пентоксифиллин при онкологии можно ли
Пентоксифиллин в лечении различных проявлений атеросклероза
На современном фармакологическом рынке уже произошло формирование основных групп препаратов, способных тем или иным образом повлиять на свойства сосудистой стенки и реологические свойства крови. В ходе подготовки разнообразных рекомендаций по профилактике и ведению больных с различными проявлениями атеросклероза (цереброваскулярных заболеваний, ишемической болезни сердца, заболеваний периферических артерий) анализируется и пересматривается доказательная база по основным действующим веществам и препаратам, способным повлиять на прогноз, течение и исходы заболеваний. Во многих научных работах ученые часто обращают внимание на лекарственные средства, которые обладают возможностью комплексно улучшать микроциркуляцию и вместе с тем могут влиять на сосудистую стенку. Одним из таких препаратов является пентоксифиллин (Польфилин 400 ретард). Он относится к группе вазодилататоров, но в то же время обладает многими антиагрегантными и ангиопротекторными свойствами. Хотя свойства пентоксифиллина уже достаточно изучены, однако в самых разных областях медицинской науки вновь и вновь проводятся различного рода исследования.
Фармакологические свойства
Вначале необходимо остановиться на уникальных свойствах пентоксифиллина. Он является производным ксантина и по химической структуре близок к теобромину и теофиллину. На сегодняшний день в основе положительного лечебного эффекта пентоксифиллина лежит его влияние на биохимические свойства клеточных элементов крови, которые проявляются в:
Кроме того, пентоксифиллин влияет на биохимические свойства крови: снижает вязкость и улучшает ее реологические свойства. Ведется активная работа по изучению влияния препарата на иммунные процессы в организме. Он может блокировать действие воспалительных цитокинов, которые регулируют функцию клеток сосудистой стенки. Эффекты пентоксифиллина на эритроциты и нейтрофилы частично связаны с ингибированием фосфодиэстеразы и последовательным увеличением внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), играющего важную роль в контроле активации и пролиферации моноцитов, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. Вызываемое препаратом увеличение уровня цАМФ происходит параллельно со снижением агрегации тромбоцитов, уменьшением образования гранулоцитами кислородных радикалов и фактора некроза опухоли альфа [2]. Также пентоксифиллин оказывает слабовыраженное миотропное сосудорасширяющее действие, незначительно снижает общее периферическое сопротивление и владеет положительным инотропным эффектом. Вследствие применения данного лекарственного средства улучшаются микроциркуляция и снабжение тканей кислородом. Пентоксифиллин расслабляет гладкомышечные клетки, в том числе сосудистой стенки, за счет увеличения содержания внутриклеточного цАМФ. Благодаря этому свойству его и относят к группе вазодилататоров. К сожалению, вклад спазмолитической активности препарата в клиническую эффективность при нарушениях кровообращения не является решающим, поскольку расширение сосудов в ишемизированных зонах близко к максимальному за счет метаболических изменений. Таким образом, в настоящее время отношение к вазодилатации, как основному методу лечения окклюзированных артерий, не является приоритетным.
Клиническое применение
На сегодняшний день наибольшая доказательная база по применению пентоксифиллина и его положительное влияние на исходы и течение заболевания накоплены при лечении атеросклероза периферических артерий и деменции (особенно связанной с ишемией цереброваскулярных сосудов), обусловленной атеросклеротическими изменениями.
Нарушения периферического кровообращения.
О терапевтической эффективности препарата при нарушениях периферического кровообращения свидетельствуют увеличение расстояния, которое может пройти больной, уменьшение интенсивности боли в покое, парестезии, снижение спазмов, заживление трофических язв, уменьшение отечности, цианоза, улучшение локального кровотока. Так, согласно рекомендациям АСС/АНА 2005 г. по ведению больных с заболеваниями периферических артерий (нижних конечностей, почечных, мезентериальных) и абдоминальной аорты, пентоксифиллин назначается в дозе 400 мг 3 раза в день как препарат второй линии к терапии цилостазолом пациентам с перемежающейся хромотой с целью увеличения расстояния прогулок. Кроме того, пентоксифиллин рекомендуется как препарат выбора при пограничных проявлениях перемежающейся хромоты и в случаях, когда диагноз еще не подтвержден окончательно. Эти утверждения основываются на метаанализе рандомизированных контролируемых плацебо исследований, при проведении которых было обнаружено, что пентоксифиллин вызывает минимальное, но статистически значимое выздоровление c купированием болевого синдрома и с увеличением максимального расстояния прогулок от 21-29 до 43-48 м. Согласно результатам двух больших исследований (128 и 150 участников), количество пациентов, у которых увеличилось максимальное расстояние прогулок без боли, составило 30 и 20% соответственно. В одном рандомизированном контролируемом испытании, в котором принял участие 471 пациент, сравнивали лечение пентоксифиллином в комбинации с цилостазолом и плацебо. В этих же рекомендациях отмечается исследование, изучавшее данное лекарственное средство у больных хронической ишемией нижних конечностей, в ходе которого было показано статистически значимое уменьшение болевого синдрома при внутривенном введении препарата. Пентоксифиллин намного эффективнее не только плацебо, но и таких препаратов, как нафтидрофурил, даже в относительно низких дозах (300-600 мг/сут) [4]. В некоторых сравнительных испытаниях по эффективности пентоксифиллина и других вазодилататоров (буфломедила и флунаризина) получены одинаковые данные. В ряде работ, критически оценивающих действие различных лекарственных средств при нарушениях периферического кровообращения, отмечена наиболее высокая терапевтическая эффективность пентоксифиллина. Только введение простагландина Е1 (алпростадила) оказалось более эффективным, однако его парентеральное введение сопряжено с определенными проблемами и является весьма дорогостоящим [3].
Сосудистые мозговые нарушения.
Существует несколько крупных экспериментальных исследований, изучавших влияние пентоксифиллина в постинсультный период. В ходе одного из них исследовали постишемическое лечение препаратом с целью уменьшения коркового объема инфаркта в переходной модели центральной мозговой ишемии у крыс. Учитывая данные предыдущих экспериментальных исследований, препарат имеет нейропротективный эффект при мозговой травме и общей мозговой ишемии в экспериментальных моделях. А вот эффект пентоксифиллина в переходной модели центральной мозговой ишемии еще предстоит изучить. Исследование показало, что назначение препарата, по крайней мере, в течение 3 часов от наступления инсульта уменьшает корковое мозговое ишемическое повреждение [7]. В другом трайле изучали возможность назначения пентоксифиллина с целью профилактики возникновения мозговых ишемических проявлений у крыс, склонных к инсульту и гипертензии. Они составляли модель животных, которая развивается и создает условия, предшествующие появлению мозговых расстройств. Цель данного испытания – оценить нейропротекторные свойства препарата и его противовоспалительные механизмы действия в данной модели развития инсульта. В процессе исследования с использованием метода магнитно-резонансной томографии было установлено, что мозговые повреждения при использовании пентоксифиллина в дозе 100 мг/кг/день развивались у 80% животных на 70-80-й день, тогда как у 100% крыс, которым этот препарат не назначали, такие нарушения прослеживались на 42-й день. Назначение 200 мг/кг/день пентоксифиллина полностью защищало мозг от аномалии развития. Фармакотерапия предотвратила накопление макрофагов или CD4+, активацию глии в мозговых тканях и появление воспалительных белков в жидких средах организма. Препарат также проявлял защитные эффекты при применении после первого возникновения протеинурии (> 40 мг/день). Полученные данные указывают на то, что в зависимости от дозы пентоксифиллин предотвращает возникновение непосредственного повреждения головного мозга и уменьшает воспалительные события [8]. Таким образом, экспериментальные данные свидетельствуют о несомненной пользе препарата при лечении нарушений мозгового кровообращения.
Хотя не все так хорошо, как хотелось бы, и это подтверждают официальные документы, в которых в качестве основы закладывается доказательная медицина. Согласно рекомендациям АНА/АSA по раннему ведению взрослых больных ишемическим инсультом, назначение пентоксифиллина не рекомендуется. Однако следует отметить, что такая установка для врачей-практиков вытекает не из результатов больших многоцентровых исследований, а вследствие недостаточного количества статистически значимых данных по этому вопросу. Из текста рекомендаций следует, что в одном из трайлов пентоксифиллин и пропентофиллин применяли путем непрерывного внутривенного вливания в течение 3 дней сразу после развития у пациентов острого ишемического инсульта. Другие исследования, в которых длительность введения препарата составляла 5 и 7 дней, были проведены в 1993 г. Ранние фатальные проявления фиксировались в начальной стадии, на протяжении первых 4 недель. В этих испытаниях было обнаружено большое сокращение показателя ранней смертности, однако эти данные не были подтверждены в более позднем исследовании. Два последующих трайла продемонстрировали незначительное сокращение показателя ранней смертности или выраженной инвалидизации. В ходе одного из исследований, в котором сравнивали комбинацию пентоксифиллина и аспирина с монотерапией аспирином, было выявлено значительное уменьшение смертельных случаев в остром периоде. В этом же исследовании изучали объединенный показатель ранней смертности и деградацию, но никакого значительного сокращения этих объединенных событий обнаружено не было. Также в этих и других испытаниях подтвердилось свойство аспирина усиливать антиагрегантные свойства пентоксифиллина. Кроме того, наибольшую терапевтическую выгоду имели пациенты с выраженной неврологической симптоматикой [5, 9].
Таким образом, большинство исследований, на которых базировались последние рекомендации по ведению больных с инсультом в вопросах применения пентоксифиллина, основываются либо на устаревших, либо на немногочисленных и небольших испытаниях, хотя в большинстве трайлов отмечалось положительное влияние пентоксифиллина. Согласно рапорту по доказательным исследованиям Агентства по изучению медицинской помощи и качеству жизни (AHRQ) за 2004 г., при лечении ишемической сосудистой деменции отмечено позитивное влияние пентоксифиллина в улучшении когнитивных функций (общих и специфических) и глобальной клинической оценки. По другим клиническим показателям, оценка не была сделана из-за небольшого количества исследований. Однако при изучении влияния пентоксифиллина в трех контролируемых плацебо испытаниях, при лечении 482 больных преимущественно с мультиинфарктной деменцией при дозировке 1200 мг/сут однократно или в три приема на протяжении 12-36 недель, для всех первичных конечных точек статистически достоверных изменений выявлено не было [6].
Сердечная недостаточность. В ходе последних нескольких испытаний установлено благоприятное влияние пентоксифиллина на показатели сердечной дисфункции у пациентов с сердечной недостаточностью. В рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях (144 участника) проверяли использование пентоксифиллина по сравнению с плацебо у пациентов с сердечной недостаточностью различной этиологии (идиопатическая дилатационная кардиомиопатия, 3 исследования; ишемическая кардиомиопатия, 1 исследование). Благоприятное воздействие на показатели сердечной функции при сердечной недостаточности были отмечены при всех классах тяжести и вне зависимости от этиологии. Все четыре исследования показали тенденцию к сокращению уровня смертности, но этот эффект не был статистически установлен.
Таким образом, пентоксифиллин может благоприятно воздействовать при различных функциональных классах сердечной недостаточности по NYHA, улучшать фракцию выброса и снижать показатель смертности, но проведенные испытания являются небольшими, чтобы обеспечить заключительные выводы. Необходимо проведение больших контролируемых плацебо исследований с участием разнообразных групп пациентов относительно применения пентоксифиллина при сердечной недостаточности [10].
Выводы
Пентоксифиллин, несмотря на довольно приличный срок своего существования на фармакологическом рынке, представляет собой интересный медикаментозный подход к лечению различных проявлений атеросклероза, в частности цереброваскулярных заболеваний, где он является базовым препаратом. Наверняка, в скором будущем препарат будут шире использовать при различных заболеваниях с нарушением текучести крови и микроциркуляции. Что же касается его использования в лечении нарушений периферического кровообращения, то в этой области он остается незаменимым и превосходным препаратом, обладающим небольшим количеством контролируемых побочных эффектов.
Пентоксифиллин : инструкция по применению
Лекарственная форма
Раствор для инъекций 2 %, 5 мл
Состав
Одна ампула содержат
(в пересчете на 100% вещество) 100.0 мг,
вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.
Описание
Прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Периферические вазодилататоры. Пурины. Пентоксифиллин.
Фармакологическое действие
Пентоксифиллин связывается с мембранами эритроцитов. Подвергается биотрансформации сначала в эритроцитах, затем в печени с образованием двух основных метаболитов: 1-5-гидроксигексил-3,7-диметилксантина и 1-3-карбоксипропил-3,7-диметилксантина. Биодоступность – 6-32%. Максимальная концентрация достигается в течение 1 часа. Период полувыведения составляет около 1 часа. Через 24 ч большая часть дозы выводится с мочой в виде метаболитов, меньшая часть через кишечник, может выделяться через грудное молоко.
Выведение пентоксифиллина уменьшается у пациентов пожилого возраста и при заболеваниях печени.
При тяжелых нарушениях функции почек выведение метаболитов замедлено.
Показания к применению
— окклюзионная болезнь периферических артерий (ОБПА) артериосклеротического или диабетического генеза (например, перемежающаяся хромота или боли в покое)
— трофические поражения (например, язвы и гангрена ног)
— сосудистые заболевания головного мозга (цереброваскулярные заболевания)
— нарушения кровообращения в сетчатке и сосудистой оболочке глаза в связи с дегенеративными сосудистыми нарушениями
Способ применения и дозы
Внутривенно (больной должен находиться в положении лежа).
Внутривенно вводят 100 мг (5 мл раствора) в 250-500 мл 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы; в случае необходимости суточная доза может быть увеличена до 200-300 мг (10-15 мл).
Продолжительность инфузии должна быть не меньше 60 минут на 100 мг Пентоксифиллина.
Продолжительность курса лечения определяет лечащий врач.
Побочные действия
— головокружение, головная боль, асептический менингит
— ажитация, нарушение сна
— зуд, эритема, крапивница, сыпь
— приливы жара, кровотечение
— аритмия, тахикардия, стенокардия
— желудочно-кишечные нарушения, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота, тошнота, рвота, диарея, диарея, запор, слюнотечение
— повышение трансаминаз, снижение артериального давления
— тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения
-анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок
Противопоказания
-повышенная чувствительность к пентоксифиллину, другим метилксантинам или к какому-либо из вспомогательных веществ
— больные с массивным кровотечением (угроза усиления кровотечения)
-обширные кровоизлияния в сетчатку глаза (угроза усиления кровотечения)
— детский и подростковый возраст до 18 лет
— беременность (недостаточно данных)
— период грудного вскармливания (недостаточно данных)
Лекарственные взаимодействия
При одновременном приеме пентоксифиллина и антигипертензивных препаратов действие антигипертензивных препаратов усиливается. В этом случае дозу пентоксифиллина необходимо уменьшить.
Циметидин значительно увеличивает концентрацию пентоксифиллина в плазме крови, в связи с этим при одновременном применении может повышаться вероятность развития побочных эффектов.
Пентоксифиллин может усиливать эффект антикоагулянтов, у пациентов с повышенной тенденцией кровотечения из-за сопутствующего введения антикоагулянтов, возможен риск возникновения кровотечения.
На фоне парентерального применения пентоксифиллина возможно усиление гипогликемического действия инсулина и пероральных противодиабетических препаратов у пациентов с сахарным диабетом.
С осторожностью необходимо применять одновременно пентоксифиллин с антитромбоцитарной препаратами такими как клопидогрель, эптифибатидом, тирофибаном, эпопростенол, илопростом, абциксимабом, анагрелидом, НПВС, за исключением селективных ингибиторов ЦОГ-2, (ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол) из-за повышенного риска возникновения кровотечения
При совместном применении пентоксифиллина с теофиллином возможно повышение концентрации в крови теофиллина и усиление побочных эффектов теофиллина.
Повышенние уровня пентоксифиллина и активного метаболита I в плазме, что способствует возможному усилению эффектов пентоксифиллина.
Использование с ципрофлоксацин у некоторых пациентов может приводить к увеличению концентрации пентоксифиллина. В связи с этим, может быть увеличение и усиление побочных эффектов при совместном введении.
При одновременном применении с кеторолаком и мелоксикамом возможно повышение риска развития кровотечений и/или увеличение протромбинового времени; с симпатолитиками, ганглиоблокаторами и вазодилататорами – возможно снижение артериального давления; с гепарином, фибринолитическими препаратами и антикоагулянтами непрямого действия – усиление противосвертывающего действия и повышение риска кровотечений.
Особые указания
При первых же признаках анафилактической (анафилактоидной) реакции приём Пентоксифиллина нужно прекратить и поставить в известность лечащего врача.
Особенно тщательный мониторинг требуется у больных
— с кровоизлиянием в мозг
— с пролиферирующей диабетической ретинопатией
— с тяжёлыми сердечными аритмиями
— с инфарктом миокарда
— с нарушением почечной функции (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин)
— с тяжёлым нарушением функции печени
— с повышенной тенденцией к кровотечению (см. также «Противопоказания»)
— находящихся одновременно на лечении пентоксифиллином и ингибиторами витамина К (см. также «Лекарственные взаимодействия»)
— находящихся одновременно на лечении пентоксифиллином и противодиабетическими средствами (см. также «Лекарственные взаимодействия»)
— находящихся в группе риска ввиду возможного снижения артериального давления (например, пациенты с тяжелой формой ИБС или значимым стенозом кровеносных сосудов снабжающих головной мозг).
Применение в педиатрии
Опыта по применению Пентоксифиллина у детей нет, поэтому не рекомендуется его назначение в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Беременность и лактация
Опыт по применению во время беременности недостаточен, поэтому применение Пентоксифиллина во время беременности не рекомендуется.
Пентоксифиллин проникает в грудное молоко в несущественных количествах. Ввиду отсутствия достаточного опыта, врачам следует тщательно взвесить возможный риск и пользу прежде, чем назначить лечение Пентоксифиллином женщинам, кормящим грудью.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Передозировка
Симптомы: слабость, головокружение, гиперемия кожных покровов, снижение артериального давления, обморочное состояние, тахикардия, сонливость или возбуждение, потеря сознания, гипертермия, арефлексия, тоникоклонические судороги, признаки желудочно-кишечного кровотечения (рвота типа «кофейной гущи»).
Лечение: симптоматическое, общие реанимационные мероприятия по восстановлению сердечно-сосудистой деятельности (в том числе нормализация АД) и функции дыхания; применение диазепама при судорожном синдроме. Специфического антидота нет.
Форма выпуска и упаковка
По 5.0 мл разливают в ампулы шприцевого наполнения нейтрального стекла с точкой или кольцом излома.
На каждую ампулу наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или бумаги писчей.
По 5 ампул упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
Контурные ячейковые упаковки вместе с инструкциями по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробки из картона для потребительской тары или гофрированного.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.