что может потребоваться коррекция дозы.

Эстрогенные гормоны, а также препараты для уменьшения концентрации холестерина в крови, такие как клофибрат, повышают секрецию холестерина печенью и, таким образом, могут способствовать камнеобразованию в желчном пузыре, вызывая эффект противоположный действию урсодеоксихолевой кислоты, используемой для их растворения.

Способ применения и дозы

Возрастных ограничений по применению препарата нет. Для пациентов, которые имеют вес менее 47 кг или у которых возникают трудности при глотании капсул, следует применять урсодеоксихолевую кислоту в форме суспензии.

Для растворения холестериновых желчных камней

Для растворения желчных камней у взрослых рекомендуется обычная доза от 2 до 5 капсул в день, в зависимости от веса пациента (10 мг/кг/сутки).

Капсулы нужно глотать целыми, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз в сутки вечером перед сном. Капсулы нужно принимать регулярно.

Необходимое время для растворения желчных камней обычно составляет 6-24 месяцев. Если уменьшение размеров желчных конкрементов не наблюдается после 12 месяцев приема, продолжать терапию не следует.

Успех лечения нужно проверять каждые 6 месяцев с помощью ультразвукового или рентгеновского исследования. Дополнительными исследованиями нужно проверять, чтобы со временем не возникла кальцификация камней. Если это случилось, лечение следует прекратить.

Для лечения гастрита с рефлюксом желчи

По 250 мг 1 раз в день с некоторым количеством жидкости вечером перед сном. Обычно для лечения гастрита с рефлюксом желчи препарат понимать в течение 10-14 дней. Длительность применения зависит от состояния больного. Врач должен принимать решение о продолжительности лечения в каждом случае индивидуально.

Для симптоматического лечения первичного билиарного цирроза (ПБК)

Суточная доза зависит от массы тела и варьирует от 750 мг до 1 750 мг (14 ± 2 мг урсодеоксихолевой кислоты / кг массы тела).

В первые 3 месяца лечения препарат нужно принимать, распределив суточную дозу на 3 приема в течение дня. При улучшении показателей функции печени суточную дозу можно принимать 1 раз в день вечером.

Расчет суточного количества капсул в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы препарата на 1 кг массы тела (мг/кг/сут).

Капсулы следует глотать целиком, запивая жидкостью. Необходимо соблюдать регулярность приема.

Использование препарата при первичном билиарном циррозе может быть неограниченным во времени.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях в начале лечения могут ухудшаться клинические симптомы, например, может усилиться зуд. Если это случилось, терапию следует продолжать, принимая по 250 мг в сутки, после чего постепенно повышать дозу (увеличивая еженедельно суточную дозу на 250 мг) до достижения назначенного режима дозирования.

Применение у детей

Холестериновые желчные камни и первичный билиарный цирроз очень редко встречается у детей. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности препарата в этой популяции.

При необходимости доза должна подбираться в соответствии с массой тела.

Для детей с муковисцидозом в возрасте от 6 до 18 лет дозировка составляет 20 мг/кг/сут и распределяется на 2-3 приема, с последующим увеличением дозы до 30 мг/кг/сут, в случае необходимости.

Меры предосторожности

При наличии варикозного кровотечения, печёночной энцефалопатии, асцита, а также при необходимости пересадки печени больные должны получать соответствующее специфическое лечение.

Мониторинг эффективности применения урсодеоксихолевой кислоты при лечении холестатических заболеваний печени основывается на анализе биохимических параметров холестаза, а также при выявлении признаков цитолиза печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), которые часто сопровождают прогрессирование холестаза. В течение первых 3 месяцев терапии врач должен проводить мониторинг параметров функции печени ACT, АЛТ и γ-ГТФ каждые 4 недели, в дальнейшем – каждые 3 месяца.

Если имеет место диарея, дозу препарата нужно уменьшить, а если диарея продолжается, необходимо прекратить применение урсодеоксихолевой кислоты. Пациентки, принимающие препарат для растворения желчных камней, должны использовать эффективные негормональные методы контрацепции, так как гормональные контрацептивы могут способствовать образованию камней в желчном пузыре.

В очень редких случаях при лечении пациентов с поздней стадией первичного билиарного цирроза развивалась декомпенсация цирроза, которая была частично обратимой после прекращения лечения. У пациентов с первичным циррозом клинические симптомы (например, зуд) в редких случаях могут усиливаться в начале лечения. В этом случае дозу необходимо уменьшить до 1 капсулы 250 мг в день, а в последствии постепенно увеличить до рекомендованной.

При поносе доза должна быть уменьшена. В случаях персистирующей диареи лечение должно быть прекращено.

При применении для растворения холестериновых желчных камней: для оценки терапевтического эффекта и для своевременного выявления кальцификации желчных камней, в зависимости от размера камня необходимо визуализировать (с помощью оральной холецистографии) общий вид и вид закупорки желчного пузыря в положении стоя и лёжа на спине (ультразвуковой контроль) через 6- 10 месяцев после начала лечения. Если желчный пузырь не может быть визуализирован на рентгеновских снимках или в случаях кальцификации камней, нарушения сократимости желчного пузыря или частых желчных колик препараты урсодеоксихолевой кислоты принимать нельзя.

Применение у лиц старше 65 лет: Специальных исследований не проводилось. Однако, с учётом известных данных, не предвидится особенностей, которые могли бы ограничить применение урсодеоксихолевой кислоты у лиц пожилого возраста.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре 15-25 °С. Срок годности 4 года.

Запрещается принимать препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Храните препарат в месте, недоступном для детей.

Форма выпуска

Капсулы по 250 мг. Блистер по 10 капсул, 1 или 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Название и адрес производителя

Производитель: «ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.»

ул. Телчска 1,140 00 Прага 4, Чешская Республика

Источник

Урсодезоксихолевая кислота вертекс или урсосан что лучше

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

ПБЦ — первичный билиарный цирроз

ПСХ — первичный склерозирующий холангит

РКИ — рандомизированное контролируемое исследование

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ФНО — фактор некроза опухоли

Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) на протяжении многих лет привлекают к себе внимание клиницистов. Это обусловлено многими причинами, основные среди них, на наш взгляд, заключаются в том, что, во-первых, УДХК является одним из звеньев энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ЖК) в организме, во-вторых, палитра эффектов УДХК красочна и многообразна и, наконец, в-третьих, ее препараты окружены «интригами» — непрекращающимися спорами об их положительных и отрицательных эффектах.

Последние пять—семь лет ознаменовались неким бумом на так называемые гепатопротекторы, к которым многие причисляют и УДХК. Сам термин не сходит с уст выступающих на различных конференциях, множество публикаций об этом заполонило медицинские (и не только) интернет-сайты. Только ленивый участковый терапевт не назначает эти препараты практически всем пациентам «для защиты печени». Сами пациенты готовы платить деньги за «протектор», не вполне понимая, зачем он им нужен и нужен ли вообще. Возможно, именно поэтому врачебное сообщество усилило внимание к этим препаратам, стали весьма критично относиться к показаниям, вопросам эффективности и безопасности данной терапии.

УДХК (3α, 7β-дигидрокси-5β-холан-24-оевая кислота) — это гидрофильная третичная ЖК, которая, как и другие ЖК, относится к стероидам и способна эмульгировать жиры кишечного содержимого (рис. 1). В организме человека она синтезируется в весьма незначительных количествах (менее 3—5% пула ЖК, по данным разных авторов). Считается, что основное место ее синтеза в организме тонкая кишка, в которой УДХК образуется из 7-кето-литохолевой кислоты путем 7b-эпимеризации при участии нормальной кишечной микрофлоры [2, 3].

Рис. 1. Структура урсодезоксихолевой кислоты.

Интересна история открытия УДХК. Изначальное ее добывали из медвежьей желчи, что закреплено в латинском названии кислоты — Ursodeoxycholic acid (ursus переводится как «медведь»). Известно, что еще врачи Древнего Китая использовали сухую медвежью желчь для лечения не только заболеваний печени и желчного пузыря, но и расстройств зрения. Основным компонентом этой желчи была, конечно, УДХК, концентрация которой особенно высока в период зимней спячки медведей [4]. Терапевтический эффект медвежьей желчи оставался загадкой до начала XX века.

Годом открытия УДХК можно считать 1902, когда шведский биохимик Олаф Хаммарстен (О. Hammarsten) выделил это вещество из желчи медведя и дал его молекуле название «урсохолеиновая кислота». Однако имеются данные [5], что в своих трудах О. Хаммарстен на самом деле описал не урсодезоксихолевую, а хенодезоксихолевую кислоту (3α, 7α-диокси-5β-холановая кислота). Современное название молекуле УДХК подарил японский исследователь Shoda. Он получил кислоту в кристаллическом виде, а ее точная химическая структура была определена другим японским химиком — Т. Iwasaki в 1936 г. (цит. по [6]). В 1954 г. японский ученый T. Kanazawa и соавт. впервые синтезировали УДХК и описали метод ее синтеза [7]. Официальное применение этой кислоты в медицине началось во второй половине XX века, когда в 1957 г. компания Tokyo Tanabe (Япония) впервые синтезировала УДХК высокой очистки и зарегистрировала ее под торговым названием «Urso» [6].

1972 г. ознаменовался внедрением УДХК в практику: Hofmann с коллегами доказал эффективность применения УДХК при калькулезном холецистите для растворения рентгенонегативных камней небольшого диаметра в случаях, когда проведение холецистэктомии было невозможно [8]. Опубликованные в 1985 г. результаты пилотного исследования Leuschner и соавт. впервые показали позитивное воздействие УДХК на биохимические показатели при хроническом гепатите [9], именно оно способствовало старту большого числа клинических испытаний УДХК, проведение которых продолжается и в наши дни [3].

Об эффективности применения УДХК при холестатических заболеваниях печени, таких как первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — основное показание для назначения УДХК, впервые заявили M. Fisher и M. Paradine [10] в 1986 г. Эффективность и безопасность длительного курса терапии УДХК у пациентов с ПБЦ была продемонстрирована в работе Poupon и соавт. [11], опубликованной в 1987 г. И на этом история УДХК не заканчивается. В 2002 г. появляется публикация K. Tsubakio и соавт. о положительном влиянии УДХК при лечении аутоиммунного панкреатита, а в 2005 г. — статья K. Tarao и соавт. о возможности применения УДХК для профилактики гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) при циррозе печени вирусной (HCV) этиологии [12, 13].

Говоря о фармакокинетических особенностях УДХК, нужно отметить, что как соединение она более гидрофильна в сравнении с основными Ж.К. Единственным возможным путем введения УДХК в организм человека является пероральный. Растворимость УДХК напрямую зависит от pH среды: оптимальное ее значение равно 8. При pH менее 7,8 растворимость УДХК резко снижается, угнетается образование метаболитов с таурином и глицином, замедляется всасывание препарата [14]. Абсорбция УДХК происходит путем пассивной диффузии в проксимальной части тонкой кишки и активной в дистальной части подвздошной кишки. Интересно, что у пациентов с резекцией подвздошной кишки обнаруживали в отделяемом илеостом более 50% введенной дозы этой ЖК [15].

Переносчиком УДХК в кровотоке человека служит альбумин. В исследовании S. Ceryak и соавт. показано, что кроме альбумина УДХК может связываться с липопротеидами высокой, низкой и очень низкой плотности (около 28, 16 и 11% соответственно) [16]. Метаболизм УДХК, наблюдаемый при первом прохождении через печень, достигает 50%. ЖК захватывается гепатоцитами и конъюгируется с таурином или глицином (соотношение между этими конъюгатами составляет 1 к 3). Эти соединения с помощью специфических переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump) активно экспортируются в желчные протоки, накапливаются в желчном пузыре, выделяются в кишечник и снова реабсорбируются в систему воротной вены посредством специфических для ЖК натрийзависимых транспортных белков [17].

Основным органом экскреции препарата УДХК из организма человека служит кишка. Как уже отмечалось выше, в просвете кишечника УДХК может окисляться или восстанавливаться до 7-кетолитохолевой или литохолевой кислоты. Продолжительный период полувыведения УДХК из организма (который, по данным разных авторов, варьирует от 3 до 5 сут и более) объясняют наличием энтерогепатической циркуляции [18, 19]. Выделение УДХК почками с мочой весьма незначительно, но оно приобретает большее значение у пациентов с холестазом, когда концентрация УДХК в плазме увеличивается [20, 21].

Механизмы действия УДХК многообразны. Наблюдаемые у пациентов в процессе лечения эффекты этого препарата также различны. Накопленные данные позволяют выделить из них следующие:

2) антиапоптотический: обеспечивается снижением концентрации ионизированного кальция в клетках, что предотвращает выход цитохрома С из митохондрий и блокирует активацию каспаз;

3) цитопротективный: встраивает УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны и приводит к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам;

4) иммуномодулирующий: проявляется в снижении экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах, а также в подавлении продукции Тh1- и Th2-цитокинов (фактор некроза опухоли,γ-интерферон, интерлейкины 1, 2, 4 и 6) и синтеза иммуноглобулинов;

5) гипохолестеринемический: заключается в уменьшении всасывания холестерина (ХС) в кишечнике, снижении его синтеза в печени и экскреции в желчь;

6) литолитический: выражается в понижении литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами ХС, предупреждении образования и растворении холестериновых камней [22—25].

В настоящее время активно изучаются и обсуждаются выявленные антиоксидативный, противоопухолевый и другие механизмы действия УДХК, установлено также еe взаимодействие с глюкокортикоидным рецептором. Такое количество эффектов определяет разнообразие нозологических форм, при которых данное вещество может успешно использоваться.

В настоящее время применение УДХК при желчнокаменной болезни вследствие низкой эффективности и высокой частоты рецидивов (30—50% в течение 5 лет) имеет ограниченное значение. Пероральная литолитическая терапия возможна при следующих условиях: невыраженной клинической симптоматике, сохраненной двигательной функции пузыря, небольшом размере конкрементов, которые должны быть рентгенонегативными (плотностью менее 100 HU) и насыщенными ХС [26]. Работы по изучению эффективности УДХК при холелитиазе продолжаются и в настоящее время. Однако их результаты не опровергают данные метаанализа, опубликованные в 1993 г., согласно которым эффективность УДХК при калькулезном холецистите составила 38% [27].

Влияние УДХК на течение ПБЦ оценивалось во многих рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), в большинстве из которых доза препарата составляла 13—15 мг/кг/сут. Результаты этих исследований выявили не только положительное влияние УДХК на биохимические показатели (билирубин, трансаминазы, щелочную фосфатазу), но и замедление прогрессирования болезни и улучшение качества жизни больных (связанное прежде всего с уменьшением выраженности основной жалобы — кожный зуд). Терапия в большинстве случаев начиналась непосредственно после установления диагноза. В более ранних исследованиях выявлено, что длительная терапия УДХК может замедлять прогрессирование цирроза ранних стадий, улучшает выживаемость и снижает потребность в трансплантации печени [28, 29]. Авторы систематического Кокрейновского обзора, включавшего анализ 16 рандомизированных клинических испытаний УДХК в сравнении с плацебо или отсутствием вмешательства у пациентов с ПБЦ, пришли к выводам, можно сказать, противоположным тем, что были сделаны по результатам предыдущих метаанализов. Никакого статистически значимого влияния УДХК на смертность и потребность в трансплантации, а также на морфологическое строение печени и выраженность кожного зуда обнаружено не было, а действие УДХК было сведено только к улучшению показателей некоторых неспецифических биохимических маркеров — билирубина, щелочной фосфатазы, трансаминаз [30]. В настоящее время установлено, что эффективность терапии УДХК зависит от клинического фенотипа ПБЦ [31, 32]:

I. Женщины среднего возраста: клиническая симптоматика скудная или отсутствует; хороший ответ на УДХК; благоприятный прогноз.

II. Пациенты любого возраста: слабый ответ на УДХК; медленное, но неуклонное прогрессирование до цирроза.

III. Дебют в среднем возрасте: неяркая клинико-биохимическая симптоматика; декомпенсация на 7—8-м десятилетии жизни.

IV. Пациентки старческого возраста: прогрессирование до цирроза, который остается компенсированным.

V. Молодые женщины: быстропрогрессирующая дуктопения; абсолютная резистентность к УДХК.

Еще одно холестатическое заболевание, при котором предполагается эффективность УДХК терапии, — первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Прием УДХК в средних (13—15 мг/кг) и высоких (25—30 мг/кг) дневных дозах приводил к улучшению биохимических и гистологических параметров в пилотных исследованиях [33—35]. В настоящее время отношение к этому препарату при лечении ПСХ неоднозначно. В исследовании K. Lindor и соавт. терапия УДХК в стандартной дозе (13—15 мг/кг) оказалась неэффективной. Увеличение дозы в 2 раза (до 30 мг/кг в день) не повлияло на течение заболевания, а лишь привело к росту числа осложнений, и это повлекло за собой досрочное прекращение клинического испытания по причинам, основными из которых стали: увеличение смертности и потребности в трансплантации печени, варикозное изменение вен пищевода, что увеличивало риск кровотечений (p=0,01 в сравнении с плацебо). У всех пациентов с ПСХ был достигнут контроль над уровнем печеночных трансаминаз, но стало очевидно, что нормализация аланин- и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ) в процессе терапии УДХК совсем не означает клинического улучшения или благоприятного изменения прогноза [36].

Схожие результаты получены и во многих других исследованиях влияния УДХК на течение и прогноз при ПСХ, но были и те, где выводы авторов в отношении эффективности этого препарата разнились. В метаанализе 8 РКИ (n=465), проведенном J. Shi и соавт., они приходят к заключению, что УДХК нормализует уровень биохимических маркеров, статистически значимо улучшает гистологическую картину печени, но не оказывает при этом серьезного влияния на выраженность кожного зуда и общей слабости и, что более важно, на показатели смертности и потребности в трансплантации печени [37].

В систематическом обзоре с метаанализом, проведенном Кокрейновским сообществом, изучены 8 РКИ эффективности УДХК (n=592) средней продолжительностью около 3 лет (от 3 мес до 6 лет). Результатом этой работы явились констатация убедительных доказательств отсутствия пользы или вреда назначения УДХК пациентам с ПСХ и необходимость в проведении высококачественных мультицентровых плацебо-контролируемых исследований высоких (более 20 мг/кг) доз УДХК [38].

Количество исследований, посвященных вопросам эффективности и безопасности УДХК у пациентов с алкогольной болезнью печени, невелико в сравнении с испытаниями по указанным вопросам у пациентов с желчнокаменной болезнью, ПБЦ и ПСХ.

Положительное влияние УДХК на биохимические показатели отмечено у пациентов с циррозом алкогольного генеза, причем такая активность была зафиксирована как для монотерапии препаратом, так и для его комбинации с силимарином [39, 40]. Недостатком многих работ по этой проблеме является отсутствие морфологического исследования печени. В публикациях последних лет было показано, что у пациентов с алкогольным циррозом на фоне полного отказа от употребления алкоголя и приема УДХК выявлено достоверно более выраженное снижение показателей холестаза и цитолиза, а также значимое уменьшение плотности печени по данным ультразвуковой эластографии [41].

Имеются также публикации о положительном влиянии УДХК при лечении пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, которые получали препарат ЖК в дополнение к интерферонотерапии. Результаты тех биохимических печеночных проб могли бы увеличить приверженность к этой терапии как врачей, так и пациентов [42]. Однако данные достаточно большого количества исследований по этой нозологии в целом не свидетельствуют в пользу замедления прогрессирования заболевания [43, 44]. В работе K. Tarao и соавт. показано, что среди наблюдавшихся в течение 5 лет независимо от уровня АЛТ 102 пациентов с циррозом печени вирусной (HCV) этиологии класса, А по шкале Чайлд—Пью ГЦК развилась в 17,9% случаев (56 пациентов, которые получали УДХК) и 39,1% случаев (46 пациентов, которых не лечили препаратами ЖК), p=0,025 [13]. Безусловно, одного этого исследования слишком мало, чтобы говорить о профилактической роли УДХК в отношении ГЦК.

Известна также негативная роль первичных и вторичных ЖК в составе дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. ЖК повреждают клетки эпителия, способствуют снижению количества фосфолипидов желудочной слизи и потере ее гидрофобности. Морфологически доказано, что желчный рефлюкс ассоциирован с формированием пищевода Баррета и очагов кишечной метаплазии в желудке, что свидетельствует о связи ЖК с канцерогенезом. Применение УДХК приводит к снижению отрицательного влияния эндогенных ЖК при рефлюкс-гастрите и повреждении пищевода в результате желчного рефлюкса. Цитопротективные свойства УДХК объясняются образованием смешанных мицелл УДХК с токсичными ЖК, ее антиоксидантным эффектом, а также влиянием на клеточное деление и апоптоз [45].

Актуальным представляется рассмотрение возможности применения УДХК в лечении внутрипечeночного холестаза беременных, который ассоциируется с повышенной частотой преждевременных родов, гипотрофией плода и перинатальной смертностью. Во многих обзорах, включая Кокрейновский, усомнились в эффективности УДХК в отношении данной патологии беременных. В 2014 г. был опубликован метаанализ 11 РКИ (n=625) и 6 нерандомизированных исследований (n=211), в которых беременным по показанию назначалась УДХК в дозе 750—1000 мг/сут. Результаты оказались обнадеживающими: уменьшение кожного зуда (основного симптома), а также улучшение биохимических показателей отмечено у 73—100% беременных, что, несомненно, благоприятствует прогнозу для плода [46].

Кроме указанных состояний, описано применение УДХК в схеме иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени [47], в 2014 г. в печати появились данные об эффективности УДХК при остром панкреатите билиарной этиологии [48]. Есть публикации о противоопухолевой активности этой ЖК [49]. Но все эти и многие другие сведения не имеют в настоящее время убедительной доказательной клинической базы.

Пристальное внимание врачей-интернистов привлекает неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). С одной стороны, эта патология печени рассматривается как потенциальное фоновое заболевание для развития ГЦК [50], с другой стороны, как плацдарм для прогрессирования всех проявлений метаболического синдрома (МС). В долговременном исследовании, проведенном в Швеции, показано, что из 129 пациентов с морфологически доказанной НАЖБП, сопровождавшейся «хронической гипертрансаминаземией», за 15 лет наблюдения умерли 12,7% от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и только 1,6% — от печеночной патологии [51]. Сегодня многими исследователями признается, что НАЖБП выступает не только фактором риска прогрессирования атеросклероза и развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, но, как утверждается в последних исследованиях, определяет их исход в большей степени, чем исход заболеваний печени [52]. Значит, основная цель, которую прежде всего должен стремиться достичь интернист, — снижение кардиоваскулярного риска, обусловленного высоким атерогенным потенциалом.

Во всем мире золотым стандартом в профилактике и лечении ССЗ, а значит и атерогенной дислипидемии, выступают статины. Наличие НАЖБП при этом служит камнем преткновения для большинства врачей. Поэтому если больному показан прием статинов, а уровень печеночных трансаминаз превышает норму в 2—3 раза, то на помощь клиницисту может прийти УДХК, так как ее назначение патогенетически обосновано при НАЖБП [19, 53]. В этом случае применение УДХК в дозе 10—15 мг/кг в сутки, длительностью 6 мес и более оказывает положительное влияние на биохимические показатели, ведет к снижению активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы и уменьшению выраженности стеатоза и воспаления, согласно гистологическому исследованию печени [54]. После нормализации уровня АСТ, АЛТ на фоне приема УДХК больному можно назначать статины.

При неалкогольном стеатогепатите V. Ratziu и S. Zelber-Sagi представили первые обнадеживающие результаты применения УДХК в высоких дозах [55]. Но они были подвергнуты сомнению U.F. Leuschner и соавт., представившими данные РКИ с парными биопсиями печени [56]. Между тем в 2013 г. Z. Xiang и соавт., проанализировав 12 РКИ, суммарно включавших 1160 пациентов, установили, что монотерапия УДХК вела к улучшению функции печени в пяти исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в двух. Во всех пяти исследованиях, в которых оценивалась эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, было продемонстрировано существенное улучшение функциональных печеночных показателей, при этом в двух из них констатировано уменьшение стеатоза и воспаления [57].

В литературе также имеются данные о том, что эффективность комбинации УДХК и малых доз статинов выше, чем использование удвоенной дозы последних. В испанском исследовании при комбинированной терапии симвастатином (20 мг/сут) и УДХК (300 мг/сут) в течение 4 мес по сравнению с монотерапией симвастатином (40 мг/сут) было достигнуто более выраженное снижение уровня липопротеидов низкой плотности (р=0,0034). Аналогичный результат был получен в этом же исследовании в группе больных, принимавших аторвастатин (20 мг/сут) и УДХК (300 мг/сут) 4 мес, по сравнению с монотерапией аторвастатином в дозе 40 мг/сут (р=0,0037) [58].

Нужно отметить, что исследования, в которых изучалась комбинированная терапия статинами и УДХК, немногочисленны, но вместе с тем добавление УДХК в схему гиполипидемической терапии статинами у больных с НАЖБП оправдано. На кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ПМГМУ под руководством д.м.н. проф. О.М. Драпкиной была выполнена диссертационная работа, посвященная изучению особенностей липидного обмена у больных с МС, оценке эффективности схем гиполипидемической терапии в зависимости от генотипа N291S липопротеидлипазы. Результаты этой работы продемонстрировали статистически достоверную эффективность комбинации симвастатина и УДХК (Урсосан) у пациентов с прогностически благоприятным AA- и AG-генотипом полиморфизма данного фермента. Был разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с диагностическими критериями определения МС (рис. 2), согласно рекомендациям Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF) 2005 г. (цит. по [59]).

Рис. 2. Алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом (соавт. В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Е.Л. Буеверова [59]). IDF — Международная диабетическая федерация, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП — липопротеиды высокой, низкой и очень низкой плотности соответственно, ЛПЛ — липопротеидлипаза, МС — метаболический синдром, НАСГ — неалкогольный стеатогепатит, ОХС — общий холестерин, ТГ — триглицериды.

Исследования проф. О.М. Драпкиной и соавт., посвященные изучению эффективности и безопасности комбинированной терапии статинами и УДХК, продолжаются и по настоящее время. Так, представляется интересным и необходимым обращать внимание на вопросы межлекарственного взаимодействия при лечении пациентов с ожирением и сопутствующей патологией печени: например, комбинация УДХК и аторвастатина является перспективной схемой терапии таких пациентов [60]. Во всех работах важен вывод о том, что УДХК в содружестве со статинами не только проявляет свои плейотропные эффекты, но и несколько усиливает ожидаемые эффекты статинов. Такая схема лечения представляется весьма перспективной, особенно в отношении пациентов, имеющих НАЖБП в рамках МС [61, 62].

На вопрос, влияет ли УДХК самостоятельно на дислипидемию, однозначного ответа нет. Воздействие на липидный обмен связывается с ее способностью влиять на экспрессию фарнезоидного Х-рецептора α (FXRα), который, кроме регуляции активности ферментахолестерин-7-α-гидроксилазы (CYP7A1), увеличивает количество ядерных пероксисомных пролифератор-активируемых рецепторов альфа (PPARα), рецепторов липопротеидов очень низкой плотности и усиливает активность липопротеидлипазы сыворотки крови (рис. 3) [63, 64]. Следует отметить, что УДХК является гораздо более слабым стимулятором экспрессии FXRα, чем первичные Ж.К. Также можно предположить, что УДХК, увеличивая концентрацию первичных и вторичных ЖК в кишечнике, стимулирует их воздействие на FXRα, поэтому влияние УДХК на уровни липопротеидов может иметь значение только при использовании ее в комбинации с другими липидоснижающими препаратами.

Опыт применения УДХК в качестве лекарственного препарата насчитывает более 40 лет, а в традиционной китайской медицине — многие столетия. За это время данный лекарственный препарат смог заявить о себе с положительной стороны, показав клиническую эффективность и относительную безопасность. По сути УДХК является лекарственным препаратом плейотропного действия, что выражается в наличии у него холеретического, цитопротективного, иммуномодулирующего, антиапоптотического, гипохолестеринемического и литолитического механизмов действия. Для того чтобы расширить представление о механизмах действия УДХК, еe эффективности и безопасности, возможности увеличивать или уменьшать диапазон терапевтического воздействия, необходимо и в дальнейшем проводить крупные многоцентровые контролируемые исследования.

Источник