какое значение антиоксидантов в терапии болевого синдрома при хп тест

Какое значение антиоксидантов в терапии болевого синдрома при хп тест

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО “МГМСУ им. А.И. Евдокимова” Минздравсоцразвития России, Москва

Введение

Хронический панкреатит (ХП) является воспалительным, непрерывно персистирующим заболеванием поджелудочной железы (ПЖ), часто ассоциированным с болевым синдромом, которое характеризуется развитием необратимых морфологических изменений в паренхиме и протоковой системе ПЖ и прогрессирующим разрушением тканей органа, приводящим к нарушению внешнесекреторной и эндокринной функций [1, 2].

Установлено и/или предполагается наличие нескольких факторов риска, однако у незначительной части пациентов заболевание является идиопатическим. Клинически ранняя фаза развития заболевания характеризуется болью или рецидивирующими обострениями панкреатита и развитием осложнений, тогда как на поздних стадиях заболевания симптомы обусловлены появлением внешнесекреторной и/или эндокринной недостаточности. Хронический панкреатит на поздних стадиях считается фактором риска развития рака ПЖ [3–5], в связи с чем лечение ХП консервативными, хирургическими, эндоскопическими методами либо их сочетанием может рассматриваться как предполагаемая мера профилактики канцерогенеза в ПЖ.

Несмотря на многочисленные попытки, идеальная система этиологической классификации ХП так до сих пор и не создана. Акцент на этиологии ХП является необходимым, поскольку обеспечивает попытку этиотропного лечения (например, обструктивного панкреатита) или более акцентированного патогенетического, когда первый вариант невозможен (например, лечение стероидами аутоиммунного панкреатита). Одним из последних вариантов систематизации множества этиологических факторов ХП является классификация факторов риска ХП M-ANNHEIM (Мultiple, Alcohol, Nicotine, Nutrition, Heredity, Efferent pancreatic duct factors, Immunological factors, Miscellaneus and Metabolic factors) [6].

Злоупотребление алкоголем. Алкоголь является причиной 60–70 % случаев ХП в западном мире. Доза ежедневного употребления алкоголя, при которой повышается риск развития ХП, не была установлена, но, по некоторым оценкам, она может составлять 60–80 мл/сут (чистого этанола). Пол, генетические и другие факторы могут играть базовую роль, и вследствие этого термин “алкогольный панкреатит” не обязательно подразумевает хронический алкоголизм или последствия злоупотребления алкоголем. Курение повышает риск развития, а также прогрессирования ХП [2].

Курение. Отношение вероятности развития ХП для курильщиков по сравнению с некурящими колеблется в пределах 7,8–17,3; риск повышается с увеличением числа выкуренных сигарет и стажем курения. Таким образом, курение следует считать независимым фактором риска развития ХП [7, 8].

Факторы питания. Зависимость между белково-энергетической недостаточностью, гипертриглицеридемией, другими гиперлипидемиями и ХП является неоднозначной [2].

Наследственные факторы. Наследственные факторы, как полагают, играют роль при наследственном панкреатите, семейном панкреатите, идиопатическом панкреатите с ранними и поздними проявлениями и тропическом панкреатите. Мутации в кодирующей части гена катионного трипсиногена приводят к развитию наследственного панкреатита [9]. У пораженных индивидуумов симптомы обычно возникают в возрасте до 20 лет, на этом фоне заметно повышается риск развития аденокарциномы ПЖ. Мутации в кодирующей части гена трансмембранного регуляторного проводимости при муковисцидозе (CFTR) [10] и ингибитора трипсина (PSTI или SPINK1) [11] были выявлены у пациентов с идиопатическим ХП.

Факторы нарушения оттока панкреатического секрета. Состояниями, связанными с развитием обструктивного ХП, являются травма, наличие конкрементов, ложные кисты и опухоли. Точно не установлено, возникает ли ХП на фоне расщепленной ПЖ (pancreas divisum) и дисфункции сфинктера Одди [2].

Иммунологические факторы. Аутоиммунный панкреатит (АИП) может возникать изолированно или в комбинации с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и многими другими аутоиммунными нарушениями. Клинически значимые показатели сыворотки крови для диагностики АИП включают гипергаммаглобулинемию, повышение уровня иммуноглобулинов G (IgG), особенно IgG4, и наличие определенных аутоантител (антинуклеарные антитела, антитела к лактоферрину, антитела к карбоангидразе II типа и антитела к гладкой мускулатуре) [12]. Чрезвычайно важно выявление этиологической формы АИП у больных, поскольку данная форма заболевания поддается лечению кортикостероидами.

Другие и редкие метаболические факторы. Хроническая почечная недостаточность [13] и гиперпаратиреоз [14] являются установленными причинами ХП, тогда как точная роль лекарственных средств и токсических веществ остается окончательно недоказанной [2].

Таким образом, подробный сбор анамнеза имеет первостепенную важность, поскольку при его анализе можно выявить этиологический фактор. Особое внимание должно уделяться профессии, потенциальному контакту с токсическими веществами, характеру питания, употреблению алкоголя и курению. Уместным является использование валидированных способов выявления злоупотребления алкоголем. Заболевания почек и гиперпаратиреоз следует учитывать при дифференциальной диагностике, аутоиммунное заболевание в анамнезе может указывать на наличие АИП. Следует проводить тщательный сбор семейного анамнеза, при подозрении на наследственное заболевание требуется генетическое консультирование.

Консервативное лечение

Целью консервативного лечения пациентов с ХП является купирование симптомов и предотвращение развитий осложнений. Существует 6 главных задач, которые должны быть достигнуты [2]:

1. Прекращение употребления алкоголя и отказ от курения.

2. Определение причины боли в животе и попытка снижения ее интенсивности.

3. Лечение недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ.

4. Выявление и лечение эндокринной недостаточности на ранних стадиях до развития осложнений.

5. Нутритивная поддержка.

6. Скрининг по поводу аденокарциномы ПЖ, особенно при наследственном панкреатите.

Изменение поведения (модификация образа жизни) и диетотерапия

Полный отказ от употребления алкоголя рекомендуется для снижения частоты серьезных осложнений и смертности. Кроме того, в условиях абстиненции в некоторых случаях отмечено уменьшение выраженности симптомов и купирование боли, в то время как продолжающееся употребление алкоголя способствует прогрессированию заболевания [1, 2, 15]. Внешнесекреторная недостаточность ПЖ, как правило, не прогрессирует на фоне отказа от употребления алкоголя [15]. У лиц, не употребляющих алкоголь, отмечен лучший ответ на терапию по устранению боли [15–22]. Тем не менее отказ от употребления алкоголя не всегда останавливает прогрессирование заболевания. Для прекращения употребления алкоголя необходимо привлекать наркологов-психиатров, специализирующихся на алкогольной зависимости, с последующим наблюдением психолога [2].

В целом очень сложно выделить роль курения при злоупотреблении алкоголем как этиологического фактора и фактора, влияющего на течение ХП, поскольку курение часто сопутствует злоупотреблению алкоголем [8, 23–30]. Кроме того, воздержание от употребления алкоголя часто не связано с отказом от курения [1]. Ретроспективные данные указывают на благоприятное воздействие отказа от курения для уменьшения/профилактики боли и осложнений при ХП [31, 32]. В любом случае пациентам с ХП рекомендуется отказ от курения как значимого и независимого фактора развития ХП [16, 32].

Белково-энергетическая недостаточность часто встречается среди пациентов с ХП, при этом носит многофакторный характер вследствие болевого абдоминального синдрома, мальабсорбции, сахарного диабета (СД), нарушения моторики кишечника и хронического алкоголизма [33]. С позиций науки, основанной на доказательствах, отсутствует какая-либо специфическая “диета при ХП”, а мы имеем лишь эмпирический опыт применения знакомого для всех “щадящего питания”, или “стола № 5п”. В целом эти рекомендации сводятся к приему пищи с низким содержанием жиров, высоким содержанием белков и углеводов дробными порциями, особенно пациентами со стеатореей. Считается, что степень ограничения жиров зависит от тяжести мальабсорбции. Больные обычно хорошо переносят потребление чистого жира в количестве

1. Frulloni L, Falconi M, Gabbrielli, et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis2010;42(6):381–406.

2. Bornman PC, Botha JF, Ramos JM, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis. S Afr Med J 2010;100(12 Pt 2):845–60.

3. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis (Nanjing, 2005). Chin J Dig Dis 2005;6:198–201.

4. Warshaw AL, Banks PA, Fernandez-Del Castillo C. AGA technical review: treatment of pain in chronic pancreatitis. Gastroenterology 1998;115:765–76.

5. Tandon RK, Sato N, Garg PK. Chronic pancreatitis: Asia-Pacific consensus report. J GastroenterolHepatol 2002;17:508–18.

6. Schneider A, Luhr JM, Singer MV. The M-ANNHEIM Classification of Chronic Pancreatitis: Introduction of a unifying classification system based on a review of previous classifications of the disease. JGastroenterology 2007;42:101–19.

7. Talamini G, Bassi C, Falconi M, et al. Alcohol and smoking as risk factors in chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Dig Dis Sci 1999;44:1301–11.

8. Lin Y, Tamakoshi A, Hayakawa T, et al. Cigarette smoking as a risk factor for chronic pancreatitis: a case-control study in Japan. Research Committee on Intractable Pancreatic Diseases. Pancreas 2000;21:109–14.

9. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nat Genet1996;14:141–45.

10. Sharer N, Schwarz M, Malone G, et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med 1998;339:687–88.

11. Pfutzer RH, Barmada MM, Brunskil APJ, et al. SPINK1/PSTI polymorphisms act as disease modifiers in familial and idiopathic chronic pancreatitis. Gastroenterology 2000;119:615–23.

12. Finkelberg DL, Sahani D, Deshpande V, BruggeWR. Autoimmune pancreatitis. New Engl J Med 2006;335:2670–76.

13. Akari T, Ueda M, Ogawa K, Tsuji T. Histological pancreatitis in end-stage renal disease. Int JPancreatology 1992;12:263–69.

14. Mergener K, Baillie J. Chronic pancreatitis. Lancet 1997;340:1379–85.

15. Gullo L, Barbara L, Labo G. Effect of cessation of alcohol use on the course of pancreatic dysfunction in alcoholic pancreatitis. Gastroenterology1988;95:1063–68.

16. Witt H, Apte MV, Keim V, et al. Chronic pancreatitis: challenges and advances in pathogenesis, genetics, diagnosis, and therapy. Gastroenterology 2007;132:1557–73.

17. Ammann RW, Heitz PU, Kloppel G. Course of alcoholic chronic pancreatitis: a prospective clinicomorphological long-term study. Gastroenterology 1996;111:224–31.

18. Ammann RW, Muellhaupt B. Progression of alcoholic acute to chronic pancreatitis. Gut1994;35:552–56.

19. Cahen DL, Gouma DJ, Nio Y, et al. Endoscopic versus surgical drainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007;356:676–84.

20. Hayakawa T, Kondo T, Shibata T, et al. Chronic alcoholism and evolution of pain and prognosis in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1989;34:33–8.

21. Mullhaupt B, Truninger K, Ammann R. Impact of etiology on the painful early stage of chronic pancreatitis: a long-term prospective study. ZGastroenterol 2005;43:1293–301.

22. Thuluvath PJ, Imperio D, Nair S, et al. Chronic pancreatitis. Long-term pain relief with or without surgery, cancer risk, and mortality. J Clin Gastroenterol 2003;36:159–65.

23. Bourliere M, Barthet M, Berthezene P, et al. Is tobacco a risk factor for chronic pancreatitis and alcoholic cirrhosis? Gut 1991;32:1392–95.

24. Lowenfels AB, Zwemer FL, Jhangiani S, et al. Pancreatitis in a native American Indian population. Pancreas 1987;2:694–97.

25. Morton C, Klatsky AL, Udaltsova N. Smoking, coffee, and pancreatitis. Am J Gastroenterol2004;99:731–38.

26. Nakamura Y, Kobayashi Y, Ishikawa A, et al. Severe chronic pancreatitis and severe liver cirrhosis have different frequencies and are independent risk factors in male Japanese alcoholics. J Gastroenterol2004;39:879–87.

27. Rothenbacher D, Low M, Hardt PD, et al. Prevalence and determinants of exocrine pancreatic insufficiency among older adults: results of a population-based study. Scand J Gastroenterol 2005;40:697–704.

28. Talamini G, Vaona B, Bassi C, et al. Alcohol intake, cigarette smoking, and body mass index in patients with alcohol-associated pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2000;31:314–17.

29. Yen S, Hsieh CC, MacMahon B. Consumption of alcohol and tobacco and other risk factors for pancreatitis. Am J Epidemiol 1982;116:407–14.

30. Talamini G, Bassi C, Falconi M, et al. Cigarette smoking: an independent risk factor in alcoholic pancreatitis. Pancreas 1996;12:131–37.

31. Imoto M, DiMagno EP. Cigarette smoking increases the risk of pancreatic calcification in late-onset but not early-onset idiopathic chronic pancreatitis. Pancreas 2000;21:115–19.

32. Maisonneuve P, Lowenfels AB, Mullhaupt B, et al. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis. Gut 2005;54:510–14.

33. Scolapio JS, Malhi-Chowla N, Ukleja A. Nutrition supplementation in patients with acute and chronic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am1999;28:695–707.

34. Dutta SK, Bustin MP, Russell RM, et al. Deficiency of fat-soluble vitamins in treated patients with pancreatic insufficiency. Ann Intern Med 1982;97:549–52.

35. Forsmark CE. Chronic pancreatitis and malabsorption. Am J Gastroenterol 2004;99:1355–57.

36. Moran CE, Sosa EG, Martinez SM, et al. Bone mineral density in patients with pancreatic insufficiency and steatorrhea. Am J Gastroenterol1997;92:867–71.

37. Haaber AB, Rosenfalck AM, Hansen B, et al. Bone mineral metabolism, bone mineral density, and body composition in patients with chronic pancreatitis and pancreatic exocrine insufficiency. Int JPancreatol 2000;27:21–7.

38. Ahmad SA, Wray C, Rilo HL, et al. Chronic pancreatitis: recent advances and ongoing challenges. CurrProbl Surg 2006;43:127–38.

39. Winstead NS, Wilcox CM. Clinical trials of pancreatic enzyme replacement for painful chronic pancreatitis – A review. Pancreatology 2009;9:344–50.

40. Brown A, Hughes M, Tenner S, et al. Does pancreatic enzyme supplementation reduce pain in patients with chronic pancreatitis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1997;92:2032–35.

41. Heijerman HG, Lamers CB, Bakker W. Omeprazole enhances the efficacy of pancreatin (pancrease) in cystic fibrosis. Ann Intern Med 1991;114:200.

42. Vecht J, Symersky T, Lamers CB, Masclee AA. Efficacy of lower than standard doses of pancreatic enzyme supplementation therapy during acid inhibition in patients with pancreatic exocrine insufficiency. J Clin Gastroenterol 2006;40(8):721–25.

43. Nakamura T, Arai Y, Tando Y, et al. Effect of omeprazole on changes in gastric and upper small intestine pH levels in patients with chronic pancreatitis. Clin Ther 1995;17(3):448–59.

44. Lieb JG, Forsmark CE. Review article: pain and chronic pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:706–19.

45. Tringali A, Boskoski I, Costamagna G. The role of endoscopy in the therapy of chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22:145–65.

46. Niemann T, Madsen LG, Larsen S, et al. Opioid treatment of painful chronic pancreatitis. Int JPancreatol 2000;27:235–40.

47. Bloechle C, Izbicki JR, Knoefel WT, et al. Quality of life in chronic pancreatitis – results after duodenum-preserving resection of the head of the pancreas. Pancreas 1995;11:77–85.

48. Wilder-Smith CH, Hill L, Osler W, et al. Effect of tramadol and morphine on pain and gastrointestinal motor function in patients with chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1999;44:1107–16.

49. Bhardwaj P, Garg PK, Maulik SK, et al. A randomized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology 2009;136:149–59.

50. Dominguez-Munoz JE, Iglesias-Garcia J, Vilarino-Insua M, et al. 13Cmixed triglyceride breath test to assess oral enzyme substitution therapy in patients with chronic pancreatitis. Clin GastroenterolHepatol 2007;5:484–88.

51. Dumasy V, Delhaye M, Cotton F, et al. Fat malabsorption screening in chronic pancreatitis. Am JGastroenterol 2004;99:1350–54.

52. Dominguez-Munoz JE. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency. CurrGastroenterol Rep 2007;9:116–22.

53. Waljee AK, Dimagno MJ, Wu BU, et al. Systematic review: pancreatic enzyme treatment of malabsorption associated with chronic pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:235–46.

54. Krishnamurty DM, Rabiee A, Jagannath SB, et al. Delayed release pancrelipase for treatment of pancreatic exocrine insufficiency associated with chronic pancreatitis. Ther Clin Risk Management 2009;5:507–20.

55. Kuhnelt P, Mundlos S, Adler G. Effect of pellet size of a pancreas enzyme preparation on duodenal lipolytic activity. Z Gastroenterol 1991;29:417–21.

56. Layer P, Keller J, Lankisch PG. Pancreatic enzyme replacement therapy. Curr Gastroenterol Rep 2001;3:101–08.

57. Dominguez-Munoz JE, Iglesias-Garcia J, Iglesias-Rey M, et al. Optimising the therapy of exocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts. Gut 2006;55:1056–57.

58. Trespi E, Ferrieri A. Intestinal bacterial overgrowth during chronic pancreatitis. Curr Med Res Opin1999;15(1):47–52.

59. Czako L, Takacs T, Hegyi P, et al. Quality of life assessment after pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis. Can J Gastroenterol 2003;17:597–603.

60. Kuhn RJ, Gelrud A, Munck A, Caras S. CREON (Pancrelipase Delayed-Release Capsules) for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency. AdvTher 2010;27(12):895–916.

61. Friess H, Kleeff J, Malfertheiner P, et al. Influence of high-dose pancreatic enzyme treatment on pancreatic function in healthy volunteers. Int J Pancreatol1998;23(2):115–23.

62. Malka D, Hammel P, Maire F, et al. Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis. Gut2002;51:849–52.

63. International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1c assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care2009;32:1327–34.

64. Joffe BI, Jackson WPU, Bank S, et al. Effect of oral hypoglycaemic agents on glucose tolerance in pancreatic diabetes. Gut 1972;13:285–88.

Источник

Возможности полиферментных препаратов в терапии хронического панкреатита

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Хронический панкреатит (ХП) – это группа хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ), преимущественно воспалительной природы, характеризующихся необратимыми фазово–прогрессирующими дегенеративными, деструктивными изменениями в структуре органа, которые являются причиной рецидивирующего болевого синдрома и/или постоянного снижения экзокринной и эндокринной функции ПЖ. Про­грес­сирование заболевания постепенно приводит к атрофии паренхимы ПЖ и ее замещению соединительной тканью. Одновременно наблюдаются изменения и в протоковой системе органа с образованием кист и конкрементов [1].

В последнее время в мире отмечается рост числа заболеваний ПЖ, поражающих ежегодно 8–10 человек на 100 тыс. населения. Не является исключением и Россия, где рост заболеваемости ХП наблюдается как среди взрослого, так и детского населения. В целом распространенность этой патологии у взрослых составляет 27,4–50 случаев на 100 тыс. населения, причем в Москве заболеваемость ХП за последнее десятилетие удвоилась. В развитых странах в последние годы ХП заметно «помолодел»: средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, причем среди заболевших на 30% увеличилась доля женщин [2–4].
Разбирая причины возникновения ХП, следует сказать, что ведущими провоцирующими факторами развития заболевания остается алкоголь. Имеется сильная взаимосвязь курения и риска развития ХП. Обще­при­нятой считается связь ХП с патологией системы желчевыводящих путей, желудка, двенадцатиперстной кишки. Так, у больных с хроническим калькулезным холециститом в 60–65% случаев имеется хронический панкреатит с явлениями экзокринной недостаточности ПЖ. Суще­ствен­ную роль в развитии ХП играют и нарушения питания, особенно переедание, дефицит антиоксидантов в пище, бедный белком и витаминами рацион, воздействие различных медикаментов и химических веществ, ведущих к повреждению поджелудочной железы (азатиоприн, эстрогены, тиазидные диуретики и др.). В ряде случаев важное значение в возникновении ХП может играть и наследственный фактор [5].
Клиническая картина хронического панкреатита может быть весьма вариабельна и зависит от стадии, клинической формы, фазы патологического процесса и других факторов. В то же время наиболее яркими проявлениями данного заболевания, с которыми врачи наиболее часто сталкиваются в повседневной клинической практике, являются болевой абдоминальный синдром и синдром внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Причем консервативная терапия полиферментными препаратами играет центральную роль как в купировании боли, так и в коррекции явлений внешнесекреторной панкреатической недостаточности.
Самым частым, примерно в 75% случаев, клиническим проявлением ХП, преимущественно на ранней стадии болезни, является рецидивирующий или постоянный абдоминальный болевой синдром. Боль, как правило, не имеет четкого места локализации, возникая преимущественно в эпигастральной области и левом подреберье, достаточно часто иррадиируя в спину. Нередко пациентов беспокоит боль по типу «полупояса» или носит классический опоясывающий характер. В некоторых случаях боль исходно ощущается пациентом в области спины. Как правило, боли провоцируются и усиливаются с приемом пищи, хотя у части больных симптоматика ХП с едой не связана. При ХП, возникающем на фоне желчнокаменной болезни, боли могут отмечаться в правом подреберье, иметь характер печеночной колики и в 30–40% протекать с явлениями нарушения желчеотделения [5].
Механизм возникновения болевого синдрома при ХП носит многогранный характер и включает обструкцию протоков ПЖ, ишемию, воспаление, отек железы с растяжением ее капсулы, сдавление нервных окончаний, формирование псевдокист и др. При этом особо важное значение придается повышению давления в протоках поджелудочной железы за счет их сужения, частичной или полной обтурации при сохраненной секреции панкреатического сока.
Объем вырабатываемого ПЖ сока, ее секреторное напряжение, а в результате и возникновение болевого синдрома при ХП зависит от многих причин, среди которых и дуоденопанкреатический механизм, функционирующий по принципу отрицательной обратной связи. В ответ на прием пищи слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки (ДПК) вырабатывается холецистокинин–рилизинг–пептид (ХЦК–РП), который индуцирует продукцию и выделение I–клетками холецистокинина, являющегося основным стимулятором отделения желчи и сока поджелудочной железы, богатого пищеварительными ферментами. Физиологическими инактиваторами ХЦК–РП являются протеазы панкреатического сока и в первую очередь трипсин. Во время приема пищи белок, поступая в ДПК, начинает связывать трипсин, что ведет к росту концентрации ХЦК–РП в просвете кишечника, экспрессии холецистокинина и увеличению секреции поджелудочной железы в пищеварительный период.
У пациентов с ХП функционирование данного механизма может приводить к появлению болевого синдрома. На фоне снижения продукции панкреатических ферментов или вторичной недостаточности ПЖ инактивации ХЦК–РП в достаточном количестве не происходит. В этих условиях стимуляция секреции ПЖ холецистокинином ведет к возникновению или усугублению протоковой гипертензии, аутолиза ее паренхимы и, как следствие, к болевому абдоминальному синдрому, который, как известно, у многих пациентов усиливается после приема пищи.
В пользу данной гипотезы свидетельствуют исследования, показавшие, что внутрикишечное введение трипсина и химотрипсина ингибирует секрецию ПЖ. А в ряде работ было сообщено о наличии у пациентов с ХП повышенного уровня холецистокинина в крови [6–8].
Данные факты послужили теоретическим обоснованием концепции анальгетического действия панкреатических ферментов с высоким содержанием протеаз в отношении болевого синдрома при ХП. Протеазы ферментного препарата инактивируют ХЦК–РП и тем самым снижают секреторную нагрузку на ПЖ и купируют боль [9]. При этом для обеспечения их полноценного анальгетического действия необходимо соблюдение нескольких значимых условий. С одной стороны, очень важным является присутствие активных протеаз ферментного препарата уже в проксимальных отделах ДПК, так как именно там продуцируется инактивируемый ими ХЦК–РП. А с другой, панкреатические ферменты препарата должны поступать из желудка в ДПК синхронно с химусом, так как в этот момент происходит наибольшая активация дуоденопанкреатического механизма регуляции секреции ПЖ [10].
Для синхронного с химусом пассажа ферментного препарата из желудка принципиальное значение имеет размер лекарственной формы, так как только частицы диаметром 1–2 мм на высоте пищеварения пропускаются привратником ДПК, в то время как более крупные частицы задерживаются, вплоть до наступления межпищеварительной паузы [11].
Своевременное и быстрое растворение кишечнорастворимой оболочки в полости ДПК может произойти только при рН не ниже 5,5. У пациентов с ХП нередкой является ситуация, когда на фоне снижения секреции бикарбонатов панкреатического сока имеет место избыточное закисление ДПК, что, с одной стороны, приводит к инактивации собственных ферментов, а с другой – к запоздалому растворению кишечнорастворимой оболочки полиферментных препаратов уже в тощей кишке [12–14]. Все это ведет к недостаточному подавлению дуоденопанкреатического механизма секреции ПЖ, а следовательно, и к отсутствию эффекта в отношении купирования данного варианта боли [10].
Специально для купирования болевого абдоминального синдрома при ХП были разработаны безоболочечные ферментные препараты (виоказе, кузим, котазим) с высоким содержанием протеаз (480–960 ЕД протеаз). При этом защита ферментов от разрушения в кислой среде желудка достигается за счет приема антисекреторных препаратов, в частности, ингибиторов протонной помпы (ИПП). Эффективность безоболочечных препаратов в уменьшении боли при ХП была доказана рядом плацебо–контролируемых исследований, однако в России данные средства пока не зарегистрированы [15]. Сегодня в распоряжении врачей в нашей стране имеются препараты в энтеросолюбильной кислотоустойчивой оболочке, различающиеся размером лекарственной формы. Чему отдается предпочтение? Предпочтение, безусловно, должно отдаваться препарату Креон 25000, отличающемуся высоким содержанием протеаз (1000 ЕД) и лекарственной формой в виде минимикросфер размером не более 2 мм. Именно малый размер минимикросфер Креона обеспечивает их полное гомогенное смешивание с химусом в желудке, а затем его постепенное физиологичное поступление в полость ДПК, где протеазы препарата через описанный выше механизм тормозят секрецию ПЖ и способствуют купированию болевого синдрома. Эффективность минимикросферических и микротаблетированных препаратов в купировании болевого синдрома у больных ХП была доказана в ряде клинических исследований [16,17].
Следует помнить, что назначать препарат Креон для купирования болевого синдрома можно таким образом, чтобы часть дозы лекарственного средства принималась больным до еды. Именно эта часть препарата и инактивирует нежелательный интенсивный выброс ХЦК–РП, приводящий к появлению боли после приема пищи.
В то же время стандартные препараты в энтеросолюбильной оболочке в виде традиционных таблетированных лекарственных форм или драже не могут считаться адекватными средствами для купирования болевого абдоминального синдрома при ХП из–за их поздней и асинхронной с пищей эвакуации из желудка. Препараты поступают в ДПК уже тогда, когда механизм стимуляции секреции ПЖ по типу обратной связи уже был реализован. И даже их комбинированное назначение с антисекреторными препаратами не изменяет ситуации [10].
Значимым моментом в терапии болевого синдрома при ХП с помощью полиферментных препаратов является коррекция избыточного закисления полости двенадцатиперстной кишки и поддержание в просвете рН на уровне выше 5,5 с помощью антисекреторных средств, прежде всего ИПП. Только адекватная кислотная су­прес­сия дает возможность экзогенным протеазам, своевременно высвободившимся в проксимальных отделах ДПК, в полной мере обеспечить снижение секреторного напряжения ПЖ [18].
Помимо важной роли в обеспечении эффекта ферментных препаратов, назначение ИПП имеет и существенное самостоятельное значение в купировании боли при ХП. Ингибирование синтеза соляной кислоты и повышение рН в желудке и ДПК ведет к снижению продукции секретина и холецистокинина, что, в свою очередь, способствует уменьшению объема панкреатического сока, концентрации в нем ферментов, понижению протокового и тканевого давления, а в конечном итоге – созданию функционального покоя ПЖ [18,19].
Кроме торможения стимуляции секреции ПЖ по типу обратной связи, Креон корригирует и другие возможные причины боли у пациентов с ХП: энтерогепатический синдром, синдром нарушенного полостного пищеварения, а также нарушения моторики в гастродуоденальной области [10].
Таким образом, для инактивации ХЦК–РП, снижения секреторной активности поджелудочной железы и купирования болевого синдрома при ХП оптимальным является сочетание препарата Креон 25 000, доза которого в среднем составляет 150 000 ЕД липазы в сутки, с ингибиторами протонной помпы.
Необходимо отметить, что для купирования болевого синдрома при ХП, помимо назначения высоких доз современных полиферментных препаратов в энтеросолюбильной оболочке и ИПП, рекомендуется проводить и целый ряд других мероприятий:
• лечебное питание – диета с низким содержанием жира (при обострении процесса тяжелой степени назначается голод на 3–5 дней, парентеральное питание);
• исключение алкоголя;
• назначение ненаркотических анальгетиков и спазмолитиков.
Алгоритм лечения болевого синдрома при ХП, рекомендованный Американской гастроэнтерологической ассоциацией, представлен на рисунке 1.
Коррекция внешнесекреторной недостаточности ПЖ при ХП до настоящего времени остается сложной задачей, что объясняется многофакторностью ее патогенеза и сложностью выбора оптимальной тактики лечения.
У пациентов с ХП по мере увеличения длительности заболевания секреция ферментов все более уменьшается, причем дефицит липазы выражен в большей степени и развивается раньше, чем дефицит трипсина.
Кроме первичной панкреатической недостаточности, развивающийся вследствие уменьшения массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ, важное значение имеет и вторичная панкреатическая недостаточность, когда ферменты не активируются, либо инактивируются в кишечнике. У больных ХП вторичная панкреатическая недостаточность может развиться как на фоне сохранной экзокринной функции ПЖ, так и не фоне первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно усугубляя ее. При этом наиболее часто вторичную экзокринную недостаточность ПЖ вызывают снижение продукции бикарбонатов, гиперсекреция соляной кислоты и инактивация ферментов в просвете двенадцатиперстной и тощей кишки. Снижение интрадуоденального рН ниже 5,0 приводит к разрушению липазы и преципитации желчных кислот, вследствие чего тормозится образование мицелл и еще больше нарушается переваривание жиров [20].
Таким образом, развитие синдрома нарушенного полостного пищеварения при ХП в большей степени обусловлено нарушением панкреатического липолиза в результате снижения синтеза панкреатической липазы, снижением секреции бикарбонатов с ацидификацией ДПК и преципитацией желчных кислот.
Коррекция вышеуказанных нарушений может не только способствовать уменьшению проявлений внешнесекреторной панкреатической недостаточности, но и полному ее купированию. При этом основными направлениями терапии является замещение дефицита ферментов путем назначения адекватных доз экзогенных панкреатических ферментов и устранение условий, приводящих к вторичной недостаточности экзокринной функции ПЖ.
Лечение внешнесекреторной недостаточности ПЖ должно носить комплексный характер и включает, помимо диетических рекомендаций, этиотропную, заместительную терапию экзокринной недостаточности, а также симтоматические средства.
Этиотропная терапия ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ имеет значение только при некоторых его этиологических формах. Примерами могут служить исключение приема спиртных напитков у больных алкогольным ХП, назначение кортикостероидов при аутоиммунном ХП и проведение оперативного лечения у больных желчно–каменной болезнью, папиллитом, рубцовым стенозом или вентильными конкрементами фатерова соска.
Общие рекомендации и нутритивная поддержка включают: исключение алкоголя и курения вне зависимости от этиологии заболевания, высокое содержание белка в рационе (до 150 г/сут.), снижение на 50% от нормы содержания в пище жиров. Рекомендуются преимущественно среднецепочечные триглицериды, мо­но– и полиненасыщенные жирные кислоты, которые лег­че перевариваются липазой и всасываются без об­разования мицелл. Пищевой рацион должен быть богат витаминами, в первую очередь жирорастворимыми. Ре­комендуется принимать витаминно–мине­раль­ные комплексы. При трофологической недостаточности в зависимости от тяжести состояния назначается парентеральное, энтеральное либо комбинированное питание.
Показаниями для проведения заместительной полиферментной терапии при ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ служат:
• Стеаторея при условии потери с калом более 15 г жира в сутки.
• Прогрессирующая трофологическая недостаточность.
• Стойкий диарейный синдром и другие диспептические симптомы, связанные с нарушением полостного пищеварения и всасывания.
Основной целью заместительной терапии панкреатическими ферментами является обеспечение достаточной активности липазы в полости ДПК. В настоящее время для этого используются препараты с кислотоустойчивой энтеросолюбильной оболочкой, применение которых ставит два существенных условия. С одной стороны, интрагастральный рН не должен превышать 5, так как в этом случае ферменты будут освобождаться от энтеросолюбильной оболочки уже в желудке. А с другой – интрадуоденальный рН должен быть не ниже 5,5 для адекватного высвобождения ферментов в ДПК.
Кроме этого, как отмечалось выше, важнейшим фак­тором, затрудняющим проведение эффективной за­местительной ферментной терапии, является асинхронный гастродуоденальный транспорт ферментных пре­паратов и пищевого комка, что наблюдается при применении ферментных препаратов предыдущих по­колений с лекарственными формами сравнительно боль­шого размера.
Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адекватного пассажа из желудка в ДПК были созданы ферментные препараты панкреатина в виде минимикросфер, покрытых энтеросолюбильной оболочкой (Креон 10000, 25000 и 40000), диаметр которых не превышает 2 мм. Это обеспечивает иную, чем при применении традиционных таблеток и драже, фармакокинетику, способствует оптимальному перемешиванию с пищей и повышает эффективность препарата в среднем на 25%.
При попадании в желудок желатиновые капсулы Креона быстро растворяются, минимикросферы смешиваются с пищей и постепенно поступают в ДПК. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются и ферменты начинают действовать на большой поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка. Пре­па­рат Креон также характеризуется оптимальным соотношением активности липазы и колипазы, высоким содержанием карбоксилэстеролипазы и фосфолипазы А2, что способствует наиболее эффективному расщеплению жиров [5].
Таким образом, микрокапсулированный препарат Креон является современным полиферментным препаратом для заместительной ферментной терапии, отвечающим всем современным требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам данного класса [5]:
• Препарат должен быть животного, преимущественно свиного происхождения.
• Содержание достаточного количества ферментов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости ДПК (содержание липазы на один прием пищи до 30000 ЕД).
• Наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком.
• Равномерное и быстрое перемешивание с пищей.
• Одновременный пассаж ферментов с пищей через привратник в ДПК.
• Быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки.
• Отсутствие желчных кислот в составе препарата.
• Безопасность, отсутствие токсичности.
Креон служит препаратом выбора при ХП с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью, так как он способен эффективно и физиологично заместить экзокринную функцию ПЖ.
Полиферментные препараты при экзокринной недостаточности ПЖ назначают пожизненно, однако их доза может быть разной в зависимости от многих факторов, в том числе и от соблюдения пациентом диеты.
При подборе дозы ферментного препарата можно ориентироваться на активность фекальной эластазы 1, снижение уровня которой свидетельствует о выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. Эластазный тест весьма доступен и является самым информативным из неинвазивных методов диагностики внешнесекреторной недостаточности ПЖ. При сохраненной экзокринной функции ПЖ (эластаза 1 более 200 мкг/г) доза ферментов должна составлять приблизительно 50 000 ЕД липазы, а при умеренно выраженной и выраженной (100–199 и менее 100 мкг/г) внешнесекреторной недостаточности она увеличивается до 100 000 и 150 000 ЕД липазы соответственно [17].
Подробно алгоритм назначения полиферментных препаратов больным ХП с экзокринной недостаточностью представлен на рисунке 2.
Проведение даже длительной полиферментной терапии безопасно. К редким побочным эффектам относятся болезненные ощущения в ротовой полости, раздражение кожи в перианальной области, дискомфорт в животе, гиперурикемия, аллергические реакции, нарушение всасывания фолиевой кислоты. Такое редкое, но тяжелое осложнение терапии ферментами, как фиброзная колонопатия, при применении Креона не возникает. Его развитие связывается с компонентами энтеросолюбильной оболочки – кополимерами метакриловой кислоты, которые в состав оболочки Креона не входят.
При выраженной панкреатической недостаточности устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов удается не всегда, поэтому критериями эффективности подобранной дозы служат нормализация стула (менее 3 раз в день), увеличение массы тела, уменьшение метеоризма.
Причины неэффективности заместительной полиферментной терапии могут быть следующими [5]:
• Неправильно установленный диагноз.
• Наличие сопутствующей ХП патологии, утяжеляющей синдром мальабсорбции и требующий специфического лечения (глютеновая энтеропатия, воспалительные заболевания кишечника, глистные инвазии и т.д.);
• Назначение таблетированных препаратов панкреатина в энтеросолюбильной оболочке (асинхронный гастродуоденальный транспорт).
• Назначение препаратов, содержащих желчь, что усиливает перистальтику и может вызывать осмотическую диарею.
• Назначение неадекватно низких доз ферментов для снижения общей стоимости лечения.
• Нарушение комплайнса (нарушения в диете, произвольное изменение доз, времени и кратности приема полиферментных препаратов).
• Недоучет возможных механизмов, приводящих к вторичной панкреатической недостаточности (же­лудочная гиперсекреция с ацидификацией ДПК, синдром избыточного бактериального ро­ста, постгастрорезекционные расстройства и т.д.).
Закисление полости ДПК ведет к тому, что растворение энтеросолюбильной оболочки ферментного препарата произойдет только в проксимальном отделе тощей кишки, а потому не вызовет адекватной коррекции мальдигестии. В этом случае ферментов рекомендуется сочетать с антацидами, блокаторами H2–рецепторов гистамина или ИПП.
Особенно хорошо зарекомендовали себя ИПП, добавление которых в схему комплексной терапии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, по данным ряда исследований, значительно улучшало клиническую эффективность проводимого лечения [21,22].
Таким образом, коррекция внешнесекреторной недостаточности ПЖ требует индивидуального комплексного подхода, а применение современных минимикросферических полиферментных препаратов значительно облегчает эту задачу, существенно повышая клиническую эффективность заместительной терапии.

Источник