рабепразол как долго можно применять

Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы

Обзор суммирует последние литературные данные об ожидаемых и новых неожиданных нежелательных эффектах ингибиторов протонных помп и наиболее значимых межлекарственных взаимодействиях на уровне абсорбции/метаболизма.

This review summarizes the recent literature on the potential expected and new unexpected side-effects of proton pump inhibitors and the most important absorption/metabolism drug-drug interactions.

Кислотозависимые заболевания представляют большую группу страданий, требующих зачастую пожизненной кислотосупрессивной терапии. С позиции патогенеза, прогнозируемой эффективности и безопасности, рациональным выбором для длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эпигастрального болевого синдрома, профилактики НПВП-гастропатии, лечения синдрома Золлингера–Эллисона является класс препаратов, названных «ингибиторы протонного насоса или помпы» (ИПП). В Анатомо-терапевтическо-химической международной системе классификации лекарственных средств (АТХ) эта группа препаратов имеет код A02BC и входит в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» [1]. В Российской Федерации зарегистрировано 5 лекарственных средств: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол [2].

ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП. Большинство пациентов лечились ИПП более 180 дней [3]. Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках экспериментов доказан широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, разовые пероральные дозы омепразола до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. Однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов. Повышение дозы до 280 мг сопровождалось общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза рабепразола, принятая преднамеренно, составила 160 мг с минимальными нежелательными явлениями, не потребовавшими лечения [2].

Как и другие лекарственные препараты, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным эффектом считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований были зафиксированы неспецифические неблагоприятные нежелательные эффекты, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до

Н. В. Захарова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Международное непатентованное наименование:

Лекарственная форма:

таблетки кишечнорастворимые, покрытые оболочкой

Состав

1 таблетка кишечнорастворимая, покрытая оболочкой, 20 мг содержит:
Состав ядра таблетки:
Действующее вещество: рабепразол натрия – 20,0 мг, соответствует рабепразолу – 18,85 мг.
Вспомогательные вещества: магния оксид, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) низкозамещенная, маннитол, гипромеллоза, натрия стеарил фумарат.
Состав оболочки таблетки 1: опадрай бесцветный 03К19229 (гипромеллоза, триацетин, тальк), магния оксид.
Состав оболочки таблетки 2: шурелиз бесцветный Е-7-19040 (этилцеллюлоза, аммония гидроксид, триглицериды среднецепочечные, олеиновая кислота).
Состав оболочки таблетки 3: акрилиз II желтый 493Z220000 (метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1), тальк, титана диоксид, полоксамер 407, кальция силикат, натрия бикарбонат, натрия лаурилсульфат, краситель железа оксид желтый).

Описание

Таблетки 20 мг: таблетки круглой, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

средство, понижающее секрецию желез желудка – протонной помпы ингибитор.

Код ATX:

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н + /К + АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н + /К + АТФаза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонная помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонной помпы в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.
Антисекретороное действие
После перорального приема 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82%, соответственно, и продолжается до 48 часов. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемую на основании периода полувыведения (примерно один час). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н + /К + АТФазой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трех дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема, секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.
Влияние на уровень гастрина в плазме
В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.
Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки
При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.
В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/день или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.
Другие эффекты
Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Фармакокинетика
Абсорбция
Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 3,5 ч после приема дозы в 20 мг. Изменение пиковых концентраций в плазме (С_max) и значений площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0,7 до 1,5 ч), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг. У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а период полувыведения из плазмы увеличен в 2-3 раза. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 часа и более, однако ни С_max, ни степень абсорбции не изменяются.
Распределение
У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%.
Метаболизм и выведение
У здоровых людей
После приема однократной пероральной дозы 20 мг 14 С-меченого рабепразола натрия неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом.
Суммарное выведение составляет 99,8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема 80 мг рабепразола.
Терминальная стадия почечной недостаточности
У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина

Источник

Эффективность однократного приема рабепразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

Соляная кислота — один из основных факторов развития язвенной болезни (ЯБ) двенадцатиперстной кишки, и снижение ее продукции является ведущим направлением патогенетической терапии данной группы больных [1].

Соляная кислота — один из основных факторов развития язвенной болезни (ЯБ) двенадцатиперстной кишки, и снижение ее продукции является ведущим направлением патогенетической терапии данной группы больных [1]. В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся к группе препаратов, наиболее широко используемых в лечении ЯБ [2, 3] как для кислотосупрессии, так и в схемах эрадикации. Несмотря на то, что ИПП обладают высокой эффективностью, их антисекреторное действие отличается у различных пациентов [2, 4]. Известно, что препараты данной группы имеют большую межиндивидуальную вариабельность, что вызвано генетическими и негенетическими факторами [3].

Одним из наиболее обсуждаемых в литературе факторов различной эффективности ИПП является особенность фармакокинетики этих препаратов, которая может быть объяснена генетическим полиморфизмом ферментов, принимающих участие в метаболизме ИПП [3, 5]. Метаболизм омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, за исключением рабепразола, осуществляется в печени и в большой степени определяется активностью печеночного фермента: цитохрома Р450 (CYР) и его изоформ — CYP3A4 и преимущественно CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) [6]. Активность этих ферментов у человека зависит от экспрессии генов, кодирующих их структуру, что обуславливает различия в метаболизме и клинической эффективности ИПП. Выделено три группы лиц: 1-я — у которой мутация CYP2C19 отсутствует и метаболизм лекарственных препаратов осуществляется быстро — быстрые метаболизаторы (метаболайзеры) (homozygous extensive metabolizers — homEM); 2-я — мутация имеется в одной аллели гена и метаболизм осуществляется медленнее — промежуточные метаболизаторы — гетерозиготы (heterozygous extensive metabolizers — hetEM); и, наконец, 3-я — мутация в обеих аллелях гена и метаболизм выраженно замедлен — медленные метаболизаторы (poor metabolizers — PM) [7].

Было изучено влияние полиморфизма гена CYP2C19 на фармакокинетику ИПП и оказалось, что параметры фармакокинетики омепразола [8], лансопразола [9] и пантопразола [10] выраженно от него зависят. В основе метаболизма эзомепразола лежит феномен стереоселективности, благодаря которому левовращающиеся изомеры ИПП метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее правовращающихся [11].

Частота, с которой в популяции встречаются субъекты с врожденным генетическим полиморфизмом CYP2C19, имеет межэтнические различия. Так, среди европейцев и белых североамериканцев она составляет 2–5%, среди корейцев — 13%, китайцев — 15%, японцев — 19–23% [12, 13]. Азиатские этнические группы в основном представлены медленными метаболизаторами [14], что отчасти может объяснить у них повышенный уровень ИПП плазмы крови, более выраженную эффективность препаратов данной группы и меньшее количество париетальных клеток [15]. По данным российских исследований было показано, что среди пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [4] и пациентов с ЯБ [16] преобладают быстрые метаболизаторы (homEM) генотипа CYP2C19, также как и в европейской популяции. У быстрых метаболизаторов (homEM) отмечается меньшее подавление секреции соляной кислоты, по сравнению с медленными метаболизаторами (PM).

Метаболический профиль рабепразола полностью отличается от остальных ИПП [17]. Основным путем его метаболизма является неэнзиматическое восстановление в тиоэфир-рабепразол [6]. Уникальным аспектом препарата по сравнению с другими ИПП является тот факт, что цитохромы CYP2C19 и CYP3A4 лишь частично вовлекаются в метаболизм рабепразола [2]. Следовательно, кислотоингибирующий эффект рабепразола должен быть менее зависим от фенотипа CYP2С19 в сравнении с другими ИПП. В дальнейшем был предпринят ряд исследований, целью которых было изучение метаболизма рабепразола и других ИПП как у здоровых добровольцев, так и в различных группах больных с кислотозависимыми заболеваниями [17].

При сравнении кислотосупрессивной способности рабепразола у добровольцев отчетливо выявлялись особенности данного препарата по сравнению с другими ИПП, проявляющиеся в более предсказуемом подавлении кислотообразующей функции желудка [18–20], не зависимом от полиморфизма гена CYP2C19 [5]. Этот факт был в дальнейшем интерполирован на пациентов с кислотозависимыми заболеваниями [2].

В литературе мало исследований по оценке эффективности рабепразола в первые сутки приема при ЯБ двенадцатиперстной кишки.

Так, в работе Ильченко А. А. и соавт. (2001) [21] у 50 пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки изучались латентный период, общая продолжительность действия, максимальное время действия, а также различия в выраженности антисекреторного эффекта впервые принятой дозы ранитидина, омепразола, рабепразола. Было показано, что время действия 20 мг рабепразола в течение суток у 10 пациентов составило 15,5 часа.

В другом сравнительном исследовании эффективности ИПП при ЯБ двенадцатиперстной кишки [22] было показано, что на 1-й день приема 20 мг рабепразола рН > 3 составила 60,1 ± 3,5, что было выше, чем при назначении эзомепразола и омепразола.

В работе Wang H. и соавт. [23] сравнивалась эффективность рабепразола (по 10 мг 2 раза/сутки) и омепразола (по 20 мг 2 раза/сутки) в первые сутки приема у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки. Данное исследование интересно тем, что в нем оценивалась не только эффективность приема ИПП, но и зависимость интрагастральной кислотности от генетического полиморфизма CYP2C19. Авторами было сделано заключение, что эффект рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки не зависит от полиморфизма CYP2C19.

Некоторое влияние на эффективность ИПП в первые дни приема препарата оказывают время суток и приема препарата, прием препарата относительно еды, характер питания (жиры) [1, 5]. Пища может замедлять биодоступность омепразола, лансопразола, эзомепразола, но не рабепразола [27].

Следует заключить, что на эффективность ИПП кроме генетического полиморфизма CYP2C19 и H. pylori оказывают влияние и так называемые «модифицируемые факторы», которые можно корригировать непосредственно во время лечебного процесса.

Известно, что клинический эффект ИПП при кислотозависимых заболеваниях напрямую связан с выраженностью их антисекреторного действия. Чем интенсивнее и в течение большего периода времени подавляется желудочная секреция, тем быстрее заживают язвы гастродуоденальной зоны, в большем проценте случаев наступает эрадикация H. pylori [2, 4]. Поэтому подавление секреции соляной кислоты является одной из целей патогенетической терапии ЯБ гастродуоденальной зоны.

Учитывая сравнительную предсказуемость эффективности рабепразола, целью нашего исследования явилось изучение антисекреторного и клинического ответа на однократный прием рабепразола по данным 24-часовой интрагастральной рН-метрии у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки.

Материал и методы

В исследование было включено 48 пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки неосложненного течения, мужчин — 41 человек, женщин — 7 пациенток, средний возраст составил 32 года. Клинические проявления включали в себя болевой синдром в эпигастральной области у 46 (95,8%) и диспепсический синдром у 39 пациентов (81,2%).

Критерием исключения являлся прием ИПП, Н₂-блокаторов, холинолитиков до включения в исследование.

Всем пациентам с целью подтверждения ЯБ двенадцатиперстной кишки проводили фиброгастродуоденоскопию (ФГДС), определение наличия H. pylori при помощи быстрого уреазного теста и цитологически. H. pylori-позитивными были 44 пациента (92%). Все включенные в исследование больные проходили 24-часовую pH-метрию.

Известно, что у пациентов с ЯБ оптимальной эффективной антисекреторной дозой рабепразола является 20 мг/сутки [5]. Всем больным проводили фармакологическую пробу с рабепразолом в 1-й день приема препарата: через 1 час после начала pH-метрии пациент принимал 20 мг препарата. Во время рН-мониторинга назначалась стандартная диета и время приема пищи.

Рис. 1. Суточное мониторирование рН больного М., 31 г., ЯБ двенадцатиперстной кишки

Антисекреторная эффективность рабепразола оценивалась по: продолжительности латентного периода (время от момента приема препарата до подъема интрагастрального рН > 4,0), продолжительности времени действия препарата (время от начала действия препарата до падения pH 4 в течение суток), наличию резистентности к впервые принятой дозе препарата (отсутствие повышения рН до 4,0).

Результаты и обсуждение

При изучении антисекреторного действия впервые принятой дозы 20 мг рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки методом суточного мониторирования интрагастральной рН было выявлено, что 43 пациента (89,6%) ответили на препарат — рН поднялась выше 4 (рис. 1–2).

У пациента М., 31 г., рН выше 4 поднялась через 4 часа после приема 20 мг рабепразола, эффективность действия с рН > 4 составила 70,8%.

У пациентки С., 34 г., продолжительность действия рабепразола составила 8 часов, эффективность действия препарата — 33,3%.

Рис. 2. Суточная рН-метрия больной С., 34 г., ЯБ двенадцатиперстной кишки

Резистентными к первой дозе оказались 5 пациентов (10,4%) (рис. 3).

Резистентность к ИПП представляет собой известный факт [17, 28]. С феноменом резистентности встречались и другие исследователи [29], которые отмечали не только в 1-й день, но и на 3-и сутки приема ИПП у некоторых больных среднесуточный рН в пределах 0,9–1,9 даже при двукратном увеличении дозы.

Анализ средних величин у 43 пациентов, ответивших на рабепразол, показал, что произошло понижение кислотности — средний показатель базальной кислотности составил 1,03 ± 0,06, рН за 24 часа 4,2 ± 0,1 (р 4 в среднем составил 44,5% в интервале от 18,3% до 81,0%.

Рис. 3. Антисекреторная эффективность первой дозы рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки

Факторы, влияющие на индивидуальную вариабельность действия ИПП в нашем исследовании были минимизированы: рабепразол был выбран, поскольку его метаболизм практически не зависит от генетического полиморфизма CYP2C19, подавляющее большинство пациентов, ответивших на 20 мг препарата, имели положительную инфекцию H. pylori (94%), время приема препарата и характер питания был одинаков.

Тем не менее, несмотря на известную прогнозируемость эффективности рабепразола, нами были отмечены как пациенты с резистентностью к впервые принятой дозе (10,4%), так и различия в продолжительности действия в первые сутки — от 4 до 19 часов.

Колебания в эффективности подавления рН в первые сутки вряд ли будут клинически значимы при длительном приеме, однако могут являться существенным фактором при проведении эрадикационной терапии. Часто в клинической практике при лечении именно ЯБ двенадцатиперстной кишки происходит одновременное назначение ИПП и антибактериальной терапии с целью эрадикации. Вероятно, определенной группе больных необходимо предварительное назначение ИПП за несколько дней с последующим присоединением антибактериальных препаратов в схемах эрадикации. Известно, что антибиотики, применяемые в современных схемах эрадикационной терапии (кларитромицин и амоксициллин), являются более стабильными при высоком рН, поэтому повышение рН > 4 повышает процент эрадикации [2], некоторыми авторами данный показатель при присоединении антибактериальной терапии рассматривается более строго — рН > 5 [30].

Рис. 4. Динамика рН в ходе исследования

Нарастание рН > 4 является объективным критерием эффективности ИПП. В свою очередь к субъективным параметрам относится выраженное снижение или купирование болевого синдрома, которое отмечалось в первые сутки у 43% пациентов.

Нами было проведено сравнение показателей эффективности первой дозы рабепразола у здоровых добровольцев и аналогичных исследований при ЯБ двенадцатиперстной кишки (табл. 2).

Полученные нами данные, отражающие эффективность рабепразола у пациентов с ЯБ гастродуоденальной зоны, несколько отличаются от предыдущих исследований. Анализ данных различий показал, что в исследовании Ивашкина В. Т. и соавт. (2002) за пороговую величину было принято рН > 3 в первом случае и рН > 5 во втором случае. В исследовании Wang и соавт. (2003) режим дозирования рабепразола отличался — по 10 мг 2 раза в сутки. Наиболее близким по дизайну является исследование Ильченко А. А. и соавт. (2001), однако выборка больных в нем была небольшой. Кроме этого в вышеупомянутых исследованиях при ЯБ двенадцатиперстной кишки не указывалась частота инфицирования H. pylori пациентов.

При сравнении показателей эффективности со здоровыми добровольцами нами были продемонстрированы более высокий уровень среднего 24-часового интрагастрального рН по сравнению с исследованиями Pantoflickova D. и соавт. (2003), Williams M. и соавт. (1998) — 4,2 и 3,4 и 3,2 соответственно. Продолжительность интрагастрального времени с рН > 4 была сопоставима. Выявленные различия, возможно, связаны с тем, что здоровые добровольцы, включенные в перечисленные исследования, не были инфицированы H. pylori. Известно, что при наличии инфекции продукция соляной кислоты снижается за счет нескольких механизмов воздействия [2, 24–26] и при назначении ИПП H. pylori выступает как синергист в повышении показателей рН [4], возможно, этим обусловлен более выраженный эффект рабепразола в нашем исследовании, чем у здоровых добровольцев.

Таким образом, проведенное нами суточное мониторирование интрагастрального рН показало, что у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки неосложненного течения впервые принятая доза рабепразола является эффективной у 89,6% больных, резистентными оказались 10,4% пациентов, отмечались колебания как латентного периода, так и эффективности действия препарата, что, вероятно, связано с индивидуальными особенностями пациентов.

Литература

Д. И. Абдулганиева, кандидат медицинских наук, доцент

Источник