На страницах нашего онлайн портала alivahotel.ru мы расскажем много самого интересного и познавательного, полезного и увлекательного для наших постоянных читателей.
Биодоступность железа и влияние ионов кальция на ее эффективность
Содержание железа в организме человека составляет в среднем 4,2 г. Около 75% от его общего количества входит в состав гемоглобина эритроцитов, которые переносят кислород от легких к тканям
Содержание железа в организме человека составляет в среднем 4,2 г. Около 75% от его общего количества входит в состав гемоглобина эритроцитов, которые переносят кислород от легких к тканям, 20% железа является резервным (костный мозг, печень, макрофаги), 4% входит в состав миоглобина, около 1% содержится в дыхательных ферментах, катализирующих процессы дыхания в клетках и тканях, а также в других ферментативных структурах. Железо осуществляет свою биологическую функцию, находясь в составе биологически активных соединений, преимущественно ферментов. Железосодержащие ферменты выполняют следующие основные функции:
Железо обладает несколькими особыми свойствами, которые отличают его от других биологически активных ионов и веществ.
В организме человека нет никаких специальных механизмов для выведения железа. В основном железо выделяется через кожу и кишечник (I. Guinote et al., 2006). Кроме этого, оно теряется также с волосами, ногтями, мочой и потом. Общее количество выделяемого железа у здорового человека (мужчины) составляет около 1 мг в сутки. Такое же количество в норме усваивается из потребляемой пищи (Linder, 1991). Отличие составляет менструальный период, когда потребление должно составлять около 4 мг железа в день. Таким образом, концентрация элемента в сыворотке крови зависит от его всасывания в желудочно-кишечном тракте, от накопления в селезенке, костном мозге и скелетных мышцах (миоглобин), а также от синтеза и распада гемоглобина и выделения его из организма. В пище железо может присутствовать в двух видах — гемовое и негемовое, которые характеризуются разными механизмами всасывания. Гемовое железо (порфириновое кольцо с атомом железа в центре, связанное с 4 атомами азота) в желудочно-кишечном тракте освобождается от белковых цепей и в виде металлопорфирина всасывается энтероцитами кишечника. Там происходит неспецифическое эндосомальное проникновение гема в клетку с последующим его разрушением. Далее, с помощью белковой транспортной системы IREG1, ионы железа окисляются до трехвалентного железа, связываются с трансферрином и покидают энтероцит, выходя в ток крови (Linder et al., 2006). В плазме крови железо перемещается в соединении с этим же белком, который выполняет как функцию депо, так и функцию переносчика. Наличие свободных ионов железа в крови не характерно и является патологией. Всасывание гемового железа происходит в пределах 15–50% (в среднем 20–30%).
В литературе описывается несколько механизмов транспортировки железа внутри энтероцита, основанные главным образом на экспериментах, проведенных на культуре ткани Caco2 (M. Linder et al., 2006). Согласно первой теории, двухвалентное железо, поступившее в энтероцит с помощью транспортера DMT1, доставляется посредством везикул с трансферрином (некоторые отводят ему роль внутриклеточного рецептора) или в свободном состоянии к базолатеральной мембране энтероцита, где присутствует другой транспортер — IREGI/ferroportin/MTP1 (Donovan et al., 2000). Этот транспортер окисляет двухвалентное железо до трехвалентного и транспортирует в кровь, где он соединяется с плазменным трансферрином. Согласно второй теории, внутри энтероцита железо транспортируется, по-видимому, в везикулах вместе с апотрансферрином, который путем эндоцитоза попадает из тока крови в энтероцит (эндо-/экзоцитоз) (Ma et al., 2002). Во время этой транспортировки двухвалентное железо окисляется до трехвалентного и путем экзоцитоза поступает через базилярную мембрану энтероцита в кровь. В этом процессе возможно участие уже упоминавшейся системы IREG. Согласно литературным данным, именно механизм транспорта железа через базолатеральную мембрану энтероцита в кровь является лимитирующим в процессе адсорбции железа (Roy and Enns, 2000). Усвоение неорганического двухвалентного железа обычно происходит в пределах 6–15%.
Негемовое трехвалентное железо может быть восстановлено с помощью ферриредуктазы до двухвалентного железа и усвоено с помощью DMT1. Восстановление трехвалентного железа сильно зависит от кислотности желудочного сока. Невосстановленное железо может всасываться с помощью специфической интегрин-мобифериновой системы IMP. Усвоение трехвалентного железа происходит наименее полно и редко превосходит 4%.
Количество железа, поступающего в эффекторную клетку, куда оно транспортируется с кровью, прямо пропорционально числу мембранных рецепторов. В клетке происходит высвобождение железа из трансферрина. Затем плазменный апотрансферрин возвращается в циркуляцию. Повышение потребности клеток в железе при их быстром росте или синтезе гемоглобина ведет к индукции биосинтеза рецепторов трансферрина и, напротив, при повышении запасов железа в клетке число рецепторов на ее поверхности снижается. Железо, высвободившееся из трансферрина внутри клетки, связывается с ферритином, который доставляет микроэлемент в митохондрии, где он включается в состав гема. Помимо синтеза гема, двухвалентное железо используется в митохондриях для синтеза железосерных центров. В организме человека происходит постоянное перераспределение железа. В количественном отношении наибольшее значение имеет метаболический цикл: плазма — красный костный мозг — эритроциты — плазма. Обычно 70% плазменного железа поступает в костный мозг. За счет распада гемоглобина в сутки высвобождается около 21–24 мг железа, что во много раз превышает поступление железа из пищеварительного тракта (1–2 мг/сут).
Существует выраженная обратная зависимость между обеспеченностью организма железом и его всасыванием в пищеварительном тракте. В основном всасывание железа происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки и отсутствует в подвздошной кишке.
Всасывание железа зависит от следующих причин: возраста, обеспеченности организма железом, состояния желудочно-кишечного тракта, количества и химических форм поступающего железа и прочих компонентов пищи. Для оптимального всасывания железа необходима нормальная секреция желудочного сока. Прием соляной кислоты способствует усвоению железа при ахлоргидрии. В таблице приведены основные вещества, содержащиеся в продуктах питания человека, которые могут активизировать или уменьшать всасывание железа, содержащегося в этих продуктах или мультивитаминной таблетке. Аскорбиновая кислота, восстанавливающая железо и образующая с ним хелатные комплексы, повышает доступность этого элемента так же, как и другие органические кислоты. Она является одним из наиболее сильных стимуляторов всасывания железа. Другим компонентом пищи, повышающим всасывание железа, является «фактор животного белка», в котором содержится миоглобин и гемоглобин. Улучшают всасывание железа простые углеводы: лактоза, фруктоза, сорбит, а также такие аминокислоты, как гистидин, лизин, цистеин, образующие с железом легковсасываемые хелаты.
Самыми сильными ингибиторами, блокирующими всасывание железа, являются фитаты и полифенолы. Фитаты представляют собой форму хранения фосфатов и минералов, присутствующих в зернах злаковых растений, овощах, семенах и орехах. Они активно тормозят всасывание железа, действуя при этом в прямой зависимости от дозы. Всасывание железа снижают такие напитки, как чай, содержащий таннин, а также другие полифенольные соединения, которые прочно связывают этот элемент. Феноловые соединения существуют почти во всех растениях и являются частью системы защиты против насекомых и животных. Поэтому чай применяют для профилактики повышенного усвоения железа у больных талассемией. Большое влияние на усвоение железа оказывают различные заболевания. Оно усиливается при недостаточности железа, при анемиях (гемолитической, апластической, пернициозной), гиповитаминозе В6 и гемохроматозе, что объясняется повышением эритропоэза, истощением запасов железа и гипоксией.
Из перечисленных веществ, которые могут уменьшать всасывание железа, особое внимание обращает на себя ион кальция. Кальций обладает высокой биологической активностью, в значительном количестве содержится в основных продуктах питания и, как правило, присутствует в одной мультивитаминной таблетке с железом.
Таблица. Активаторы и ингибиторы всасывания железа, содержащиеся в пищевом рационе человека
В связи с этим вопрос о возможном влиянии кальция на биодоступность железа изучается длительное время как в экспериментах на животных, так и в исследованиях на людях.
Необходимо отметить, что клеточные механизмы всасывания, т. е. поступления ионов железа и кальция из просвета кишечника в ток крови через энтероциты кишечника, различны. Многочисленными работами было показано, что в этом процессе участвуют различные клеточные транспортеры (J. Hoenderop et al., 2005). Кроме того, имеются данные о том, что кальций уменьшает поступление в организм как гемового (L. Hallberg, 1991), так и негемового железа. Все вместе указывает на то, что кальций может влиять на биодоступность железа, оказывая ингибирующее влияние либо на транспорт его в желудочно-кишечном тракте, либо на связывание с рецепторами, расположенными на апикальной мембране энтероцитов.
В экспериментах на изолированный кишечной петле в условиях in vivo на крысах было показано уменьшение всасывания железа из раствора FeCl2, вводимого непосредственно в петлю при добавлении кальция. Причем эффект зависел от абсолютной концентрации кальция в двенадцатиперстной кишке, а не от молярного соотношения Ca/Fe (Barton et al., 1983). Изучение влияния на клеточный транспорт железа различных солей, содержащих кальций, показало, что наибольший ингибирующий эффект вызывает СаСО3, в то время как эффекты СаSO4 и Na2CO3 присутствуют, но в меньшей степени (Prather, 1992). Эта кальциевая соль, добавленная в количестве 500 мг, способна уменьшить всасывание негемового железа, содержащегося в пищевых продуктах на 32% в случае потребления пищи, не содержащей дополнительные ингибирующие вещества, и на 42% при потреблении продуктов в сочетании с яйцами, кофе и др. (Сook et al., 1991). СaCO3 уменьшает также всасывание железа при совместном использовании их в одной таблетке. В этом случае 300 мг кальциевой соли при совместном употреблении с 37 мг железа, присутствующего в виде FeSO4, уменьшает всасывание железа на 15% (Seligman et al., 1983; Cook et al., 1991).
930 мг кальция в день). Это привело к снижению абсорбции железа на 30–50% (Hallberg, 1995). На основании полученных данных авторы предполагают, что ингибирование всасывания железа происходит на этапе «просвет кишечника — энтероцит».
В исследованиях на людях также изучалось влияние искусственных минеральных добавок: сульфата железа, цитрата и фосфата кальция и др. Работа была проведена на 61 здоровом испытуемом. Для оценки всасывания использовался также двойной радиоизотопный метод. При употреблении цитрата кальция (600 мг) абсорбция железа снижалась на 49%, фосфата — на 62% (Cook et al., 1991). Интересно, что в этом исследовании эффект от применения кальциевых добавок отмечался только на фоне употребления пищи. Вероятно, конкуренция между катионами возникала при заполненном кишечнике. Теоретически возможно, что высокие концентрации кальция могут изменять реологические свойства пищевого комка в просвете верхней части тонкого кишечника (Conrad et al., 1993). На людях также изучалось различие во влиянии кальция на потребление гемового и негемового железа. Так, в исследованиях на 27 добровольцах с применением полного промывания кишечника для измерения степени усвоения железа при использовании кальциевых добавок (450 мг) было показано снижение абсорбции только гемового железа на 20%. В этой работе добавление кальция не влияло на абсорбцию негемового железа (Z. K. Roughead, 2005). В другом исследовании, проведенном на 44 мужчинах и 81 женщине, наблюдали снижение всасывания гемового железа из рациона при добавлении кальция в дозах от 40 до 300 мг. Максимальное снижение наблюдалось при дозе 300 мг и составило 74%. Дальнейшее увеличение содержания кальция до 600 мг не приводило к возрастанию ингибирования иона железа (L. Hallberg et al., 1991). Противоречивые результаты, получаемые в разных работах, связаны, по-видимому, со сложностью воспроизведения точности методических подходов, проводимых на людях.
Во всех приведенных выше исследованиях было показано в той или иной мере уменьшение абсорбции железа в желудочно-кишечном тракте на 20–60% при совместном употреблении с кальцийсодержащими продуктами в ходе однократного приема пищи или таблетированных препаратов. Характерно, что использованные дозы кальция не превышали дневную норму взрослого человека (во всех описанных случаях суммарное поступление кальция за сутки было меньше 1000 мг). Однако непосредственный механизм антагонистического влияния кальция на всасывание железа остается неясным.
Серия исследований, проведенных на добровольцах при длительном совместном приеме пищи, содержащей определенное количество железа и кальция, не позволила получить однозначного ответа о влиянии иона кальция на биодоступность железа, а главное — на уровень гемоглобина у этих испытуемых. Часто эффект выявлялся (ингибирование составляет 19%), но был статистически недостоверен (Reddy et al., 1997). По-видимому, длительные исследования на людях осложняются контролем над соблюдением диеты и составлением диеты для контрольной группы (S. R. Lynch, 2000).
Анализ литературы позволяет заключить, что экспериментальные исследования на животных и работы, проведенные на испытуемых, подтвердили, что ионы кальция способны уменьшать уровень всасывания железа. Степень выявления эффекта зависела от используемых методических подходов, которые в разных работах отличались друг от друга, и это затрудняет интерпретацию результатов. Однако возможность таких взаимодействий может быть наиболее актуальна и должна безусловно учитываться для людей, страдающих железодефицитными состояниями (анемии) или входящих в группу риска по этому состоянию (дети, беременные и т. д.). Для лечения и профилактики таких состояний необходимо увеличить потребление железа, как за счет соблюдения соответствующей диеты, так и с помощью минеральных добавок. Но следует помнить, что эффективность этих мер может значительно снижаться на фоне потребления диетического кальция или кальцийсодержащих витаминных комплексов. Ограничивать потребление кальция не желательно, поскольку во многих случаях (беременность, возраст 12–18 лет) существует повышенная потребность в обоих элементах. Выходом из ситуации может служить раздельное применение кальция и железа. Экспериментальные данные показали, что интервал между приемом кальция и железа даже в 4 ч исключает эффект ингибирования (A. Gleeprup et al., 1993). Помимо этого, во время приема препарата железа стоит воздержаться от употребления любых продуктов, содержащих кальций, т. е. требуется исключить весь спектр молочной продукции, а также зеленые части растений.
В данном случае удобно применять витаминно-минеральные комплексы, которые заранее предусматривают раздельное употребление железа и кальция. И это не единственное сочетание жизненно важных микронутриентов, проявляющих антагонистические свойства. Таким образом, грамотное разделение компонентов витаминно-минеральных комплексов по времени приема является необходимым условием эффективности их применения.
Литература
Н. А. Медведева, доктор биологических наук, профессор МГУ, Москва
Какое животное вынашивает своё потомство в желудке?
Вынашивает свое потомство в желудке заботливая лягушка. Помещается туда до 40 икринок,а через определенный промежуток времени появляются головастики, которые находятся в желудке лягушки до 7-8 недель.В это время лягушка ничего не ест. Выталкивает лягушка уже готовых лягушат. Обитают такие заботливые лягушки на востоке Австралии.
Все мамы в животном мире проявляют заботу о своих малышах. Иногда просто пример любви и самоотверженности. Неустанно и терпеливо заботятся о своих детенышах, всегда готовы защитить, рискуя собственной жизнью.
Поэтому трудно назвать какую то одну маму.
Но если взять за критерий- как долго мама и детеныш находятся вместе, благодаря которому у малыша долгое детство, то мама- орангутанг. В течении 8 лет, а это долго по меркам животного мира, мама воспитывает своего малыша. Пока все знания не передаст потомству, чтобы он уверенно начал самостоятельную жизнь.
Самой плохой считается многим известная птица- кукушка, которая ни одного дня не заботится о своих птенцах.
Животные в большинстве своем заботятся о своем потомстве, но есть среди них и представители, которые не делают этого, отдавая жизнь маленького существа в руки Судьбы. Таких животных не много, самой известной стала птица кукушка, которая подбрасывает свое яйцо в чужое гнездо, перекладывая ответственность за рост своего птенца на плечи другой птичьей мамы.
Но кроме кукушки, плохо ведут себя по отношению к детям и другие родители, см:
Черная медведица, не задумываясь, бросит маленького медвежонка, если он родился один, медведица заботится только о выводке, в котором несколько медвежат;
Лягушки Дарвина как только отложат икринки, больше не подходят ни к кладке, ни к выводку, перекладывая заботу на папу;
Самки лангуров, тонкошерстных обезьян из семейства Мартышковые, убивают своих собственных малышей, если они им кажутся слабыми и нежизнеспособными.
Также к нерадивым мамашам можно отнести
Морские коньки представляют мировую зоологическую загадку, у них вынашивает потомство в своей сумке и выталкивает на свет отец, но после рождения маленькие детеныши-коньки должны выживать сами.
Цесарка— эта африканская курица отправляется с птенцами на поиски пропитания в любую погоду и может «заходить» птенцов до смерти: большинство цыплят погибает от намокания и переохлаждения.
Южная лягушка- высиживающая желудок ( Rheobatrachus silus )
Совокупные ареалы обитающих в желудке лягушек составляли менее 2000 квадратных километров (770 квадратных миль). Оба вида были связаны с системами ручьев в тропических лесах на высоте от 350 до 1400 метров (от 1150 до 4590 футов). Причины вымирания лягушек-наседников до конца не выяснены, но, возможно, этому способствовали утрата и деградация среды обитания, загрязнение и некоторые болезни.
Отнесение рода к таксономическому семейству горячо обсуждается. Некоторые биологи относят их к Myobatrachidae в подсемейство Rheobatrachinae, но другие помещают их в свое собственное семейство, Rheobatrachidae.
Южные желудочные лягушки-выводки занесены МСОП в список вымерших, поскольку не регистрировались в дикой природе с 1981 года, а обширные поиски за последние 35 лет не позволили обнаружить этот вид.
СОДЕРЖАНИЕ
Таксономия
Общие имена
Для описания этих двух видов используются общие названия «лягушка, вынашивающая желудок» и «лягушка-утконос». «Вынашивание желудка» описывает уникальный способ, которым самка выращивает детенышей, а « утконос » описывает их преимущественно водную природу.
Южная лягушка- высиживающая желудок ( R. silus )
Распределение
Описание
Южная лягушка, вынашивающая желудок, была среднего размера разновидностью тусклой окраски, с большими выступающими глазами, расположенными близко друг к другу, и короткой тупой мордой. Его кожа была влажной и покрытой слизью. Пальцы были длинными, тонкими, заостренными и не переплетенными, а пальцы ног были полностью перепончатыми. Руки и ноги были большими по сравнению с телом. У обоих видов самки были крупнее самцов.
Экология и поведение
Северная лягушка-наседка ( R. vitellinus )
Распределение
Описание
Экология и поведение
Северная лягушка, вынашивающая желудок, была зарегистрирована только в нетронутых тропических лесах, где единственной формой беспокойства со стороны человека были плохо обозначенные пешеходные тропы. Как и южная лягушка, вынашивающая желудок, северная лягушка, вынашивающая желудок, также была в основном водным видом. Они были обнаружены на мелководных участках быстрых ручьев и ручьев и вокруг них, где отдельные особи располагались на мелководных, каменистых, изломанных участках, в каскадах, перекатах и ручьях. Вода в этих ручьях была прохладной и чистой, и лягушки прятались под валунами или между валунами в течении или в заводях.
Самцы северных лягушек, вынашивающих желудок, кричали с уреза воды летом. Звонок был громким, состоял из нескольких нот стаккато. Он был похож на крик южной лягушки-загонщика, но глубже, короче и повторялся реже.
Наблюдалось, что северная лягушка-выводок желудка питается личинками ручейника, наземными и водными жуками, а также торрентной лягушкой Eungella ( Taudactylus eungellensis ).
Размножение
Что делает этих лягушек уникальными среди всех видов лягушек, так это их форма родительской заботы. После внешнего оплодотворения самцом самка берет яйца или эмбрионы в рот и проглатывает их. Неясно, были ли яйца отложены на суше или в воде, поскольку до их исчезновения этого никогда не наблюдалось.
Информация о развитии головастиков была получена из группы, которой мать срыгнула и успешно вырастила на мелководье. На ранних стадиях развития у головастиков отсутствовала пигментация, но по мере взросления они постепенно приобретают окраску взрослых особей. Развитие головастика заняло не менее шести недель, в течение которых размер желудка матери продолжал увеличиваться, пока он не заполнил полость тела. Легкие сдуваются, и дыхание больше зависит от газообмена через кожу. Несмотря на рост матери, она все еще оставалась активной.
Процесс родов был широко разнесен и, возможно, длился до недели. Однако, если ее потревожить, самка может срыгнуть всех молодых лягушек за один акт пропульсивной рвоты. Потомство полностью развилось после изгнания, и цвет и длина одной кладки практически не менялись.
Причина исчезновения
Предполагается, что причина исчезновения лягушек, выращивающих потомство желудка, связана с проникновением патогенных грибов в их естественный ареал. Популяции южных лягушек, выводящих желудок, присутствовали в вырубленных водосборах в период с 1972 по 1979 год. Воздействие таких лесозаготовок на южных лягушек, выводящих желудок, не исследовалось, но эти виды продолжали населять водотоки в вырубленных водосборах. Среда, в которой когда-то обитала южная лягушка-выводок желудка, теперь находится под угрозой из-за диких свиней, нашествия сорняков, изменения течения и проблем с качеством воды, вызванных нарушениями в верхнем течении. Несмотря на интенсивные поиски, вид не обнаруживался с 1976 или 1981 года (в зависимости от источника).
Статус сохранения
Попытка исчезновения
Ученые из Университета Ньюкасла также сообщили об успешном замораживании и оттаивании (криоконсервации) тотипотентных эмбриональных клеток амфибий, что наряду с криоконсервацией спермы обеспечивает необходимое «доказательство концепции» использования криохранилища в качестве банка генома для находящихся под угрозой исчезновения амфибий, а также другие животные.
Многоликая и уникальная: плацента в лабиринте эволюции
Многоликая и уникальная: плацента в лабиринте эволюции
Миллиарды лет жизнь продолжается благодаря способности живых организмов к самовоспроизводству, механизмы которого усложняются с течением времени. Появление и развитие плаценты, важного для продолжения жизни органа, — интереснейшая история, которую я спешу вам сегодня рассказать. Мы прогуляемся по запутанному лабиринту эволюции от предпосылок появления плацентотрофии к обретенной млекопитающими способности длительно вынашивать плод. Не забудем затронуть эволюционно значимое появление новых и модификацию уже существовавших генов, сыгравших важную роль в развитии плаценты.
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Эволюция млекопитающих длится уже около 250 млн лет. Наибольшее распространение и разнообразие среди этой группы животных получили плацентарные. Визитная карточка этой группы животных — плацента — считается самым «молодым» органом в истории позвоночных. Также наибольшее разнообразие структур плаценты встречается именно у плацентарных, хотя, в отличие от других позвоночных, у них плацента возникла единожды у общего предка. У рыб, чешуйчатых и земноводных в примитивной форме плацента возникала независимо и многократно. Самой ранней находкой ученых в этой области признаны окаменелости рыбы с эмбрионом и пуповиной (их примерный возраст 380 млн лет). С развитием молекулярных методов ученые стали интенсивно изучать генетические механизмы появления и развития плаценты и использовать накопленные знания для изучения возникновения других органов. В статье рассмотрены три таких механизма, повлиявших на развитие плаценты: захват ретровирусных элементов геномом некоторых позвоночных; создание семейств генов путем дупликации; эволюция нуклеотидных последовательностей, регулирующих работу генов. Также приведены яркие примеры молекулярной эволюции некоторых генов и промоторов. При этом сделан упор на такую важную характеристику плаценты, как инвазивность.
Конкурс «био/мол/текст»-2019
Эта работа опубликована в номинации «Сколтех» конкурса «био/мол/текст»-2019.
Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.
Немного об уникальности
Естественный отбор построен на том, что однажды возникшее эволюционное новшество оказывается преимуществом, и вид, им обладающий, выживает в условиях, в которых другие погибают. Говоря об эволюционных преимуществах, вспоминаются в первую очередь такие примеры, как развитие сложно устроенного мозга, появление большого пальца, крыльев, жабр и др. Одно из таких преимуществ — плацента, изучением развития которой уже давно занимаются многие ученые по всему миру. Чем же так завораживает их эта область науки?
Плацента временный орган, формирующийся во время беременности из тканей эмбриона и матери (в редких случаях — отца, см. далее). Основная функция плаценты — обеспечить развивающийся плод питанием и кислородом за счет родительского организма. В некоторых случаях, например у человека, плацента приобретает новую функцию: обеспечить защиту для плода от нападок иммунной системы матери. Ведь по своей сути плод является для организма матери чужеродным биологическим объектом.
Физиологически плацента уникальна тем, что существует только во время вынашивания плода и формируется каждый раз при новой беременности. Это единственный орган, который состоит из тканей двух разных организмов: матери и плода.
Эволюционно уникальность плаценты в том, что она возникала независимо и многократно в параллельно развивающихся линиях животных [1]. Также, по сравнению с остальными органами, эволюция плаценты произошла относительно недавно [2], и формы, в которых она явилась миру, настолько разнообразны, что проследить ее эволюцию не так уж и просто. Но ученые не сдаются, и каждый год при исследовании генов, работающих в клетках плаценты, появляются новые интересные факты, помогающие объяснить историю и диверсификацию многих групп животных. Также генетические механизмы возникновения плаценты изучаются как своего рода модель происхождения других органов.
Часть 1. Эволюция плаценты: от живорождения к сложнейшим формам плацентотрофии
Всё разнообразие и многогранность форм жизни, что мы можем наблюдать сегодня, просто выглянув в окно или путешествуя по экзотическим странам, произошло от первых самовоспроизводящихся молекул (согласно гипотезе мира РНК [3], [4]) и развивалось в течение миллиардов лет [5]. Любые важные эволюционные новшества, будь то гены, клетки, ткани или органы, также имеют долгую историю своего развития, начинать рассказывать которую необходимо с предпосылок их появления.
Формированию плаценты предшествовал переход от внешнего оплодотворения к внутреннему, от яйцекладки к живорождению. В этой части мы рассмотрим возникновение живорождения у позвоночных, перейдем к многочисленным формам плацентотрофии (одному из способов, обеспечивающих внутриутробное питание плода) у этих животных, и остановимся более подробно на плацентарных — наиболее многочисленной группе млекопитающих с самой интересной и богатой историей развития такого интересного органа, как плацента.
Живорождение
История развития позвоночных насчитывает более 520 миллионов лет. Считается, что живорождение у них возникло 380 млн лет назад, и связана эта дата с окаменелостью, найденной в Австралии в 2005 году. Ученые обнаружили представителя древних вымерших пластинокожих рыб (рис. 1) с хорошо сохранившимися костями эмбриона и пуповиной. Жила эта рыбка в девонский период палеозойской эры, 380 млн лет назад. И на данный момент это самый древний из найденных представителей живородящих позвоночных [6].
Рисунок 1. Пластинокожая рыба, найденная в Австралии.а — Реконструкция Materpiscis attenboroughi с потомством. б — Окаменелости Materpiscis attenboroughi (красным цветом отмечена пуповина; зеленым — кости эмбриона; желтым — следы желточного мешка).
Рисунок 2. Количество возникновений живорождения в разных группах позвоночных. Чаще всего живорождение возникало у рептилий — 115 раз; у млекопитающих это случилось единожды, но зато привело к большому разнообразию форм плаценты.
Живорождение является одним из наиболее впечатляющих примеров параллельной (конвергентной) эволюции у позвоночных, при которой происходит независимое развитие органа или признака у организмов разных систематических групп. Живорождение в различных родословных позвоночных независимо возникало около 150 раз (рис. 2). Для сравнения, некоторые другие эволюционные новшества возникали не так часто: лактация — один раз; теплокровность — три раза [1].
Перешедшие на живорождение виды получили преимущества для выживания потомства в неблагоприятных условиях: в холодное время плод находился внутри тела в тепле, был защищен от съедания хищниками, в то время как оставленное без присмотра яйцо — легкая добыча для них.
Существуют также яйцеживородящие виды (например, некоторые ящерицы), у которых плод внутриутробно развивается в яйце, там же высвобождается от яйцевых оболочек и появляется на свет уже без них. В таком случае его питание обеспечивает запас веществ, находящихся в желтке яйца. При обычном живорождении питание обеспечивается за счет организма матери — матротрофии.
Матротрофию не стоит путать с плацентотрофией, так как матротрофия может осуществляться разными способами: эмбриофагия («фагия» — поедание), оофагия, гистофагия, гистотрофия, плацентотрофия.
Интересный случай эмбриофагии встречается у акулообразных: у тигровой песчаной акулы питание эмбриона происходит за счет внутриутробного каннибализма. На определенной стадии развития будущий акулёнок поглощает всех братьев и сестер, развивающихся в его яйцеводе. После чего в течение нескольких месяцев внутриутробного развития питается новыми образующимися яйцеклетками (оофагия) [7].
Но мы остановимся на плацентотрофии — внутриутробном питании плода через плаценту.
Плацентотрофия
Очень точное определение плаценты, на которое обычно ссылаются ученые при изучении различных видов животных, придумал Моссман: плацента — это прикрепление (или слияние) плодных оболочек к тканям родителя для физиологического обмена [8]. Согласно этому определению, плацента есть не только у плацентарных. И у других групп этот орган образуется, но в более примитивном виде. Рассмотрим такие структуры.
Большинство чешуйчатых позвоночных (змеи, ящерицы) откладывают яйца, и плацента у них не образуется. Но есть, например, шесть видов ящериц семейства сцинковых, у которых развита плацентотрофия (рис. 3) [1].
Рисунок 3. Плацентация у чешуйчатых. Плацентом — место тесного контакта тканей матери и эмбриона; складки плацентома увеличивают поверхность контакта, и поток питательных веществ, передающихся эмбриону, возрастает.
Среди земноводных очень необычный механизм плацентотрофии с участием кожных зубов (рис. 4) плода сформировался у водных червяг (не путать с червяками) — Typhlonectes compressicauda. На одной из стадий развития эмбриона у него появляются хорошо снабжающиеся кровью жабры. Чтобы сократить расстояние и создать плотный контакт между капиллярами жабр и капиллярами яйцевода, он соскабливает поверхностный слой яйцевода своими кожными зубами [9].
Рисунок 4. Кожные зубы у взрослого червяги
У рыб встречаются плаценты, которые формируются в результате близкого расположения эмбриональных и родительских тканей, тесно контактирующих либо по всей поверхности оболочек эмбриона, либо с наиболее выпирающими частями (рис. 5).
Рисунок 5. У пецилиевых рыб плацента формируется в яичниках в месте выступающих тканей эмбриона
Невозможно обойти стороной и яркий пример того, как самец морского конька вынашивает потомство. У представителей мужского пола этого рода иглообразных рыб на брюшке образуется кожная складка, куда самка мечет икринки, после чего из кожной складки образуется хорошо снабжающаяся кровью сумка с плацентоподобной структурой, в которой развиваются эмбрионы (рис. 6) [2].
Рисунок 6. Самец морского конька вынашивает потомство в кожной сумке на брюшке.а — Поперечный разрез сумки с эмбрионами. б — Фотография самца морского конька с потомством.
У яйцекладущих млекопитающих (уткнос, ехидна) высоко развита матротрофия: питательные вещества поглощаются через пористую яичную скорлупу [1]. Но плаценты у них нет, хотя некоторые авторы и рассматривают такой способ питания, как плацентотрофию. У остальных млекопитающих плацентотрофия — единственный способ внутриутробного питания потомства. И хоть сумчатых не относят к плацентарным, в течение беременности у них этот орган всё же формируется. Их плацента гораздо примитивнее, чем у плацентарных, и существует очень непродолжительный период времени [10].
Таким образом, живорождение, появившееся параллельно и независимо у разных групп животных, привело к образованию различных способов внутриутробного питания эмбрионов, среди которых — плацентотрофия. Этот способ оказался «выгоден» для большого количества животных, но наибольшее структурное разнообразие плацента получила именно у плацентарных.
Однажды в Палеоцене: развитие плацентарных
Как уже было отмечено, формирование плаценты — это постепенный процесс, идущий одновременно с эволюцией мира животных. Развитие млекопитающих длилось около 250 млн лет (рис. 7) [11]: от первых общих предков млекопитающих, которые жили в начале триасового периода, до ныне живущих отдельных групп: плацентарных (ок. 5100 видов), сумчатых (ок. 250 видов) и однопроходных (5 видов).
Рисунок 7. Филогенетическое дерево млекопитающих.Красная вертикальная линия (K/Pgboundary) — граница перехода от эры мезозоя к кайнозою (65 млн лет назад), ассоциированная с массовым вымиранием многих животных, в том числе нептицеподобных динозавров. Среди плацентарных млекопитающих только один стволовой таксон пересек эту границу. Большинство плацентарных развилось в палеоцене в период от 200 до 400 тысяч лет после красной линии.
По рисунку выше видно, что из всех млекопитающих со временем наибольшее распространение получили плацентарные. Их расцвет начался в эпоху палеоцена спустя некоторое время после массового вымирания нептицеподобных динозавров, которое в свою очередь произошло 65 млн лет назад [11]. Считается, что после вымирания наземных динозавров освободились многие экологические ниши для развития млекопитающих, ими осваивались новые территории, появлялись новые виды. Началась новая эра — эра млекопитающих.
Эволюционные биологи для построения древа жизни любой группы живых организмов вычисляют последнего общего предка этой группы, который является основанием древа. От основания отходят ветви, ведущие к новым видам и устанавливающие эволюционные связи между ними. Так как общий предок всех млекопитающих не имел плаценту и откладывал яйца, то для изучения эволюции плаценты важным шагом было определение последнего общего предка плацентарных и его биологические характеристики.
В 2013 году ученые с поражающей точностью описали физиологию и реконструировали внешность (рис. 8) предполагаемого последнего общего предка плацентарных [11]. Зверек был маленьких размеров и весил всего от 6 до 245 граммов. Беременность у самок этих животных длилась недолго с формированием сложной структуры плаценты.
Рисунок 8. Реконструкция внешности предполагаемого последнего общего предка плацентарных
Когда же жил этот вид и застал ли он существование наземных динозавров, либо появился уже после их исчезновения? Этот важный для понимания эволюции вопрос остается открытым и является предметом горячего обсуждения ученых [11–13].
Тем не менее важная веха в эволюции плаценты была поставлена во время возникновения последнего общего предка плацентарных. И хоть плацента в этой группе возникла единожды, она получила у них наибольшее разнообразие и структурную сложность.
Разнообразие форм плаценты у плацентарных
Даже внутри близкородственных видов структуры плаценты могут отличаться по трем важным параметрам:
Рисунок 9. Типы плацент по форме контактирующих участков тканей матери и плода у плацентарных млекопитающих:диффузная (ворсинки — длинные выросты эмбриональной части плаценты — расположены по всей поверхности хориона), котиледонная (ворсинки образуют островки), зонарная (ворсинки в средней части образуют пояс), дискоидная (ворсинки образуют диск). Желтый и оранжевый цвета — внешние эмбриональные ткани.
Рисунок 10. Сравнительная анатомия ворсинчатой плаценты человека и лабиринтной плаценты мыши. Площадь контакта материнских и эмбриональных тканей увеличивается за счет сильного разветвления ворсин хориона у человека и за счет лабиринта каналов у мыши.
Рисунок 11а. Фотография имплантации (внедрения в матку) зародыша из книги A Child is Born Леннарта Нильсона
Рисунок 11б. Этапы имплантации эмбриона в ткани матки, предшествующие формированию плаценты.1 — образование бластоцисты; 2 — выход бластоцисты из внешней оболочки (хэтчинг); 3 — прикрепление (адгезия); 4, 5, 8 — проникновение (инвазия) с образованием синцитиотрофобласта; 7 — формирование ворсин хориона.
Разумеется, классифицируют всё разнообразие плацент и по другим параметрам [16]. Но большое внимание в исследованиях уделяется именно инвазивности плаценты и самому процессу имплантации эмбриона.
Имплантация, при которой эмбрион «зарывается» вглубь тканей матки, разрушая ее верхние слои (рис. 11), противопоставляется прикреплению, при котором эмбрион остается на поверхности, не разрушая эпителий (поверхностный слой) матки и формируя неинвазивную плаценту (рис. 12).
Рисунок 12. Классификация плаценты по степени инвазии, где самая неинвазивная плацента — эпителиохориальная, а наиболее инвазивная — гемохориальная. В последнем случае эмбрион внедряется вглубь тканей матки, а его внешние оболочки разрушают кровеносные сосуды матери и начинают омываться ее кровью, обеспечивая физиологический обмен различными молекулами.
Как думаете, какая из четырех типов плацент, указанных на рисунке 12, была у первого плацентарного млекопитающего? Логично предположить, что для предка подходит просто устроенный неинвазивный эпителиохориальный тип. А потом уже в процессе эволюции могло бы произойти усложнение структуры плаценты и образоваться инвазивный гемохориальный тип, как у человека.
Такого очевидного хода событий придерживались до недавнего времени. Но это ошибочное представление, и несколько ученых доказали обратное.
Оказалось, у предка плацентарных была инвазивная гемохориальная плацента [18], [19]. Эпителиохориальная же плацента — это ее производная форма, которая возникала независимо трижды в различных группах плацентарных, самая многочисленная из которых — жвачные (рис. 13).
Рисунок 13. Схема эволюции инвазивности плаценты: эпителиохориальная — черный цвет; гемохориальная — белый цвет; эндотелиохориальная — зеленый цвет
Важнейшие шаги в эволюции плаценты плацентарных
Как уже сказано, предок плацентарных был маленьким зверьком. Большинство плацентарных развивалось в направлении увеличения размеров и массы тела. Сейчас представители плацентарных имеют массу тела от 1,5 граммов (свиноносая летучая мышь) до 190 000 кг (синий кит) [20].
В свою очередь, увеличение размеров родителя влекло за собой и увеличение размеров потомства, что потребовало увеличения продолжительности сроков беременности. Анатомически длительное вынашивания плода стало возможно с исчезновением надлобковой кости, которая не позволяла расширять живот при беременности [21]. Плацентарные — единственные млекопитающие, у которых эта кость редуцировалась, сохранившись лишь у некоторых представителей в виде косточки пениса — бакулюма. Предвидя ваш вопрос, отмечу, что у человека бакулюма нет.
Превратить врага в друга: воспалительную реакцию в противовоспалительную
Еще одним барьером к продолжительной беременности является воспалительная реакция на появление в матке генетически чужеродного объекта. Воспалительная реакция при беременности, или острое эндометриальное воспаление, — это древняя естественная материнская реакция на прикрепление эмбриона [22]. Такое воспаление до сих пор наблюдается у сумчатых. У них беременность очень короткая, эмбрион бóльшую ее часть остается не прикрепленным к матке. Прикрепление происходит лишь в конце беременности, вызывая воспаление, которое запускает процесс родов [10]. У опоссумов, например, эмбрион с момента оплодотворения развивается внутри тела матери всего 14 дней. На 12-й день он прикрепляется к матке, начинается воспалительная реакция, и через два дня происходят безболезненные роды, после которых плод развивается в сумке матери.
Физиологически долгая беременность у плацентарных стала возможна при «изобретении» способа, помогающего избежать иммунологического конфликта матери и плода. Такой механизм противовоспалительной реакции запрограммирован в децидуальных клетках [23]. Но стоит отметить, что воспаление остается необходимым для имплантации эмбриона в начале беременности, а в конце — для запуска родового процесса [10].
Итак, децидуальные клетки — это очень крупные клетки (рис. 14), образующиеся в матке плацентарных либо каждый менструальный цикл вне зависимости от беременности (как у человека), либо в качестве ответа на сигналы эмбриона (как у мыши). Процесс их образования называется децидуализацией.
Рисунок 14. Схематическое изображение одной из стадий имплантации. Показаны децидуальные клетки.
Появление децидуальных клеток в эволюции — важнейший шаг для развития плаценты, позволяющий превратить врага в друга, воспалительную реакцию в противовоспалительную [22].
Децидуальные клетки формируют децидуа — ткань матки, непосредственно контактирующую с эмбриональными тканями и выполняющую важнейшую функцию подавления иммунного конфликта между матерью и плодом. Она также контролирует разрастание тканей эмбриона, не позволяя им бесконтрольно внедряться и захватывать чужую для них территорию. Этот аспект очень важен в медицине, так как сбой в системе материнского контроля над имплантацией эмбриона и сильное его проникновение в матку у человека ведет к патологическому состоянию, угрожая жизни женщины. Обратное явление недостаточной инвазии эмбриона также опасно, так как может привести к прерыванию беременности и гибели плода на любом сроке [24], [25].
Исследования показывают, что децидуальные клетки появились еще у последнего общего предка плацентарных и характерны только для этой группы животных [26]. Молекулярное доказательство этого факта основано на изменении важного участка ДНК, регулирующего работу важного гена децидуализации FOXO1. И этот процесс мы подробнее разберем во второй части статьи. А пока перейдем к следующему не менее важному шагу в эволюции плаценты — образованию новой ткани эмбриона — трофобласту.
Трофобласт
У птиц, многих рептилий и яйцекладущих млекопитающих запас питательных веществ для развития эмбриона находится в желтке яйца. С появлением живорождения и исчезновением твердых яичных оболочек в яйцеклетке снижается количество желтка. Соответственно, запас питательных веществ, необходимый для развития плода, сокращается. У млекопитающих появляется другой механизм внутриутробной «добычи пищи».
После нескольких дней оплодотворения яйцеклетки в результате клеточного деления формируется наружный клеточный слой — трофобласт (рис. 15) — и внутренняя клеточная масса — будущий эмбрион. Именно трофобласт берет на себя функцию «охотника» за материнскими питательными молекулами для растущего эмбриона [27].
Рисунок 15. Бластоциста и трофобласт.а — Фотография бластоцисты — ранней стадии развития эмбриона: слева — сумчатых (кенгуру) и плацентарных (в центре — мыши, справа — коровы). Стрелкой показан трофобласт. б — Схематическое изображение бластоцисты с трофобластом и внутренней клеточной массой.
Рисунок 16. Синцитиотрофобласт при внедрении бластоцисты в стенку матки
Опишу кратко механизм, как это происходит: в ходе дальнейшего деления клеток трофобласт расслаивается на внешний и внутренний. Клетки внешнего слоя сливаются, образуя многоядерную структуру, так называемый синцитиотрофобласт (рис. 16) [17]. Он контактирует с децидуальной тканью матки, описанной ранее, прокладывая путь для внедрения эмбриона. В случае гемохориальной (самой инвазивной) плаценты синцитиотрофобласт добивается прямого контакта с материнской кровью, откуда и черпает важные для развития эмбриона молекулы. Помимо этого, синцитиотрофобласт участвует в регулировке иммунного ответа, защите будущего плода от патогенов, секреции гормонов.
Главный герой в процессе слияния клеток трофобласта — белок синцитин, пришедший к млекопитающим вместе с генами древних ретровирусов, проникших в геном млекопитающих в результате инфицирования. У этих вирусов синцитин отвечает за слияние оболочки вируса с оболочками клетки хозяина [28]. Подробно этот момент в эволюции млекопитающих описан в следующей части.
Таким образом, трофобласт — важное приобретение млекопитающих на пути эволюции их плаценты. Отмечу еще раз, что образуется он только у млекопитающих. И у разных млекопитающих свои нюансы этого процесса, что, в свою очередь, влияет на различия в структуре плацент [27].
Часть 2. Важнейшие генетические основы эволюции плаценты у плацентарных
Перед тем, как познакомить вас с генетическими основами эволюции плаценты, предлагаю пробежаться кратко по основам молекулярной биологии, которые помогут понять материал, изложенный в этой части.
Молекулярная биология за пять минут
Существование любых форм жизни (животных, растений, грибов, бактерий и др.) на нашей планете запрограммировано в молекуле ДНК. У некоторых вирусов — в РНК. Но так как вирусные частицы «оживают» только в клетке хозяина, вопрос относить их к живому или нет — спорный.
Язык программы универсален для всех и его алфавит состоит всего из четырех букв-нуклеотидов (A — аденин, G — гуанин, C — цитозин, T — тимин), формирующих молекулу ДНК. Нуклеотиды стоят в длинной цепочке последовательно (первичная структура ДНК) и их расположение является ключевым моментом, определяющим каким будет организм, как он устроен и какие преимущества в нем заложены для выживания на нашей планете. Есть участки этой последовательности (экзоны генов), которые кодируют белки и РНК. А есть участки, которые регулируют работу этих генов (промоторы, энхансеры) — то, сколько белка нужно синтезировать, в каком месте, в каких клетках и в какое время нужно это сделать.
Белки — это важнейшие молекулы всех организмов. И так как последовательность нуклеотидов постоянно претерпевает изменения, иногда эти изменения касаются и белков, их количества, активности, структуры. В этом случае в организме могут возникать новшества: белковые изменения влекут к появлению новых функциональных возможностей, изменению структуры ткани, новым взаимодействиям между соседними тканями и формированию новых органов, которые проходят естественный отбор вместе с их счастливыми обладателями.
У каждого вида живого, и даже у каждого представителя этого вида, заложена своя генетическая программа. Чем больше сходства в этих программах, тем ближе родственные эволюционные связи у таксонов, тем ближе, например, к вам ваш кровный родственник. Абсолютно идентичные генетические программы закладываются изначально у однояйцевых близнецов.
Консервативные участки последовательности ДНК (те, которые в течение времени меняются незначительно) играют ключевые роли в существовании организма. Они сохраняются миллионами лет, претерпевая редкие изменения, передаваясь от вида к виду. Это объясняет, почему, например, большинство генов губки есть и у человека [29], [30].
Но мы всё же отличаемся от губок. Различия, помимо медленных эволюционных механизмов мутаций, возникают за счет более быстрых механизмов, которые рассмотрены в этой части статьи для эволюции плаценты.
Разнообразие плаценты у млекопитающих дает превосходную базу для сравнения геномов представителей этой группы. Сравнение в генетике — важный инструмент к пониманию эволюции. Сравнительная геномика и транскриптомика используются в исследованиях, на которые я ссылаюсь в этой статье. В этих исследованиях найдены генетические различия между видами, объясняющие разнообразие структур плаценты этих видов.
Итак, переходим к самому интересному — генетическим основам эволюции плаценты у плацентарных.
Вирусы в геноме плацентарных
Значительная часть геномов живых организмов состоит из нуклеотидных последовательностей вирусных частиц (например, геном человека на 45% [31]), которые однажды инфицировали хозяина, внедрились в его ДНК и остались там. В процессе эволюции такие последовательности (их еще называют мобильными генетическими элементами [32–35]) претерпевали ряд изменений: самокопировались, перескакивали с места на место, теряли небольшие кусочки и/или заимствовали их у других последовательностей и т.д.
Большинство мобильных генетических элементов нейтрально для физиологии хозяина. Какие-то ведут к негативным последствиям (например, ретровирус лейкемии коал). А есть те, чьи функции оказались полезными, обеспечив преимущество своим носителям. Так появились гены упомянутого ранее белка синцитина.
Гены синцитина разных групп млекопитающих
У человека найдены гены syncitin-1 и syncitin-2. Первый вошел в геном приматов около 30 млн лет назад, со вторым судьбоносная встреча произошла раньше — около 45 млн лет назад. Эти гены схожи в своих последовательностях, их белки имеют общую фузогенную активность, то есть способствуют слиянию клеток. Но у гена syncitin-2 есть участок, ответственный за иммуносупрессивную активность белка синцитина. То есть он участвует не только в имплантации эмбриона, но и в подавлении иммунитета матери.
У мышей также найдены два гена: syncitin-A и syncitin-B. Биоинформационный анализ показал, что они отличаются от генов человека, что позволяет говорить об их независимом захвате геномом предков. Syncitin-A и syncitin-B интегрировались в геном грызунов 25 млн лет назад и, несмотря на отличия в последовательностях, выполняют схожие функции: фузогенную и имунносупрессивную [36].
Подобные гены синцитина найдены и у других линий млекопитающих (рис. 17).
Рисунок 17. Филогения млекопитающих с акцентом на плотоядных. Указана степень инвазивности плаценты для каждой группы животных и случаи захвата генов синцитина в их родословных.
Самый древний из найденных генов этой группы обнаружен у плотоядных — это ген Syncitin-Car1. Еще одна интересная находка была сделана в 2019 году у гиен: найден уникальный ген Hyena-Env2, которого нет у других плотоядных. Его интеграция в геном плотоядных совпадает с отделением линии гиен от остальных кошачьих (около 30 млн лет назад). Было обнаружено, что он не обладает фузогенной активностью, как общий для всех плотоядных ген Syncitin-Car1. В этом контексте отдельного внимания требует следующий факт: гиены, единственные из плотоядных, обладают самым инвазивным типом плаценты — гемохориальным (как и человек). Этот факт связывают с тем самым найденным геном. Но как именно ген Hyena-Env2 способствует такому структурному переходу от эндотелиохориальной плаценты к гемохориальной (как у человека), ученым еще предстоит выяснить [37].
Еще один интересный пример — ген Syncitin-Rum1. Он не встречается ни у одной группы млекопитающих, кроме жвачных. Здесь заслуживает внимания факт, что жвачные — единственная группа с синэпителиохориальной (неинвазивной) плацентой.
Ген INSL4 и его вирусный регулятор
Инвазивность же гемохориальной плаценты некоторых приматов может быть поддержана еще одной древней ретровирусной инфекцией. Например, ген INSL4 (кодирует инсулиноподобный пептид ранней плаценты, участвующий в образовании синцитиотрофобласта) пока обнаружен только у человека и обезьян Нового Света. Специфичная для плаценты активность гена INSL4 контролируется эндогенным вирусным элементом. Ген и его регулирующая область появились 45 млн лет назад и рассматриваются как поддерживающие высокую инвазивность плаценты. Белок гена INSL4 также найден в некоторых раковых клетках для усиления их инвазивности и подвижности [38].
Очевидно, что ретровирусы — мощный двигатель эволюции плаценты. Основные морфологические инновации в плацентах млекопитающих стимулированы их интеграцией в геном. Но стоит отметить и другие механизмы, способствующие этому прогрессу.
«Мама, папа, я — генная семья», или Дупликация генов
Один из способов образования плацентоспецифичных генов — дупликация: удвоение определенного участка нуклеотидной последовательности ДНК. Подобное может возникать в результате ошибки при делении клеток. Появившиеся копии модифицируются, меняя свою последовательность точечно (один нуклеотид) или участками (несколько нуклеотидов). Такие дупликации могут создавать целые семейства генов, и каждый член этого семейства может отвечать за определенную функцию в клетке. Рассмотрим два ярких случая генетических семейств в эволюции плаценты.
Ген INFT
Возвращаясь к группе жвачных, отмечу ген INFT, который кодирует уникальный белок — интерферон-τ. Семейство белков интерферонов (α, β, γ и т.д.) служит для защиты многих живых организмов от нападок врагов (вирусов, бактерий). А у рогатых жвачных, наряду с сохранившимися противомикробными свойствами, интерферон-τ вырабатывается в клетках трофобласта и поддерживает уровень важного гормона беременности — прогестерона [39]. И это его основная функция, приобретенная в процессе молекулярной эволюции. Хотя, например, у приматов и лошадей аналогичную роль на ранних стадиях беременности выполняет другой известный многим гормон — хорионический гонадотропин (ХГЧ у человека).
Сам ген INFT возник 36 млн лет назад, что примерно совпадает с отделением линии жвачных от других парнокопытных. Появился он посредством дупликации предкового гена INFW с последующим перестроением последовательности созданной копии [40]. Описано большое количество вариантов этого гена у разных видов жвачных.
Ген PRL
Еще один яркий пример дупликации — семейство гена пролактина, PRL. У человека всего одна копия этого гена (один экземпляр в геноме), тогда как у коров — 11, а у мышей аж 23. Они многократно дублировались, и в каждой копии накапливались характерные изменения последовательности нуклеотидов. Семейство гена PRL у мыши расположено на 13 хромосоме, и все его члены, кроме самого PRL, экспрессируются в разных типах клеток плаценты, преобладая в клетках трофобласта (рис. 18) [38].
Рисунок 18. Работа семейства гена пролактина в разных типах клеток плаценты мыши.а — Показаны семь различных типов клеток, для каждого из которых найден как минимум один уникальный член семейства гена Prl. Шесть из показанных типов клеток — клетки трофобласта. б — карта семейства гена Prl, расположенного на 13 хромосоме мыши.
Эти гены встречаются только у жвачных и грызунов. Их белки выполняют разнообразные функции при адаптации организма матери к беременности. Но тут эволюция подкинула ученым еще одну загадку: если эти гены встречаются только у грызунов и жвачных, то как эти функции выполняются у других животных? На что ученые выдвинули гипотезу: эти гены выполняют свои функции только в условиях физиологического стресса, например, при кислородном голодании — гипоксии [41]. Такая вот подстраховка, предположительно, возникла у беременных коров и мышей для успешного вынашивания будущего поколения в условиях стресса.
Рассмотрим последнюю в этой статье генетическую новинку, повлиявшую на развитие плаценты.
Мы уже обсудили ранее децидуальные клетки, которые образуются в маточных тканях только у плацентарных. Одним из ключевых генов, запускающих реакцию децидуализации, считается FOXO1. Этот ген кодирует белок, регулирующий работу других генов, задействованных в дальнейшем протекании этой реакции [26].
В свою очередь перед геном FOXO1 стоит регулирующий уже его работу промотор. Чтобы не запутаться, представьте такой поезд: промотор гена FOXO1 → ген FOXO1 → регуляторный белок FOXO1 → промоторы других генов децидуализации → гены децидуализации → функциональные белки децидуальных клеток.
Сейчас нам важен только первый вагончик — промотор гена FOXO1. Важным он оказался и для эволюции плаценты. Изменения, затронувшие промотор гена FOXO1, способствовали появлению восприимчивости этой области к сигналам начала децидуализации (от прогестерона и цАМФ): вагончик тронулся, поезд поехал, реакция децидуализации запустилась, децидуальные клетки образовались. А об их значимости в формировании плаценты мы уже говорили.
Важно также понимать, что белок FOXO1 участвует в жизни не только децидуальных клеток, то есть не является специфичным для них. Специфична в этих клетках именно регуляция гена FOXO1. Что же такого необычного произошло в промоторе?
Всё просто: изменилась нуклеотидная последовательность, способная в ходе нужных реакций связываться с нужными белками. Для наглядности изменения важных участков последовательности нуклеотидов изображены на рисунке 19.
Рисунок 19. Изменения нуклеотидных последовательностей в промоторах плацентарных (человек, ламантин) и сумчатых (кенгуру, опоссум). Показаны одинаковые у всех видов нуклеотиды (*) и нуклеотиды, общие только у плацентарных (желтым цветом) и только у сумчатых (фиолетовым цветом).
У сумчатых децидуальные клетки не образуются изначально. А вот упомянутые ранее жвачные с неинвазивной плацентой потеряли способность к децидуализации в процессе эволюции. Это рассматривается как одна из возможных причин, которая привела у них к появлению неинвазивной плаценты [42].
Подводя итоги
Жизнь запрограммирована в нуклеотидной цепочке молекулы ДНК, которая изменяется с течением времени в различных направлениях. Основанные на этом процессе отличия могут обеспечить получившему их виду уникальность и преимущество. Преимущества же позволяют приспособиться к изменяющимся условиям: выжить, пройти естественный отбор, сохранить вид.
Развитие плаценты помогло плацентарным освоиться на нашей планете после исчезновения наземных видов динозавров и способствовало началу эры млекопитающих. Ретровирусные инфекции, дупликации генов, изменения нуклеотидной последовательности регуляторных участков ДНК — одни из важных генетических механизмов эволюции плаценты.
Ученые в этой области изучают гораздо больший список генов и их регуляторов, чем я охватила в своей работе. И благодаря этим важнейшим генетическим исследованиям с каждым годом раскрывается всё больше тайн, связанных с беременностью, развитием и рождением. Немаловажно, что многие открытия приобретают практическую значимость в репродукции человека и развитии биотехнологий, которые позволяет решать насущные проблемы бесплодия и прерывающейся беременности.
Кто знает, сколько еще неизведанных путей в лабиринте, созданном эволюцией и называемом Древом жизни! А сколько из них мы сможем пройти, изучить, понять? Осилит ли Человек эту задачу, или пути эволюции неисповедимы?
