Урсодезоксихолевая кислота и урсосан в чем разница

Сравнительный клинико-экономический анализ применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с желчнокаменной болезнью I стадии

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты при желчнокаменной болезни (ЖКБ) I стадии. Рекомендована к применению стратегия терапии ЖКБ I стадии препаратом урсодезоксихолевой кислоты, обеспечивающая

The comparative clinical and economic analysis of the application of ursodeoxycholic acid drugs in patients with gallstone disease I stage was carried out. We have recommended the strategy of the therapy, providing prevention of the development of gallstone disease II and III stages.

Сегодня желчнокаменная болезнь (ЖКБ) занимает второе место по распространенности после язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Истинную заболеваемость ЖКБ охарактеризовать трудно из-за латентного течения заболевания у 70–80% пациентов. В экономически развитых странах частота ЖКБ составляет 10–30% населения [1, 2]. Распространенность заболевания зависит от пола и возраста. Женщины страдают в два раза чаще, чем мужчины [3]. В возрасте старше 40 лет ЖКБ страдает каждая пятая женщина и каждый десятый мужчина. В возрасте до 50 лет заболеваемость ЖКБ составляет 7–11%, в группе лиц 50–69 лет — 11–23%, а среди лиц старше 70 лет — 33–50% [4].

Важной задачей является лекарственная профилактика прогрессирования ЖКБ на начальной стадии, когда формируется билиарный сладж. Распространенность билиарного сладжа в общей популяции составляет 1,7–4%, у лиц с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — 7,5% [5].

Как известно, препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК, гидрофильный стереоизомер хенодезоксихолевой кислоты) применяются для лечения хронической холестатической болезни печени, включающей ЖКБ на стадии билиарного сладжа. Фармакодинамика препаратов связана с реализацией следующих эффектов УДХК: литолического, холеретического, иммуномодулирующего, гипохолестеринемического, антиапоптотического, антифибротического и цитопротективного эффектов [6].

Именно препараты УДХК могут рассматриваться сегодня в качестве эффективных средств лечения ЖКБ I стадии и профилактики ее прогрессирования. Однако препараты УДХК, представленные на фармацевтическом рынке России, отличаются по параметрам фармацевтической эквивалентности, биоэквивалентности, терапевтической эквивалентности, безопасности, затратной эффективности. Согласно данным различных исследований, проведенных с использованием одинаковых доз препаратов УДХК разных производителей, часто у больных существенно отличалась концентрация УДХК в пузырной желчи, что особенно важно при лечении билиарной патологии, где концентрация УДХК в пузырной желчи играет ключевую роль: чем она выше, тем скорее можно ожидать эффекта терапии [6, 7].

Рост расходов на медицинскую помощь пациентам с ЖКБ при ограниченных возможностях финансирования определяет необходимость искать пути рационализации медицинских расходов при условии сохранения качества медицинской помощи и ее профилактической направленности. Данную задачу можно решить на основе экономической оценки эффективности медицинских технологий, применяющихся для лечения ЖКБ, одним из инструментов которой является клинико-экономический анализ [8]. До сих пор отсутствует объективная сравнительная оценка препаратов УДХК по показателям клинико-экономического анализа, которая позволяет принимать решение о включении препаратов УДХК в стандарты и протоколы ведения пациентов с ЖКБ.

Целью работы явилось проведение сравнительного клиникоэкономического анализа применения препаратов УДХК (Урсофальк®, капсулы, 250 мг, 100 капсул, Dr. Falk Pharma GmbH, Германия; Урсосан®, капсулы, 250 мг, 100 капсул, ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о., Чехия) при ЖКБ I стадии (стадия билиарного сладжа).

Методы исследования

Клинико-экономический анализ проводился в соответствии с требованиями отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования», применяемого в РФ, и Приказа Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 ноября 2004 г. № 261 «Стандарт медицинской помощи больным желчнокаменной болезнью» [9, 10].

В исследование включено 80 пациентов (32 мужчины, 48 женщин) с диагнозом «Желчнокаменная болезнь, I стадия» (согласно классификации Научного общества гастроэнтерологов России, 2002). Средний возраст пациентов составил 34,2 ± 5,5 лет, средний рост — 171,4 ± 9,5 см, средний вес — 75,7 ± 6,8 кг.

Критерии включения в исследование: амбулаторные пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 40 лет с ЖКБ I стадии; отсутствие патологии почек, сердечно-сосудистой системы; добровольное информированное согласие.

Критерии исключения из исследования: ЖКБ II, III стадии; сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, отказ пациента от участия в исследовании; желудочно-кишечные кровотечения (кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), не обусловленные варикозным расширением вен пищевода; кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода; кровотечения из тонкой и толстой кишки); беременные или кормящие грудью женщины; повышенная чувствительность или индивидуальная непереносимость компонентов препарата; активный туберкулез; наличие у пациента психического заболевания, не позволяющего проводить оценку эффективности терапии; алкоголизм и наркомания в настоящее время либо в анамнезе; пациенты, страдающие злокачественным новообразованием любой локализации, о которых было известно на момент включения в исследование; участие пациента в другом клиническом исследовании в течение последних 3 месяцев; параллельное участие пациента в другом аналогичном исследовании; пациент может быть исключен из исследования по административным причинам.

Проводилось компьютерное формирование рандомизированного списка пациентов, включенных в исследование, и определялась схема лечения для следующих групп: I группа (40 человек) — пациенты с билиарным сладжем, получавшие по 750 мг УДХК в сутки (3 капсулы Урсофальк®), перорально 1 раз в день, в 20.00, запивая небольшим количеством жидкости, 6 месяцев; II группа (40 человек), пациенты с билиарным сладжем, получавшие по 750 мг УДХК в сутки (3 капсулы Урсосан®), перорально 1 раз в день, в 20.00, запивая достаточным количеством жидкости, 6 месяцев. В случае невысокой эффективности стартовой дозы УДХК выполнялось титрование дозы до 1000 мг УДХК в сутки в каждой группе пациентов. Длительность исследования — 6 месяцев.

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов предполагала оценку жалоб и анамнеза заболевания, визуального исследования, пальпации и перкуссии, показателей общего и биохимического анализов крови (общий билирубин и его фракции, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза), ультразвуковых признаков билиарного сладжа (эхонеоднородная взвесь, сгустки, замазкообразная желчь, микрохолелитиаз), ультразвукового исследования (УЗИ) печени, длительности заболевания к моменту исследования, длительности приема стандартной терапии и препаратов УДХК, наличия сопутствующих заболеваний ЖКТ, заболеваний других органов и систем, сопутствующей терапии.

Сравнительная оценка эффективности и безопасности препаратов УДХК включала динамику показателей качества жизни (КЖ) по специализированному опроснику «Gallstone Impact Checklist» (GIC) [11], общего и биохимического анализов крови, УЗИ печени и желчного пузыря с характеристикой пузырной желчи (SonoAce R3, Medison Samsung, Южная Корея). Мониторинг безопасности терапии предполагал оценку частоты, характера, выраженности, длительности нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и их связь с приемом препаратов (шкалы FDA, Наранжо) [12, 13]. Оценивалась суммарная величина взвешенного коэффициента НЛР (К_нлр).

Определение затрат на ведение больных предполагало оценку прямых затрат на лечение ЖКБ I стадии, включавших затраты на терапию препаратами Урсофальк® и Урсосан® в течение 6 месяцев, стандартную 10-дневную терапию дротаверина гидрохлоридом ежемесячно (стоимость одной упаковки — 15 руб.) и амбулаторное обслуживание (прием врача — 252,85 руб., УЗИ-мониторинг состояния пузырной желчи и печени — 400 руб., общий анализ крови — 120 руб., биохимический анализ крови, 6 показателей — 300 руб.) 1 раз в месяц, затраты на дополнительную диагностику и лечение в случае неэффективной терапии. Косвенные медицинские затраты пациентов были одинаковы. В качестве критерия эффективности была взята действенность, которая оценивалась по проценту снижения признаков литогенности желчи по данным УЗИ: эхооднородная взвесь, эхонеоднородная взвесь, сгустки, замазкообразная желчь, микрохолелитиаз; поддержание показателей общего и биохимического анализов крови на уровне референсных значений. Для определения затрат на медицинские услуги использовались тарифы на поликлинические медицинские услуги ТФОМС РО на 2014 год для пациентов с ЖКБ [14]. Для оценки затрат на лекарства использованы данные о ценах на лекарства Реестра лекарственных средств РФ. Выполнен анализ минимизации затрат при использовании препаратов УДХК (Урсофальк®, Dr. Falk Pharma GmbH, Германия; Урсосан®, ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.) у пациентов исследуемых групп. Важным в оценке стоимости полного курса лечения препаратами УДХК ЖКБ I стадии и анализе эффективности затрат на лечение является определение процента больных для достижения целевой дозы, которая соответствует высокому уровню эффективности и безопасности (минимальное количество НЛР) терапии.

Расчеты соотношения затраты/эффективность для каждого из вариантов лечения ЖКБ I стадии проводились по формуле: Кэ = C/Эф, где Кэ — коэффициент затратной эффективности, C — стоимость всех медицинских затрат при лечении конкретным препаратом; Эф — количественное выражение эффективности лекарственных средств. При превышении эффективности и затрат одного из исследуемых режимов лечения по сравнению с другим был проведен инкрементальный анализ с расчетом коэффициента. Формула ICER = затраты 1-го метода — затраты 2-го метода/ЭФ 1-го метода — ЭФ 2-го метода, где ICER — инкрементальный коэффициент. Данный анализ проводили для определения дополнительных затрат для предотвращения одного случая обострения ЖКБ/прогрессирования ЖКБ. Для клинико-экономической оценки применения препаратов Урсофальк® и Урсосан® у пациентов с ЖКБ I стадии была использована «модель анализа решений» на основе рекомендаций международного общества фармакоэкономических исследований (International Society for Pharmacoeconomics Outcomes and Research, ISPOR, 2002).

Статистическую обработку материала исследования проводили на основе программы Statistica 12.0 (Statsoft, Россия).

Результаты

В «0» день исследования у всех пациентов верифицирована ЖКБ I стадии на основе жалоб (латентная форма — 19 человек, диспепсическая форма — 61 человек) и анамнеза заболевания (ЖКБ в семейном анамнезе — 75 человек, малоподвижный образ жизни — 74 человека, погрешности в диете — 80 человек), признаков билиарного сладжа (табл. 1). Все лабораторные показатели находились в пределах референсных значений у пациентов обеих групп при включении в исследование, что отражало неосложненное течение ЖКБ.

В «0» день исследования у всех пациентов выявлены неравномерное распределение средних значений суммарной балльной оценки шкал, составляющих общий счет опросника GIC (табл. 2). Наибольшее среднее значение КЖ отмечено для шкалы питания и наименьшее — для шкалы боли, что свидетельствует о снижении КЖ у данного контингента пациентов в большей степени за счет диспепсических жалоб и в меньшей степени за счет боли.

Оценка признаков билиарного сладжа на «90» день исследования продемонстрировала выраженное уменьшение количества пациентов с признаками билиарного сладжа в I группе пациентов, принимавших 750 мг УДХК (3 капсулы Урсофальк®), по сравнению со II группой пациентов, принимавших 750 мг УДХК (3 капсулы Урсосан®), что продиктовало необходимость титрования суточной дозы УДХК до 1000 мг (4 капсулы Урсосан®) во II группе (табл. 1). В период наблюдения «90»–«180» дни исследования у двух пациентов II группы зарегистрированы диспепсические жалобы и усиление боли в правом подреберье, что потребовало проведения дополнительных консультаций врача, диагностики, терапии, устраняющей жалобы, и уменьшения дозы препарата Урсосан® до 750 мг/сут. На «180» день исследования наиболее выраженное улучшение показателей КЖ по всем шкалам опросника GIC отмечалось в I группе пациентов, принимавших Урсофальк®, по сравнению со II группой пациентов, получавших Урсосан®.

Зарегистрированы предсказуемые НЛР при приеме препарата Урсосан® (тошнота, n = 2 человека; абдоминальная боль, n = 2 человека), верифицированные как средней степени тяжести, требующие уменьшения дозы препарата и имеющие К_нлр — 0,21.

Выполненный анализ минимизации затрат при использовании препаратов УДХК продемонстрировал тот факт, что при разной стоимости единицы препаратов (стоимость одной капсулы препарата Урсофальк® больше, чем стоимость одной капсулы препарата Урсосан®) отмечено увеличение стоимости курса лечения ЖКБ I стадии при применении препарата Урсосан® (табл. 3).

Суммарные прямые затраты на 6-месячную терапию ЖКБ I стадии препаратами УДХК представлены в табл. 4: стоимость амбулаторного ведения пациентов во II группе оказалась выше стоимости амбулаторного ведения пациентов в I группе.

Больший процент пациентов, достигших целевой дозы препарата, наибольшая эффективность и наименьший коэффициент затратной эффективности показаны для терапии ЖКБ I стадии препаратом Урсофальк® в сравнении с терапией препаратом Урсосан®. Дополнительные затраты для предотвращения одного случая обострения ЖКБ/прогрессирования ЖКБ при сравнении двух стратегий лечения составили 9662,8 руб. (табл. 5). Модель анализа решений для оценки клинико-экономической эффективности применения оцениваемых стратегий лечения при ЖКБ I стадии представлена на рис.

Обсуждение

Статистически значимые различия в показателях КЖ пациентов с ЖКБ I стадии по шкалам опросника GIC и динамике признаков билиарного сладжа по данным УЗИ, выявленные НЛР при применении стратегии терапии препаратом Урсосан® обусловили снижение процента пациентов с ЖКБ I стадии, достигших целевой дозы препарата Урсосан®, а также более низкие значения показателя эффективности терапии по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов, принимавших Урсофальк®. Отличия в терапевтической эквивалентности двух стратегий терапии могут быть связаны с различиями фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности двух препаратов УДХК, что требует дополнительных исследований. Представленные выше различия повлияли на экономические показатели ведения пациентов с ЖКБ I стадии.

При разной начальной стоимости единицы препаратов (условная единица — капсула), суммарные затраты на лекарственную терапию в I группе пациентов, принимавших Урсофальк®, оказались ниже затрат на терапию препаратом Урсосан® во II группе пациентов за счет наличия этапа титрования дозы последнего до целевой дозы и большего числа вероятностных событий, связанных с развитием НЛР.

Выполненный анализ структуры затрат показал, что затраты на амбулаторное обслуживание пациентов оказались больше в условиях терапии препаратом Урсосан®, чем препаратом Урсофальк®, что было связано с увеличением количества посещений врача и точек контроля признаков билиарного сладжа методом УЗИ, приемом дополнительной терапии, направленной на устранение предсказуемых НЛР, на фоне лечения препаратом Урсосан® в период титрования дозы.

Результаты клинико-экономического исследования позволили выбрать режим терапии ЖКБ I стадии, предполагавший прием препарата Урсофальк® в дозе 750 мг в сутки, как наименее затратно-эффективный и рекомендовать его к включению в стандарты и протоколы ведения пациентов с этой патологией.

Таким образом, при выборе лекарственного средства для ведения пациента с ЖКБ I стадии следует учитывать не только абсолютную стоимость упаковки препарата, но и взаимосвязанные показатели терапевтической и экономической эффективности терапии, т. е. клинико-экономической эквивалентности сравниваемых режимов лечения. Применение в качестве терапии при лечении ЖКБ I стадии стратегии препарата Урсофальк® является экономически целесообразным с точки зрения соотношения стоимости и эффективности.

Выводы

Литература

И. В. Сарвилина, доктор медицинских наук

Медицинский центр «Новомедицина», Ростов-на-Дону

Источник

Урсосан: эффективная защита печени

Указана минимально возможная цена на товар в городе.

Цены на товар в разных аптеках отличаются.

Когда надо принимать препарат

Как принимать Урсосан

При жировом гепатозе врачи проводят комплексную терапию. В её состав включают Урсосан. Доза лекарственного средства зависит от выраженности клинических симптомов, тяжести течения болезни и веса пациента. На один килограмм массы тела назначают от десяти до пятнадцати микрограмм лекарственного средства. То есть, пациент весом 100 кг должен в сутки принимать от 1000 до 1500 мг Урсосана. 100мкг препарата содержится в двух таблетках или четырёх капсулах, 1500 – в трех таблетках или шести капсулах. Длительность медикаментозной терапии варьирует от шести месяцев до года. Капсулы и таблетки не следует разжевывать.

Когда нужно принимать Урсосан – до еды или после еды

Капсулы или таблетки препарата следует выпить во время или после приема пищи и запить очищенной негазированной водой.

Для растворения желчных камней следует принимать ежедневно по 10 мкг препарата на килограмм веса. Суточная доза может быть повышена до 15 мкг на килограмм массы тела. Лекарство принимают до полного растворения камней. Длительность терапевтического курса варьирует от полугода до года.

Пациенты после удаления желчного пузыря принимают по одной капсуле или половине таблетки препарата дважды в день в течение нескольких месяцев для предотвращения повторного образования конкрементов. При хронических гепатитах препарат назначают в дозе 10-15 мкг на килограмм веса. Суточную дозу разделяют на два или три приёма. Длительность курса лечения – от 6 до 12 месяцев.

Пациентам, страдающим холестатическими заболеваниями печени, Урсосан назначают в суточной дозе от 12 до 15 мкг на один килограмм веса. При необходимости дозу повышают до 20-30 мкг. В течение первых трёх месяцев больные делят суточную дозу на 2 две или 3 части. При улучшении показателей биохимического исследования крови её можно принимать за один приём на ночь.

Побочные эффекты после приема Урсосана

При приеме капсул или таблеток Урсосана иногда каловые массы приобретают пастообразную консистенцию или развивается диарея. У больных билиарным циррозом очень редко появлялась боль в правом подреберье. В ходе терапии первичного билиарного цирроза редко происходила декомпенсация заболевания.

Обратное развитие признаков декомпенсации происходило после отмены препарата.

Источник

О «различиях» дженериков урсодезоксихолевой кислоты на отечественном рынке

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В статье рассматриваются вопросы различных видов эквивалентности дженерических препаратов, а также доказательства терапевтической эффективности оригинального и дженерического продуктов. Авторы сопоставляют несколько существующих в настоящее время определений понятия «терапевтическая эквивалентность». В статье перечислены признаки качественного дженерика.
Одним из препаратов, который демонстрирует достойное качество дженерических форм, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Эта желчная кислота содержится в больших количествах в медвежьей желчи и в небольших количествах в желчи человека. Авторы описывают производство и рынок УДХК, касаются вопросов ее фармакокинетики и фармакодинамики, приводят результаты исследований эффективности и безопасности применения УДХК у пациентов с билиарным сладжем. Изучаемые препараты УДХК при проведении инфракрасной спектрографии и высокоэффективной жидкостной хроматографии продемонстрировали очень высокую степень сходства — более 99%. Полученные данные говорят о практически идентичной фармацевтической эквивалентности всех препаратов, описываемых в настоящей статье. Если эти препараты продемонстрировали полную фармацевтическую эквивалентность, то это предполагает их фармакокинетическую и терапевтическую эквивалентность. Проводится подробный анализ излагаемых результатов исследования с участием интерниста, правоведа и специалиста по фармацевтической химии.

Ключевые слова: дженерики, фармацевтическая эквивалентность, фармакокинетическая эквивалентность, терапевтическая эквивалентность, урсодезоксихолевая кислота.

About the «differences» of ursodeoxycholic acid generics in the domestic market

E. Yu. Plotnikova, A.S. Sukhikh, T. Yu. Gracheva, K.A. Krasnov

Kemerovo State Medical University

The article deals with the issues of different equivalence types of generic drugs and with the evidence of the original and generic product therapeutic effectiveness as well. The authors compared several currently existing definitions of «therapeutic equivalence». This article lists the qualitative generic features.
Ursodeoxycholic acid (UDCA) is one of the drugs that demonstrate adequate quality in generic forms. This bile acid is found in bear bile in large amounts, as well as in human bile in small amounts. UDCA production and market, drug substance pharmacokinetics and pharmacodynamics issues, the study results on the UDCA effectiveness and safety in patients with biliary sludge are described by the authors. The studied UDCA preparations showed a very high similarity of more than 99% during infrared spectrography and high-performance liquid chromatography. The data obtained indicated almost identical pharmaceutical equivalence of all the drugs described in this article. These drugs have demonstrated full pharmaceutical equivalence, thus, this implies their pharmacokinetic and therapeutic equivalence. A detailed analysis of the study results was carried out with the participation of an internist, a lawyer and a specialist in pharmaceutical chemistry.

Keywords: generics, pharmaceutical equivalence, pharmacokinetic equivalence, therapeutic equivalence, ursodesoxycholic acid.
For citation: Plotnikova E.Yu., Sukhikh A.S., Gracheva T.Yu., Krasnov K.A. About the «differences» of ursodeoxycholic acid generics in the domestic market. RMJ. 2019;1(I):21–25.

В статье рассматриваются вопросы различных видов эквивалентности дженерических препаратов урсодезоксихолевой кислоты, а также доказательства терапевтической эффективности оригинального и дженерического продуктов.

Введение

Урсодезоксихолевая кислота

Производство урсодезоксихолевой кислоты

Фармакокинетика и фармакодинамика урсодезоксихолевой кислоты

Рынок урсодезоксихолевой кислоты

Исследования эффективности, безопасности и биоэквивалентности препаратов урсодезоксихолевой кислоты

Заключение

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Урсодезоксихолевая кислота и болезни печени

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — гидрофильная желчная кислота, которая является мощным антиоксидантом и в настоящее время используется в качестве «панацеи» для медикаментозного лечения широкого спектра заболеваний печени. Показана фармакокинетика УДХК,

Abstract. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is a hydrophilic bile acid, a potent antioxidant, which is currently used as a “panacea” for drug treatment of wide range of hepatic diseases. Pharmacokinetics and action mechanisms of UDCA were shown, among which are cholangiocyte protection from cytotoxicity of hydrophobic bile acids; stimulation of hepatobiliary secretion; hepatocyte protection from apoptosis caused by bile acids, as well as UDCA use in different cholestatic diseases: primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, progressing and non-progressing forms of familial intrahepatic cholestasis, cystic fibrosis, intrahepatic cholestasis of the pregnant, drug-induced cholestasis, hypophospholipid-associated gallstones. Pharmacokinetics and action mechanisms of UDCA were shown, as well as UDCA use in different cholestatic diseases. UDCA is widely used in the therapy of different hepatic diseases, and in cholestatic diseases, it is the first-line therapeutic drug. Though, in many cases, UDCA therapy is not pathogenic, its use is accompanied with reduction of skin itching, enhancement of biochemical indicators, and improves results of histological and cholangiographic studies. So the conducted therapy is favorable, and is directed more to relief of complications in cholestatic diseases. All the patients who got UDCA in primary sclerosing cholangitis, had more favorable clinical course of the disease, and serious complications occurred not so often.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – гидрофильная желчная кислота, которая является мощным антиоксидантом и в настоящее время используется в качестве «панацеи» для медикаментозного лечения широкого спектра заболеваний печени [1]. Известно также защитное действие УДХК и при других заболеваниях. Установлено, что УДХК регулирует поляризацию макрофагов [1], защищает от болезни Альцгеймера [2], болезни Паркинсона [3] и гепатотоксичности, вызванной алкоголем [4], вследствие улучшения функции митохондрий in vivo или in vitro. Показаны противовоспалительные эффекты УДХК [5]. Сообщается о ее положительном влиянии на обмен глюкозы и энергетический гомеостаз [1, 6], улучшении чувствительности к инсулину [7], ускорении энтерогепатической циркуляции желчных кислот [8] и важной роли в клеточном окислительно-восстановительном гомеостазе [9]. Проведенные исследования не показали явных побочных эффектов УДХК с нарушением клеточного гомеостаза [1, 10]. Более того, сообщалось, что УДХК можно сочетать с противоопухолевыми препаратами для усиления противоопухолевой активности [11–14]. Установлен очень сильный эффект УДХК как антиоксидантного средства при лечении первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и других холестатических заболеваний печени [15, 16], а также нефротоксичности, вызванной цисплатином, без снижения противо­опухолевой активности цисплатина.

УДХК является одним из терапевтических препаратов первой линии, используемых для лечения холестатических болезней печени.

Фармакокинетика

После перорального введения фармакологических доз (10–15 мг/кг/сут) УДХК поглощается в основном в тонкой и в небольшом количестве — в толстой кишке путем пассивной неионной диффузии [17]. Поскольку критический рН мицеллообразования для УДХК близок к рН = 8, растворение УДХК в проксимальном отделе тощей кишки происходит путем солюбилизации в смешанных мицеллах других желчных кислот [17]. У пациентов с холестазом и сниженной секрецией желчных кислот абсорбция УДХК может быть снижена эндогенными желчными кислотами.

Вследствие энтерогепатической циркуляции из кишечника в портальный кровоток и в печень поступает около 50% УДХК [17], где она конъюгируется в основном с глицином и в меньшей степени — с таурином и затем активно секретируется в желчь. Хотя конъюгаты УДХК являются активными видами, опосредующими ее фармакологические эффекты при холестатических заболеваниях, даже при холестазах конъюгация в печени настолько эффективна, что этого достаточно для введения неконъюгированной молекулы. Степень обогащения УДХК в желчи после постоянного приема внутрь коррелирует с суточной дозой. Ежедневная доза от 13 до 15 мг/кг УДХК вызывает обогащение желчных кислот у пациентов с ПБЦ примерно на 40–50%. При увеличении дозы УДХК дополнительного обогащения не происходит из-за неспособности УДХК ингибировать синтез желчных кислот и эпимеризации УДХК до хенодезоксихолевой кислоты [17].

Конъюгаты УДХК всасываются главным образом в дистальном отделе подвздошной кишки, где они конкурируют за активный транспорт с эндогенными желчными кислотами и подвергаются энтерогепатической циркуляции. Неабсорбированные конъюгаты УДХК поступают в толстую кишку, деконъюгируются и под влиянием кишечной микробиоты превращаются в литохолевую кислоту. Из-за низкой растворимости в воде большая часть образовавшейся литохолевой кислоты остается нерастворимой в содержимом толстой кишки. Фракция литохолевой кислоты, возвращающаяся в печень, подвергается сульфатированию, что в свою очередь приводит к выделению ее с калом.

В моче, даже у пациентов с холестатическим заболеванием печени, обнаруживается менее 5% дозы УДХК в виде конъюгатов и метаболитов, что свидетельствует о том, что элиминация ее через почки минимальна [17].

Механизмы действия УДХК

Все больше раскрываются механизмы, лежащие в основе положительного влияния УДХК при холестатических заболеваниях. Экспериментальные данные указывают на три основных механизма действия:

Один или все эти механизмы могут иметь отношение к отдельным холестатическим расстройствам и/или различным стадиям холестатического заболевания печени.

Защита холангиоцитов

При высоких (от микромолярных до миллимолярных) концентрациях in vitro гидрофобные желчные кислоты (литохолевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая и холевая) повреждают клеточные мембраны. Конъюгаты УДХК нейтрализуют действие гидрофобных желчных кислот [18, 19]. В мембранозащитные эффекты УДХК вовлечена модуляция структуры и состава смешанных фосфолипидных мицелл в желчи [19]. Поскольку высокие концентрации желчных кислот присутствуют только в просвете желчных протоков и повреждают прежде всего холангиоциты, актуальность влияния на них УДХК in vitro, по-видимому, ограничена билиарным деревом. От повреждения, вызванного гидрофобными желчными кислотами, мембраны холангио­цитов защищают фосфолипиды желчи путем образования смешанных мицелл с желчными кислотами.

В экспериментах на животных показано, что обогащение УДХК делает желчь более гидрофильной и менее цитотоксической. Введение внутрь УДХК снижает степень холангиоцеллюлярного повреждения, портального воспаления и пролиферации желчных протоков [20]. Аналогично у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) и ПБЦ, получавших УДХК, воспалительная реакция вокруг желчных протоков была менее выраженной [21–25]. Прием УДХК предотвращал пролиферацию протоков, которая, как считается, индуцируется гидрофобными желчными кислотами, в том числе при лигировании желчных протоков [26].

Стимуляция гепатобилиарной секреции

Общим для всех форм холестаза является нарушение образования желчи. Это приводит к задержке желчных кислот и других потенциально токсичных компонентов желчи в печени, что вызывает повреждение гепатоцитов с дальнейшим нарушением образования желчи и гепатоцеллюлярный апоптоз.

Экспериментально УДХК стимулирует секрецию желчных кислот и других органических анионов (например, глюкуронидов билирубина, глутатионовых конъюгатов) и предотвращает печеночный холестаз, вызванный гидрофобными желчными кислотами [21, 30]. В соответствии с этими наблюдениями, УДХК стимулирует секрецию желчных кислот в желчь у пациентов с ПБЦ и ПСХ [31] и снижает уровень в сыворотке крови билирубина [22, 24, 32–34] и эндогенных желчных кислот [35]. Таким образом, положительное действие УДХК при холестазе, вероятнее всего, связано с усилением выведения токсических соединений из гепатоцитов.

Секреторная способность гепатоцитов определяется количеством и активностью белков-носителей в апикальной мембране и может регулироваться как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне. Было показано, что УДХК стимулирует экспрессию белков-транспортеров в гепатоцитах для дальнейшей секреции желчных кислот в желчные протоки [36] и нацеливает и внедряет молекулы транспортеров в мембрану канальцев [21, 37].

Благодаря положительной регуляции синтеза, апикальной вставки и активации белка-транспортера (Bile Salt Export Pump — BSEP), осуществляющего экскрецию желчных кислот из гепатоцита в желчные каналикулы, и белка множественной лекарственной устойчивости (multidrug resistance protein 2 — MRP2), который транспортирует органические катионы, протеин-2 при экспорте конъюгата, УДХК может усиливать поток желчи. Влияние УДХК на уровни мРНК и белка важно для длительной регуляции, тогда как влияние на внедрение белков-переносчиков в мембрану канальца и на активность белка-переносчика может определять кратковременную регуляцию секреции.

Апикальное введение белков-транспортеров

При холестазе нацеливание везикулярных белков на мембрану канальца нарушается. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что тауриновый конъюгат УДХК (ТУДХК) посредством сложной сети сигналов стимулирует гепатобилиарный везикулярный экзоцитоз и вставление белков-носителей в апикальную мембрану гепатоцита [21, 28, 29, 37–39]. Установлено также, что при холестазах ТУДХК значительно повышает уровень белка MRP2 в мембранах канальцев, что улучшает насосную функцию для экспорта конъюгата и тем самым стимулирует секрецию потенциально токсичных соединений в желчь с последующим их выведением [27].

Канальцевая секреция желчных кислот в нормальной печени может быть увеличена с помощью ТУДХК через альтернативные сигнальные пути, независимые от PKC [37, 39]. Активация малого GTP-связывающего белка Ras и митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) внеклеточной сигнальной киназой (Erk) — Erk-1 и Erk-2, с одной стороны, и Ras/Raf-независимой p38MAPK, с другой, опосредует ТУДХК-индуцированную секрецию желчных кислот в перфузированной печени крысы [37, 39]. ТУДХК индуцирует временную и зависимую от концентрации активацию p38MAPK и Erk-2. Это сопровождается усилением введения BSEP в канальцевую мембрану и увеличением экскреции таурохолевой кислоты [37].

Таким образом, конъюгаты УДХК могут улучшить нарушенную секреторную способность печени при холестазах, модулируя сложные внутриклеточные сигнальные каскады, включая кальций, PKC-α и различные MAPK.

Активация/инактивация белков-транспортеров

Фосфорилирование/дефосфорилирование белков-транспортеров в месте их действия может быть третьим механизмом, посредством которого УДХК модулирует апикальную секрецию в гепатоцитах. Установлено, что транспортная способность BSEP увеличивается посредством PKC-α-опосредованного фосфорилирования [42, 43]. Поскольку установлено, что тауролитохолевая кислота селективно транслоцирует PKC-α в канальцевые мембраны [44], привлекательным является предположение, что холестатические желчные кислоты (например, тауролитохолевая) и антихолестатические (например, ТУДХК) путем дифференциальной модуляции изоформ PKC [27, 44] непосредственно влияют на транспортерную активность в мембране канальца [42, 43].

Таким образом, стимуляция холангиоцеллюлярной секреции HCO₃ – может способствовать антихолестатическому эффекту УДХК по крайней мере при некоторых холестатических заболеваниях, при которых секреция HCO₃ – нарушена.

Защита от билиарного кислотно-индуцированного апоптоза

Основной формой гибели гепатоцитов при холестатических заболеваниях является апоптоз [49]. Это связано с патогенным действием накопленных при холестазе в клетках печени гидрофобных желчных кислот [49]. В гепатоцитах гликохенодезоксихолевая кислота или гликодезоксихолевая кислота индуцируют апоптоз за счет лиганд-независимой активации рецептора смерти Fas [50] с последующей активацией каспазы-8 и проапоптотической молекулы BID. BID шаперонным способом проникает в другую проапоптотическую молекулу BAX в митохондриальной мембране. Таким образом индуцируется проницаемость наружной мембраны митохондрий (mitochondrial membrane permeability transition — ММРТ), увеличивающая проницаемость для ионов внутренней мембраны митохондрий. Затем следует отек митохондрий, высвобождение цитохрома С в цитозоль, взаимодействие цитохрома С с активирующим апоптотическую протеазу фактором-1, последующая активация каспазы-9 и апоптотическая гибель клеток [49].

Антиапоптотическое действие УДХК связано со снижением ММРТ и выбросом митохондриального цитохрома С [49, 51, 52]. УДХК посредством активации рецептора эпидермального фактора роста и МАРК индуцирует сигнал выживания в гепатоцитах, который способствует антиапоптотическому эффекту [5, 53]. Однако положительное влияние УДХК на антиапоптотические механизмы при холестатических заболеваниях в настоящее время остается неясным.

Обсуждается ряд других потенциальных мест действия УДХК при хронических холестатических заболеваниях. Наблюдается модуляция клеточно-опосредованного иммунитета с помощью УДХК, такая как изменение аберрантной экспрессии молекул HLA класса I на гепатоцитах [32, 54], но, по-видимому, она является вторичной по отношению к антихолестатическому эффекту УДХК. Исследования in vitro показали прямое иммуномодулирующее действие УДХК на секрецию цитокинов периферическими моноцитами. Однако физиологическая значимость этих исследований была поставлена под сомнение из-за методологических проблем [55].

Терапевтическое использование и эффективность УДХК

Первичный билиарный цирроз

ПБЦ начинается с воспалительного поражения межлобулярных желчных протоков неизвестной этиологии, что приводит к разрушению желчных протоков, фиброзу и, наконец, к циррозу печени. Поскольку причина заболевания неизвестна, для сдерживания его развития терапия должна быть направлена на подавление основных патогенетических процессов.

Исследования по использованию УДХК при ПБЦ показали, что УДХК в дозах от 13 до 15 мг/кг/сут улучшает химический состав печени, включая уровень билирубина, являющийся важным прогностическим маркером при ПБЦ [23, 24, 56, 57], оценку риска Мейо [33] и гистологические изменения печени [23, 24]. Это может задержать прогрессирование заболевания до тяжелого фиброза или цирроза [58]. Показано также, что, наряду с заметным снижением уровня билирубина и всех других сывороточных маркеров холестаза в сыворотке крови, у пациентов, получавших лечение в течение 4 лет, время до трансплантации печени или смерти значительно увеличивалось [59]. При лечении в течение двух лет явного улучшения показателей выживаемости или сроков проведения трансплантации печени, а также смертности после трансплантации не наблюдалось [46]. Назначение УДХК в дозе 7,7 мк/кг/сут в течение 24 месяцев при ПБЦ было малоэффективным [61]. Дозы УДХК 7,7 и 10 мг/кг/сут при ПБЦ в настоящее время считаются слишком низкими. Для достижения статистически достоверной оценки терапевтической эффективности УДХК при ПБЦ необходимы более длительные исследования.

Первичный склерозирующий холангит

ПСХ — это хроническое холестатическое заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется хроническим перидуктальным воспалением внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящим к облитерирующему фиброзу, гибели желчных протоков и билиарному циррозу.

Хотя несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что УДХК в дозе от 13 до 15 мг/кг/день улучшает сывороточные биохимические показатели, отражающие функцию печени, в том числе важного прогностического маркера ПСХ — билирубина, ни одно из исследований не установило влияния на прогрессирование заболевания или выживаемость пациентов без трансплантации печени [25, 32, 34]. Тем не менее S. A. Mitchell с соавт. [62] установили, что лечение ПСХ высокой дозой (20 мг/кг/сут) УДХК может оказать положительное влияние на гистологическую картину, данные холангиографии и прогнозируемую выживаемость, и предположили, что терапия пациентов с ПСХ высокими дозами УДХК является многообещающей, но необходимо проведение крупных контролируемых исследований. Предполагается, что у пациентов с ПСХ абсорбция УДХК снижается из-за нарушенного подщелачивания желчи измененным эпителием желчных протоков. Следовательно, для успешного лечения может потребоваться более высокая доза УДХК. Если ответа на лечение УДХК нет, должно быть исключено доминирование стриктуры желчного протока [63].

Внутрипеченочный холестаз беременных

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВПХБ) является наиболее распространенным заболеванием печени во время беременности. Он характеризуется транзиторным холестазом и кожным зудом, которые появляются во время беременности и купируются в послеродовом периоде [64]. У плода, особенно если у беременной с ВПХБ имеет место высокий уровень желчных кислот (> 40 мкмоль/л), могут быть серьезные осложнения, а риск мертворождения увеличивается, когда концентрации желчных кислот в сыворотке крови ≥ 100 мкмоль/л [65]. Центральными в патогенезе этого заболевания являются репродуктивные гормоны. ВПХБ чаще встречается при многоплодной беременности и у женщин, получавших лечение от бесплодия или кожного зуда, вызванного оральными контрацептивами [66]. Заболевание обычно начинается в третьем триместре беременности, когда концентрации гормонов выше и способны снижать активность BSEP [67]. Вероятен рецидив холестаза при последующих беременностях.

Для улучшения симптомов при ВПХБ используются такие препараты, как холестирамин, дексаметазон, S-аденозил-1-метионин, Рифампицин и УДХК [68, 69].

УДХК используется в терапии первой линии, она способна уменьшать как осложнения у матери, так и неблагоприятное внутриутробное влияние на плод при ВПХБ [70], в большинстве случаев улучшать клинические проявления и биохимические показатели матери [64]. Беременным с предшествующим ВПХБ и гибелью плода следует начинать терапию УДХК на ранних сроках беременности.

Поражение печени при муковисцидозе

Муковисцидоз — это генетически детерминированное заболевание, вызванное мутациями гена CFTR, которые приводят к образованию вязких секретов, в том числе желчи. Это может привести к образованию пробок в желчных протоках, обструкции желчных путей, очаговому фиброзу и фокальному билиарному циррозу.

Установлено, что использование УДХК в течение одного года улучшает биохимические маркеры холестаза, состояние питания и общее состояние пациентов с муковисцидозом [71]. Сообщалось также о гистологическом улучшении ткани печени [72]. Однако прогностическая значимость этих результатов остается неясной. Более высокая доза УДХК (20 мг/кг/сутки), по-видимому, более эффективна, чем более низкая (10 мг/кг/сутки), потому что кишечная абсорбция УДХК и, как следствие, обогащение желчи УДХК может быть нарушена вследствие недостаточности поджелудочной железы при этом заболевании [73].

УДХК — эффективное и безопасное средство лечения холестатической болезни печени при муковисцидозе.

Прогрессирующие формы семейного внутрипеченочного холестаза

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ) представляет собой гетерогенную группу аутосомно-рецессивных заболеваний с дебютом, как правило, в детском возрасте, характеризующуюся внутрипеченочным холестазом вследствие дефектов синтеза желчи или ее экскреции [74]. Ранее были идентифицированы три различных типа ПСВПХ [74–78]: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1-го типа (ПСВПХ-1), который связан с мутацией гена ATP8B1, кодирующего аминофосфолипидные ферменты (белок familial intrahepatic cholestasis — FIC1), переносящие фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин с одной стороны бислоя синусоидальной мембраны на другой; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 2-го типа (ПСВПХ-2), также известный как дефицит белка, выполняющего функцию транспортного насоса солей желчных кислот (BSEP), кодируемого геном ABСB11; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3-го типа (ПСВПХ-3), известный как дефицит P-гликопротеина, ассоциирующегося с дефицитом белка MDR3, ответственного за множественную лекарственную резистентность класса III (multidrug resistance — MDR3), кодируемого геном ABCB4.

Разработка таких методов диагностики, как секвенирование нового поколения (next generation sequencing — NGS) и полноэкзомное секвенирование (whole-exome sequencing — WES), позволила обнаружить такие новые гены, как ген белка плотных межклеточных соединений-2 (Tight junction protein 2 — TJP2) [79] и ген NR1H4, кодирующий экспрессию фарнезоидного ядерного X-рецептора (Farnesoid X Receptor — FXR) [80], отвечающие соответственно за ПСВПХ4 и ПСВПХ5 [81, 82]. Наконец, сообщалось о мутации в гене миозина 5В (MYO5B), ответственного за ПСВПХ-подобную форму заболевания — врожденную атрофию микроворсинок тонкого кишечника [83, 84].

В стартовом лечении детей с ПСВПХ важным является назначение УДХК [85], в то время как панкреатические ферменты и жирорастворимые витамины показаны при наличии симптомов, связанных с кишечными проявлениями заболевания (включая панкреатит) [77]. Для лечения кожного зуда при ПСВПХ также используются холестирамин и рифампицин [78]. Когда медикаментозная терапия не сопровождается успехом, для частичного отведения желчи следует использовать назобилиарный дренаж, который также помогает отобрать потенциальных кандидатов для оперативного лечения.

При ПСВПХ-3 пациенты с остаточной секрецией фосфатидилхолина и экспрессией MDR3, особенно те, которые имеют миссенс-мутации, в 70% случаев отвечают на лечение УДХК [86], в то время как пациентам с печеночной недостаточностью, связанной с ПСВПХ-3, следует проводить трансплантацию печени.

Непрогрессирующие формы внутрипеченочного холестаза

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (ДРВПХ) — это генетически детерминированное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся периодическим возникновением тяжелого холестаза (минимум двух эпизодов желтухи) [87]. Клиническая картина, как правило, менее агрессивна, чем ПСВПХ [79]. ДРВПХ обычно дебютирует позже, чем ПСВПХ, и не является прогрессирующим. Известны две генетические особенности рецессивных наследственных форм ДРВПХ: ДРВПХ-1 возникает при мутациях гена ATP8B1, в то время как ДРВПХ-2 — при мутациях в гене ABCB11.

ДРВПХ сопровождается непрогрессирующим течением, так как функция белка, кодируемого геном ABCB11, нарушена лишь частично [88]. Триггерами дебюта заболевания могут быть беременность, инфекции или лекарственные препараты, прежде всего такие как оральные контрацептивы. Кожный зуд обычно отмечается перед появлением желтухи. Между приступами холестаза лабораторные показатели возвращаются в нормальный диапазон, и пациент чувствует себя хорошо.

Лечение ДВРПХ симптоматическое, направлено на уменьшение частоты приступов холестаза и предотвращение их рецидивов. Используются УДХК, холестирамин, кортикостероиды, рифампицин, антигистаминные препараты, фенобарбитал и карбамазепин [87]. При печеночной недостаточности целесообразно проведение детоксикации с помощью экстракорпорального диализа с использованием альбумина как молекулярного адсорбента [89]. В отдельных случаях может рассматриваться оперативное лечение, направленное на частичное отведение желчи [90].

Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»

Болезнь «трансплантат против хозяина», вовлекающая печень, может вызвать холестаз. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что профилактическое введение УДХК у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга с препаративной схемой «бусульфан + циклофосфамид», снижало частоту осложнений со стороны печени [91].

Лекарственно индуцированный холестаз

Лекарственно индуцированные поражения печени (ЛИПП) представляют собой серьезную проблему общественного здравоохранения, на которую приходится около 5% случаев госпитализации по поводу желтухи и более 40% случаев гепатита у взрослых старше 50 лет [92]. ЛИПП являются наиболее распространенной причиной острой фульминантной печеночной недостаточности (более чем в 50% случаев) [93]. Сообщалось, что различные заболевания печени вызывают растительные лекарственные средства. Приблизительно 30% ЛИПП являются холестатическими (лекарственно индуцированный холестаз — ЛИХ) [94]. Перечень лекарств, которые могут вызывать холестаз, включает нестероидные противовоспалительные препараты, антигипертензивные, антидиабетические, противосудорожные препараты, гиполипидемические средства и психотропные препараты [92]. Показано, что 27% женщин с ВПХБ в анамнезе жаловались на кожный зуд при приеме оральных контрацептивов или во второй половине менструального цикла [66].

Клиническим проявлением ЛИХ может быть острый или хронический гепатит. Холестаз часто протекает бессимптомно, а лабораторные показатели лишь незначительно увеличиваются [93]. Иногда присутствуют кожный зуд, ксантомы и/или меланодермия.

Наблюдения за этими случаями нарушения печени предполагают, что эффективным может быть лечение УДХК [49].

Хотя УДХК использовалась для лечения холестатических заболеваний печени несколько десятилетий, основные механизмы ее антихолестатического действия только сейчас раскрываются. Дальнейшие усилия будут сосредоточены на определении клинического использования УДХК, помимо тех показаний, которые были установлены до сих пор, на оптимизированных схемах дозирования, а также на дальнейшем выяснении потенциальных механизмов действия УДХК. Среди них предположение, что УДХК индуцирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — фермент, метаболизирующий желчные кислоты, лекарственные препараты и холестерин [95]. Особый интерес вызывает гипотеза о том, что УДХК снижает концентрацию гидрофобных желчных кислот в холангиоцеллюлярных клетках.

Холестатический кожный зуд

Кожный зуд является характерным симптомом нескольких серьезных заболеваний, включая холестаз. Холестатический зуд способен вызывать ограничения жизнедеятельности до такой степени, что может быть предложена трансплантация печени. Частота и тяжесть зуда варьируют в зависимости от причины холестаза. С особенно тяжелым зудом, как правило, связаны синдром Алажилля, ПСВПХ и реже — билиарная атрезия и склерозирующий холангит [96, 97].

Холестатический зуд, по крайней мере частично, объясняется стимуляцией кожных нервных окончаний вследствие задержки желчных кислот в коже. Зуд снимается с помощью терапии, направленной на снижение концентрации желчных кислот в сыворотке крови [98]. Кроме того, пациенты, страдающие первичным дефицитом желчных кислот, испытывают кожный зуд несмотря на гепатоцеллюлярный холестаз, и у этих пациентов сообщалось об усилении зуда в случаях передозировки желчных кислот [99]. Корреляция между концентрацией желчных кислот в сыворотке крови и интенсивностью зуда еще не установлена.

В лечении, независимо от причины зуда, с самого начала должны быть приняты различные меры общего характера. К ним относятся: терапия кожного ксероза (ежедневное нанесение смягчающих средств на кожу, использование коротких теплых душей вместо горячих ванн), предотвращение царапин на пораженных участках кожи и избегание определенных тканей (например, шерсти), которые усиливают зуд. Для любых других состояний, связанных с холестатическим зудом, следует применять специальные методы лечения, которые при необходимости должны назначаться специалистом.

При хроническом холестазе широко назначается УДХК в суточной дозе 600 мг/м 2 в сутки. Эта гидрофильная третичная желчная кислота увеличивает скорость абсорбции гидрофобных желчных кислот [100, 101]. Тем не менее ее эффективность для уменьшения зуда при ПСВПХ и других хронических холестатических заболеваниях малоэффективна [102–105].

Гипофосфолипид-ассоциированная желчнокаменная болезнь

Мутации в генах FIC ответственны также за формирование гипофосфолипид-ассоциированной желчнокаменной болезни (ГФАЖКБ). Дефицит белка, кодируемого геном ABCB4, может вызывать ЖКБ у молодых людей, не имеющих других известных факторов риска ее развития. Распространенность ГФАЖКБ неизвестна, однако соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:3. Тем не менее до 10% населения Европы и Америки имеют камни в желчном пузыре, а в 25% случаев отмечаются симптомы этого заболевания [106]. ГФАЖКБ сопровождается внутрипеченочным холелитиазом, симптомы которого часто отмечаются после холецистэктомии и хорошо купируются при использовании УДХК [70]. Снижение секреции фосфолипидов в желчь снижает растворимость холестерина, способствуя его кристаллизации и образованию желчных камней. Для диагностики ГФАЖКБ необходимы как минимум два из следующих критериев [107]:

Заключение

УДХК широко используется в терапии различных заболеваний печени, а при холестатических заболеваниях она является препаратом терапии первой линии. Хотя во многих случаях лечение УДХК не является патогенетическим, ее применение сопровождается уменьшением кожного зуда, улучшением биохимических показателей и улучшает результаты гистологических и холангиографических исследований. Поэтому проводимое лечение является благоприятным и направлено больше на купирование осложнений при холестатических заболеваниях. Все пациенты, получавшие УДХК при ПСХ, имели более благоприятное течение заболевания с более редким появлением серьезных осложнений. Наиболее удобной формой для применения у детей в плане подбора дозы является суспензия УДХК (Урсофальк суспензия). Следует отметить, что референтным препаратом УДХК в Российской Федерации и Евросоюзе является препарат Урсофальк, с которым сравнивается эффективность других препаратов УДХК.

Статья выполнена в рамках Госзадания «Анализ клинико-генетического полиморфизма инвалидизирующих моногенных заболеваний у детей для прогнозирования их течения и определения молекулярных мишеней для оптимизации лечения». Номер госрегистрации АААА-А18-118051790107-2.

Литература / References

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва

Урсодезоксихолевая кислота и болезни печени/ Г. В. Волынец, А. И. Хавкин
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2020; Номера страниц в выпуске: 62-68
Теги: печень, цирроз, холангит, холестаз

Источник