нитроксолин со скольки лет можно детям
Нитроксолин таблетки : инструкция по применению
Инструкция
Основные физико-химические свойства
Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой красного цвета.
Состав
действующее вещество: нитроксолин;
состав: 1 таблетка содержит нитроксолина 50 мг;
вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк;
пленочное покрытие 85F35260 Opadry II Red: спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол, тальк, титана диоксид (Е 171), красный очаровательный (Е 129), апельсиновый желтый (Е 110).
Фармакотерапевтическая группа
Противомикробные средства для системного применения. Другие антибактериальные средства. Код АТС J01X Х07.
Показания к применению
Острые и хронические инфекции мочевыводящих путей, вызванные чувствительными к нитроксолину микроорганизмами и грибками.
Профилактика рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к нитроксолину или к любому другому компоненту препарата, а также к другим хинолинам;
тяжелая печеночная и почечная недостаточность (клиренс креатинина меньше 0,33 мл/с);
катаракта, неврит зрительного нерва;
непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, недостаточность лактазы, сахаразы-изомальтазы;
период беременности и кормления грудью;
дети в возрасте до 6 лет.
Меры предосторожности
Поскольку нитроксолин выводится почками, при лечении нитроксолином моча окрашивается в шафраново-желтый цвет.
Препарат содержит желтый краситель (Е110), который может вызвать аллергические реакции. В связи с содержанием лактозы не рекомендуется применять это препарат пациентам с наследственными формами непереносимости галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, недостаточностью лактазы.
Применение в период беременности или кормления грудью
Применение препарата в периоды беременности и кормления грудью противопоказаны.
Детям до 6 лет не применяют препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами
Нет данных о том, что препарат может отрицательно влиять на водителей и людей, работающих с техникой. В случае развития таких побочных реакций как головокружение, нарушение координации движений следует учитывать риск при осуществлении данных видов деятельности.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении с антацидными средствами, содержащими магний, всасывание Нитроксолина замедляется.
Чтобы избежать нежелательного влияния на нервную систему нельзя сочетать Нитроксолин с нитрофуранами.
Нитроксолин снижает эффективность налидиксовой кислоты.
Нитроксолин не следует применять вместе с препаратами, содержащими гидроксихинолин или их производные (например, хинозол, ятрен, хлорхинальдон, интетрикс, интестопан).
Способ применения и дозировка.
Дети старше 6 лет: рекомендуемая суточная доза составляет 200-400 мг (по 1-2 таблетки 4 раза в сутки).
Продолжительность приема Нитроксолина определяется врачом с учетом клинической картины заболевания и индивидуальных факторов риска для каждого пациента.
Нарушение функции почек
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 0,33 мл/с) обычную дозу уменьшают вдвое.
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 0,33 мл/с) не рекомендуется назначать препарат.
Нарушения функции печени
При нарушении функции печени обычную дозу уменьшают вдвое.
Передозировка
О случаях передозировки сообщений не было. В случае превышения дозы проводится симптоматическая терапия.
Побочное действие
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: возможны диспептические явления (тошнота, рвота, потеря аппетита), которые можно предотвратить, применяя препарат во время еды.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: снижение активности трансаминаз, нарушение функции печени.
Прочее: тахикардия, общая слабость, окрашивание мочи в интенсивный желтый цвет.
Срок годности
Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке!
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 10 таблеток в блистере из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой с односторонним покрытием термолаком и печатью с другой стороны.
По 1 или 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата или листком-вкладышем помещают в пачку из картона.
Условия отпуска
Информация о производителе
Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».
НИТРОКСОЛИН
Противомикробное средство из группы оксихинолинов. Обладает широким спектром действия. Селективно подавляет синтез бактериальной ДНК, образует комплексы с металлосодержащими ферментами микробной клетки. Оказывает действие на грамположительные бактерии: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus), Streptococcus spp. (в т.ч. бета-гемолитические стрептококки, Streptococcus pneumoniae), Enterococcus spp., Corynebacterium spp., Bacillus subtilis и др. и
Показания к применению
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды или после еды.
Средняя доза для детей 3-5 лет: 200 мг в сутки, разделенные на 4 приема.
Для детей старше 5 лет: 200-400 мг в сутки, разделенные на 4 приема.
Курс лечения 2-3 недели, при необходимости терапию продолжают прерывистыми курсами (две недели в течение месяца).
Для профилактики инфекций при операциях на почках и мочевыводящих путях назначают по 100 мг на прием 4 раза в сутки в течение 2-3 недель. Повторные курсы (в случае необходимости) проводят с 2-недельным перерывом. При хронических рецидивирующих процессах курс лечения составляет несколько месяцев.
Производитель/организация, принимающая претензии
Открытое акционерное общество «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (ОАО «Ирбитский химфармзавод»).
623856, Россия, Свердловская обл., г. Ирбит, ул. Кирова, д. 172.
Нитроксолин : инструкция по применению
Состав
каждая таблетка содержит
активные вещества: 50 мг нитроксолина;
вспомогательные вещества: лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), тальк, кальция стеарат, полисорбат-80 (твин80) – достаточное количество до получения таблетки массой 100 мг (без оболочки); сахар (сахароза), магния гидроксикарбонат, повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский), кремния диоксид коллоидный (аэросил), тальк, титана диоксид, тропеолин О, азорубин (кислотный красный 2С для фармацевтических целей), воск пчелиный – до получения таблетки с оболочкой массой 200 мг.
Описание
Таблетки, покрытые оболочкой светло-оранжевого или оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые. На изломе видны три слоя: внутренний – от желтого до серовато-желтого цвета, допускается слегка зеленоватый оттенок; средний – белого цвета и наружный – от светло-оранжевого до оранжевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
противомикробное средство – оксихинолин.
Фармакологические свойства
Противомикробное средство широкого спектра действия. Нитроксолин селективно ингибирует синтез бактериальной ДНК и оказывает действие как на грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus spp. (в т.ч. S.aureus), Streptococcus spp. (в т.ч. бета-гемолитические стрептококки, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus subtilis; так и на грамотрицательные микроорганизмы: N.gonorrhoeae, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp. Нитроксолин активен также в отношении Mycobacterium tuberculosis, Trichomonas vaginalis, некоторых видов грибов (Candida spp., дерматофиты, плесени, некоторые возбудители глубоких микозов). Фармакокинетика Абсорбция – высокая. Выводится почками в неизмененном виде, при этом отмечается высокая концентрация в моче(100 мкг/мл и более).
Показания к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания преимущественно мочеполовых путей (в т.ч. пиелонефрит, цистит, уретрит, эпидидимит; инфицированная аденома или карцинома предстательной железы и др.), вызванные чувствительными к нитроксолину микроорганизмами. Профилактика инфекционных осложнений при диагностических и лечебных манипуляциях (катетеризация, цистоскопия) в послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах на почках и мочеполовых путях.
Противопоказания
Нарушения функции почек, сопровождающиеся олиго- или анурией; тяжелые заболевания печени; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; детский возраст до трех лет (с учетом твердой неделимой лекарственной формы), катаракта, неврит, полиневрит, беременность (III триместр), период лактации. Повышенная чувствительность к препаратам хинолинового ряда.
Способ применения и дозировка
Побочное действие
Иногда возможны тошнота, рвота, потеря аппетита, очень редко – кожные аллергические реакции. В редких случаях – тахикардия, атаксия, головная боль, парестезии, полинейропатия, нарушения функции печени. При длительном применении описан случай развития неврита глазного нерва.
Особые указания
Во время лечения моча окрашивается в шафранно-желтый цвет.
Форма выпуска
Таблетки покрытые оболочкой, 50 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку.
По 50 таблеток в банку из полимерных материалов.
По 5 контурных ячейковых упаковок или 1 банку из полимерных материалов вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года. По истечении срока действия препарат не применять.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Производитель/организация, принимающая претензии
ООО «Анжеро-Судженский химико-фармацевтический завод».
652473, Россия, Кемеровская область, г. Анжеро-Судженск, ул. Герцена, д. 7.
Нитроксолин (Nitroxoline)
Состав и форма выпуска
Фармакологические свойства
нитроксолин (5 — нитро-8 — оксихинолин) оказывает антибактериальное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Часто действует на штаммы бактерий, устойчивые к другим химиотерапевтическим препаратам. В отличие от прочих производных 8 — оксихинолина нитроксолин быстро всасывается из пищеварительного тракта и выводится в неизмененном виде с мочой, что обусловливает высокую концентрацию препарата в моче.
Показания Нитроксолин
острые и хронические инфекции почек и мочеполовых путей, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами (уретрит, цистит, пиелонефрит, простатит и др.), профилактика инфекций после операций на почках и мочевых путях.
Применение Нитроксолин
внутрь после еды. Суточная доза для взрослых составляет 0,4 г (по 0,1 г 4 раза в сутки). В тяжелых случаях суточную дозу можно повысить до 0,6–0,8 г. Высшая суточная доза для взрослых — 0,8 г. Курс лечения — 2–3 нед.
Средняя суточная доза нитроксолина для детей в возрасте до 5 лет составляет 0,2 г, для детей старше 5 лет — 0,2–0,4 г. Длительность курса лечения — 2–3 нед.
При хронических инфекциях мочевых путей нитроксолин можно назначать повторными курсами в течение 2 нед с двухнедельным перерывом.
Для профилактики инфекций после операции на почках и мочевых путях нитроксолин назначают по 0,1 г 4 раза в сутки в течение 2–3 нед.
Противопоказания
повышенная чувствительность к производным 8 — оксихинолина.
Побочные эффекты
диспепсические явления, кожно-аллергические реакции, тошнота, рвота, общая слабость; обычно исчезают после отмены препарата. Моча при лечении нитроксолином приобретает шафраново-желтый цвет.
Особые указания
нитроксолин следует применять с осторожностью при почечной недостаточности (под контролем функционального состояния почек) ввиду возможности кумуляции препарата в организме.
Условия хранения
в сухом, темном месте.
Актуальная информация
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) — очень распространенное заболевание, поражающее все слои населения. Его наиболее частыми возбудителями являются Escherichia coli и другие виды Enterobacteriaceae. Также в качестве патогенов были выявлены грамположительные бактерии, такие как стафилококки и энтерококки, и грамотрицательные неферментирующие бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa (Wagenlehner F.M.E. et al., 2003; Naber K. G. et al., 2008). Причиной же фунгемии может быть Candida spp., которая в основном определяется у пациентов с факторами риска, например с ослабленным иммунитетом или с инфекциями, вызванными инородными телами (Bukhary Z.A. et al., 2008). Повышение лекарственной устойчивости бактерий во всем мире стало общей терапевтической проблемой. В некоторых странах показатели резистентности кишечной палочки в отношении триметоприма и ко-тримоксазола значительно превышают 20% порог, принятый для эмпирической терапии (Tandogdu Z. et al., 2013). Хотя во многих странах он все еще ниже 20%. Во всех странах также повышаются показатели устойчивости кишечной палочки к фторхинолонам. Поэтому ко-тримоксазол, триметоприм, фторхинолоны (Warren J.W. et al., 1999), а также амоксициллин с клавулановой кислотой и без нее, пероральные цефалоспорины во многих современных руководствах в качестве антибактериальных препаратов первой линии для лечения неосложненных ИМП (цистита) не рекомендуются (Gupta K. et al., 2011; Grabe M. et al., 2014; Wagenlehner F.M.E. et al., 2014). Таким образом, сегодня в основном рекомендуются более «старые пероральные антибактериальные препараты», такие как фосфомицин, трометамол, нитрофурантоин, которые до сих пор сохраняют свою антибактериальную активность в отношении кишечной палочки и других уропатогенов, в качестве препаратов первой линии в терапии данных заболеваний (Grabe M. et al., 2014). Но необходимо искать другие альтернативы.
Этот давно известный нитроксолин
В эпоху повышения множественной лекарственной устойчивости старые антибактериальные препараты, такие как нитроксолин, вновь привлекают к себе внимание в качестве пероральных терапевтических или профилактических лекарственных средств при острых инфекциях мочевыводящих путей (ИМП). С 1962 г. нитроксолин применяется для лечения и профилактики острых и рецидивирующих ИМП, вызванных кишечной палочкой, у детей и взрослых (Naber K.G. et al., 2014). В некоторых странах его назначают при катетерассоциированных инфекциях, это связано с его антибиопленочными свойствами (Kresken M. et al., 2014; El Sakka N. et al., 2016; Abouelhassan Y. et al., 2017). Но применяют препарат только в странах Восточной Европы, а также в Германии, где лекарственная устойчивость к кишечной палочке все еще остается низкой (Kresken M. et al., 2014). Однако клиническая эффективность нитроксолина не была убедительно продемонстрирована (Huttner A. et al., 2015; Muller A.E. et al., 2016; Forstner C. et al., 2018). Хотя несколько исследований in vitro продемонстрировали его активность против уропатогенов, а метаанализ 4 клинических исследований показал терапевтическую эффективность при сравнении нитроксолина с ко-тримоксазолом или норфлоксацином, но отсутствуют хорошо структурированные рандомизированные клинические исследования, чтобы доказать его раннюю эффективность при ИМП (Hof H. et al., 2017).
В целом для «старых антибактериальных препаратов», таких как нитроксолин, очень важными являются данные относительно их фармакокинетики (ФК) в соответствующих жидкостях: плазме крови, моче. Но этой информации очень мало либо она вообще отсутствует (Muller A.E. et al., 2015). И этот факт является важным ограничением, поскольку применение нитроксолина увеличилось, а оптимизация ФК улучшает результаты лечения пациентов и сводит к минимуму риск возникновения лекарственной устойчивости (Mouton J.W. et al., 2011; Roberts J.A. et al., 2012). Знания ФК также необходимы в качестве исходных данных для моделей фармакодинамики (ФД) in vitro, чтобы исследовать влияние концентрации антибиотиков на патоген в организме человека и, таким образом, установить клинические контрольные точки (диаметр зоны подавления роста бактерий и минимальную подавляющую концентрацию (МПК)).
Механизм действия нитроксолина
Нитроксолин (8-гидрокси-5-нитрохинолин) не относится к группе нитрофуранов. Это производное гидроксихинолина считается структурно не связанным с любым другим классом лекарственных средств. Стандартная терапевтическая доза препарата ― 250 мг каждые 8 ч (Kresken M. et al., 2014.) Механизм действия нитроксолина основан на хелатировании с различными двухвалентными катионами металлов, что приводит к ингибированию бактериальной адгезии к эпителиальным клеткам мочевого пузыря, это, в свою очередь, обусловливает бактериостатический эффект, который усиливается в кислых средах (Pelletier C. et al., 1995; Dorsch R. еt al., 2015; El Sakka N. et al., 2016). Спектр его активности включает кишечную палочку, Staphylococcus aureus, штаммы Acinetobacter baumannii (Abouelhassan Y. et al., 2017). Уровень резистентности кишечной палочки к нитроксолину по-прежнему низкий, возможно, из-за применения низких доз препарата (Kresken M. et al., 2014).
Клиническое применение нитроксолина
Данные in vitro позволяют предположить, что нитроксолин будет эффективен в лечении неосложненных ИМП (El Sakka N. et al., 2016; Hof H. et al., 2017). В метаанализе 4 контролируемых исследований изучены результаты терапии 234 женщин с ИМП, получавших 250 мг нитроксолина каждые 8 ч, группа сравнения ― 232 женщины, принимавшие ко-тримоксазол или норфлоксацин (Naber K. G. et al., 2014). Результаты исследования свидетельствуют о сопоставимой токсичности (с группой сравнения) и микробиологической эффективности, определяемой как снижение бактериурии с ≥10 5 до 4 КОЕ/мл через 7–13 дней после окончания терапии; это снижение наблюдалось у >90% пациентов после 5 (острая ИМП) или 10 (рецидивирующая ИМП) дней лечения. Клиническая эффективность определялась как уменьшение выраженности симптомов, и было зафиксировано, что она была сходной в группах лечения (Naber K.G. et al., 2014). Кроме того, ученые пришли к выводу, что стабильные концентрации в моче препарата в дозе 250 мг каждые 8 ч у здоровых добровольцев обладали бактериостатической активностью in vitro в течение 24 ч.
Однако зафиксировали и противоположный результат в проспективном исследовании, в котором нитроксолин вводили в зарегистрированной дозе в течение 7 дней 30 госпитализированным гериатрическим пациентам с ИМП (Forstner C. et al., 2018). Только 17 пациентам удалось провести терапию по плану, поэтому выводы по результатам терапии были ограничены. Микробиологический результат определяли следующим образом: на 12-й день терапии брали мочу на анализ (проводили бакпосев), в результате зафиксировали снижение бактериурии с ≥10 5 до 4 КОЕ/мл. Но эти результаты не зафиксированы у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями (например сахарным диабетом) или с катетерассоциированными или иными осложненными ИМП. Клинические симптомы все еще наблюдались у 23,5% пациентов на 7-й день. Исследование прекратили досрочно, что связано с отрицательными результатами микробиологического и клинического ответа. Поскольку концентрации в моче неконъюгированной и конъюгированной формы были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев (группа сравнения), маловероятно, что разница в микробиологических показателях была обусловлена различием в действиях. Поэтому статического результата по нитроксолину может быть недостаточно для успешного лечения ИМП у популяции пациентов, из которых у 50% отмечены осложнения (связанные с катетером) ИМП (Wagenlehner F.M.E. et al., 2014). Вероятно, для лечения этой группы пациентов могут назначать бактерицидные антибиотики. Напротив, этого статического результата было достаточно для успешного лечения 90% пациентов с неосложненными ИМП, как показано в метаанализе (Naber K.G. et al., 2014).
В целом в настоящее время имеются лишь скромные доказательства раннего микробиологического и клинического успеха применения нитроксолина в качестве терапии при ИМП. Однако следует учитывать разницу между различными группами пациентов. В терапии молодых и относительно здоровых женщин с ИМП нитроксолин может быть одним из возможных вариантов перорального лечения. При терапии же пациентов старшего возраста с большим количеством сопутствующих заболеваний нитроксолин оказался не совсем подходящим препаратом (подтверждено результатами микробиологических исследований). Для оценки истинной эффективности препарата необходимо проведение рандомизированных клинических исследований с более длительным периодом наблюдения и четко определенными клиническими результатами. Дополнительные исследования необходимы для изучения антибактериальной активности его метаболитов; в то же время его применение должно быть тщательно продумано (Rixt A. Wijma et al., 2018).
Нитроксолин: новый вектор применения
В последние годы становится популярным процесс повторного (иного) применения препаратов, так называемый процесс выявления новых направлений применения (очень часто кардинально противоположных) уже существующих лекарственных средств. Основным преимуществом этого подхода является то, что фармакокинетические, фармакодинамические и токсические профили известных лекарственных средств обычно хорошо изучены (Gupta S.C. et al., 2013; Shim J.S. et al., 2014). Таким образом, например, изучение противораковой активности существующих препаратов дает возможность быстро продвигать терапевтические стратегии в клинические исследования. Для быстрого продвижения применения нитроксолина для противоракового лечения в клинических исследованиях была проведена системная доклиническая фармакодинамическая оценка нитроксолина, чтобы подтвердить его противораковую активность, выбрать типы злокачественных опухолей, которые поддаются терапии нитроксолином, и обеспечить режим стандартной дозировки для будущих клинических исследований.
В последнее время нитроксолин привлек большое внимание благодаря своим мощным противораковым свойствам. Впервые с помощью двух параллельных скринингов он был идентифицирован как эффективный ингибитор ангиогенеза (Shim J. S. et al., 2010). После этого дополнительные исследования подтвердили противораковую активность нитроксолина и дополнительно продемонстрировали его противораковый механизм (Shim J.S. et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). В частности, нитроксолин продемонстрировал сильную противораковую активность против различных типов раковых клеток, включая лимфому, лейкоз, глиому, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак поджелудочной железы и рак яичника (Shim J.S. et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). Наряду с ингибированием ангиогенеза, нитроксолин также способен вызывать апоптоз раковых клеток (Lazovic J. et al., 2015) и подавлять их миграцию и инвазию (Mirković B. et al., 2011). Нитроксолин (препарат для лечения ИМП) продемонстрировал большой потенциал в качестве нового препарата в терапии опухолей.
Было установлено, что низких доз нитроксолина (30 мг/кг массы тела 2 р/сут) было достаточно для значительного ингибирования урологического роста опухоли на моделях с ортотопическими мышами. Более высокие дозы нитроксолина (60–240 мг/кг массы тела 2 р/сут) продемонстрировали явно повышенную противораковую эффективность без соответствующего повышения токсичности.
Кроме того, в результате исследования было установлено, что нитроксолина сульфат, один из наиболее распространенных метаболитов нитроксолина в моче, может эффективно ингибировать пролиферацию клеток T24 и HUVEC. Сульфатная конъюгация повышает растворимость в воде исходного лекарственного средства нитроксолина, чтобы обеспечить почечную экскрецию; однако это снижает растворимость нитроксолина в липидах, затрудняя прохождение нитроксолина сульфата через клеточную мембрану и его противораковую активность. Хотя нитроксолина сульфат продемонстрировал относительно низкую противораковую активность по сравнению с исходным препаратом нитроксолина в одном из исследований, его высокие концентрации и уровни экскреции с мочой в 30–60 раз выше, чем у нитроксолина (Wagenlehner F.M. et al., 2014). А это означает, что его может быть достаточно для подавления роста опухоли. Результаты исследования в значительной степени повысили возможность применения нитроксолина для клинического противоракового применения, особенно в лечении рака мочевого пузыря.
Таким образом, в исследовании продемонстрировано, что нитроксолин и его метаболит — нитроксолина сульфат обладают мощным противораковым потенциалом в терапии урологических опухолей, и схема применения нитроксолина для лечения ИМП у человека оказалась эффективной и при лечении урологического рака. Эти результаты в дополнение к хорошо известным профилям безопасности нитроксолина и четко определенным фармакокинетическим свойствам позволят успешно продвинуть нитроксолин в клиническую фазу II в Китае для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря ( Zhang Q. I. et al., 2016).