какое заболевание возникает при снижении эндокринной активности поджелудочной железы
Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
Экзокринная недостаточность поджелудочной железы – нарушение функции пищеварения, вызванное недостаточной выработкой поджелудочной железой пищеварительных ферментов.
Кто входит в группу риска?
Заподозрить заболевание можно у пациентов из группы риска при возникновении следующих симптомов:
Для диагностики нарушения функций поджелудочной железы применяют: клинический и биохимический анализы крови, копрологическое исследование и анализ кала на содержание фекальной эластазы (Е-1).
При выявленных отклонениях в результатах лабораторных исследований назначается ферментозаместительная терапия. Как правило, экзокринная недостаточность поджелудочной железы сочетается с сахарным диабетом. Поэтому после установления диагноза пациенту необходимо обследоваться на наличие сахарного диабета.
В Московском клиническом научно-практическом центре им. А.С. Логинова коррекция нарушенной функции поджелудочной железы осуществляется совместными усилиями врачей гастроэнтерологов и эндокринологов. Раннее обращение к нашим специалистам позволяет своевременно начать адекватное лечение и избежать серьёзных осложнений, к которым приводит нарушение функции поджелудочной железы.
Не откладывайте свой визит к специалистам нашего Центра. Это поможет своевременно диагностировать заболевание и правильно выбрать тактику лечения. Врачи отделения патологии поджелудочной железы и желчевыводящих путей ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ всегда готовы Вам помочь.
Диагностика функциональной недостаточности поджелудочной железы
Поджелудочная железа (ПЖ) является органом, обладающим как внешнесекреторной функцией, которая заключается в продукции пищеварительных ферментов и бикарбонатов, так и внутрисекреторной функцией, которая состоит в синтезе гормонов, регулирующих углеводный обмен.
Экзокринную функцию выполняет большая часть ПЖ, которая представлена ацинусами и протоковой системой. Секрет ПЖ содержит различные группы ферментов: протеолитические и нуклеолитические ферменты (трипсин, хемотрипсин, карбоксипептидазы, эластаза, нуклеаза, аминопептидаза, коллагеназа, дипептидаза), амилолитические ферменты (амилаза, мальтаза, лактаза, инвертаза) и липолитические ферменты (липаза, фосфолипаза, холинэстераза, карбоксиэстераза, моноглицеридлипаза, щелочная фосфатаза). Трипсин расщепляет белки до аминокислот и выделяется в виде неактивного трипсиногена, который активируется энтерокиназой в просвете тонкой кишки. Химотрипсин выделяется в форме неактивного химотрипсиногена, активируется трипсином и расщепляет белки, полипептиды до аминокислот. Эластаза действует на белки соединительной ткани − эластин и коллаген.
Эндокринную функцию выполняют островки Лангерганса, которые включают α-клетки, продуцирующие глюкагон, β-клетки − инсулин, δ-клетки, продуцирующие соматостатин. В β-клетках синтезируется проинсулин, который расщепляется на молекулы С-пептида и инсулина. Регуляция выработки инсулина происходит по механизму обратной связи в зависимости от уровня глюкозы крови. В определенной степени этим свойством обладают глюкагон, секретин и соматостатин.
На функциональную активность ПЖ также влияют и гуморальные механизмы. При поступлении кислого содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку в клетках кишки выделяется просекретин, из которого под действием соляной кислоты образуется секретин. Последний в свою очередь стимулирует секрецию поджелудочной железы. Под влиянием секретина образуется большое количество панкреатического сока, бедного ферментами и богатого щелочными соединениями. Количество ферментов в поджелудочном соке определяется влиянием панкреозимина. Тормозят секрецию панкреатического сока нейропептиды − гастроингибирующий полипептид, панкреатический полипептид и вазоактивный интестинальный полипептид.
Экзо- и/или эндокринная недостаточность поджелудочной железы наиболее часто является осложнением и критерием диагностики хронического панкреатита [1], а также хирургического лечения заболеваний ПЖ, в ходе которого изменяется ее нормальная анатомия и физиология [2]. Экзокринная недостаточность ПЖ и панкреатогенный сахарный диабет требуют своевременной диагностики и коррекции.
Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
Несмотря на большое количество существующих методов диагностики экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ), идеального метода в настоящее время не существует. В клинической практике диагностика ЭНПЖ нередко основывается только на клинических проявлениях (стеаторея, метеоризм и мальабсорбция) и ответе на ферментозаместительную терапию (ФЗТ) [3]. Однако эти параметры могут быть недостаточно надежными, а отсутствие четких лабораторных и инструментальных маркеров может приводить к ошибкам диагностики ЭНПЖ, а также назначению неполноценной и несвоевременной ФЗТ [4]. Таким образом, необходимы современные клинические тесты, позволяющие выявлять ЭНПЖ у пациентов различной степени тяжести с использованием единых критериев.
Для диагностики ЭНПЖ предложены прямые и косвенные функциональные тесты.
Принцип прямого инвазивного тестирования функции ПЖ заключается в определении ее секреторной способности путем анализа содержимого панкреатического секрета. Поскольку базальная секреция ПЖ сильно варьирует, необходимо использовать физиологические (прием пищи) или гормональные (секретин, холецистокинин или его аналоги) стимуляторы [5]. Прямые функциональные тесты являются наиболее чувствительными [6, 7], так как основаны на прямом измерении компонентов секрета ПЖ (бикарбоната и/или пищеварительных ферментов).
Концепция прямого тестирования функции ПЖ была впервые описана 60 лет назад H.O. Lagerloef, который использовал в качестве стимулятора панкреатической секреции секретин [8]. В дальнейшем проводились различные модификации метода с использованием нескольких гормональных стимуляторов (секретин или холецистокинин или сочетание секретин – холецистокинин). Тем не менее попытки формирования единого протокола не привели к консенсусу [3].
Измеряет способность ПЖ продуцировать бикарбонат в ответ на стимуляцию секретином. Чувствительность теста варьирует от 72 до 94% у пациентов с установленным хроническим панкреатитом (ХП) по данным визуализации [9, 10]. Описано несколько методик проведения секретинового теста.
Одночасовой секретиновый тест − традиционный прямой тест. Под эндоскопическим контролем вводится зонд с двойным просветом для раздельного сбора содержимого двенадцатиперстной кишки (ДПК) и желудка. Затем выполняется рентгеноскопический контроль размещения зонда. После внутривенного введения секретина аспирируют содержимое ДПК каждые 15 минут в течение часа. В полученных образцах определяют концентрацию бикарбоната [7]. Согласно нескольким исследованиям, чувствительность и специфичность традиционного теста, в которых секрет ПЖ собирался непрерывно в течение часа, варьировали в диапазоне 60−94% и 67−95% соответственно [4, 5]. Традиционный тест имеет высокую чувствительность, но его недостатком является сложная методика проведения и необходимость привлечения дополнительного специализированного персонала [7]. Для ее упрощения стали проводить анализ аспирата через 30 и 45 минут, однако это привело к снижению диагностической точности по сравнению со стандартным одночасовым сбором [8].
В связи с трудоемкостью традиционного секретинового теста был разработан эндоскопический секретиновый тест, который выполняется под седацией, благодаря чему улучшается переносимость исследования пациентами [11]. При этом было замечено, что в отличие от традиционного теста анализ аспирата ДПК, полученный через 30−45 минут после введения секретина, является достаточным для скрининга ЭНПЖ, что упрощает его проведение [12]. Результаты ретроспективного исследования S. Albashir и соавт. показали чувствительность и специфичность эндоскопического секретинового теста 86 и 67% соответственно у пациентов с ХП [6]. Стандартные дозы седации не снижали секреторную способность ПЖ, но при необходимости большего объема анальгезии были получены аномальные результаты [13]. В последние годы ряд исследователей применяют этот тест для диагностики ХП. F.L. Luis и соавт. выявили положительную прогностическую ценность 20-минутного эндоскопического теста 87,5% и отрицательную прогностическую ценность 100% при сравнении с гистологическим исследованием ПЖ у пациентов с ХП [14].
Основан на количественной оценке активности липазы в дуоденальном содержимом после стимуляции холецистокинином. Принцип проведения аналогичен секретиновому тесту. Стандартная методика включает использование гастродуоденальной трубки с двумя просветами и рентген-контроля. L.C. Darwin и соавт. применяли холецистокининовый тест для диагностики внешнесекреторной недостаточности при ХП, результаты показали высокую чувствительность и специфичность метода (92 и 95% соответственно). Эндоскопическая модификация теста в исследовании сделала его менее громоздким и более эффективным по сравнению с традиционным методом сбора аспирата ДПК [15].
Одновременная стимуляция ПЖ секретином и холецистокинином обеспечивает оценку секреторной способности протоков и ацинусов. Методика проведения схожа с традиционным секретиновым тестом, но в качестве стимуляторов применялись два гормона – секретин и холецистокинин. Проводились исследования нескольких режимов дозирования и разных способов введения (в виде болюсной инъекции или непрерывной инфузии одновременно или последовательно) для ранней диагностики экзокринной дисфункции или ХП. В других исследованиях вычислялась скорость секреции, то есть количество фермента, которое выделялось железой за минуту. Данная величина характеризовала напряжение, интенсивность ферментовыделения или дебит в минуту [16]. Тем не менее возникали сомнения, улучшает ли применение комбинированной стимуляции чувствительность теста [16]. В нескольких исследованиях холецистокинин-секретиновый тест использовался для диагностики ЭНПЖ у пациентов с ХП, но показал низкую чувствительность. В работе H.A. Heij и соавт. чувствительность секретин-холецистокининового теста составила 81% при оценке функциональных нарушений и структурных изменений ПЖ у 25 пациентов с ХП [18]. В другом исследовании T. Hayakawa и соавт. 108 пациентов с абдоминальными болями и предполагаемым ХП чувствительность секретин-холецистокининового теста, по сравнению с гистологическими изменениями ПЖ, составила 67% [19].
Основой теста является использование физиологического стимулятора (прием пищи) [20] для определения функции ПЖ. В двенадцатиперстную кишку помещается зонд для аспирации содержимого ДПК. Пациент принимает пищу в жидкой форме объемом 300 мл, содержащую 5% белков, 6% жиров и 15% углеводов. Далее содержимое двенадцатиперстной кишки аспирируют в течение двух часов и измеряют активность трипсина, липазы и амилазы в аспирате [21]. Чувствительность теста Лунда варьирует в пределах 66−94% [19, 22]. Неоднозначные показатели чувствительности и специфичности теста Лунда по сравнению с тестами, где использовались в качестве стимуляторов секретин и холецистокинин, привели к отказу от данного метода [23].
Таким образом, несмотря на хорошую чувствительность, прямые тесты являются инвазивными, трудоемкими, дорогостоящими и неинформативными для мониторинга эффективности ФЗТ. Более того, они не имеют стандартизированных протоколов. Воспроизведение этих методик доступно только в специализированных научных центрах и не применяется в клинической практике [7]. Помимо этого, прямые тесты имеют ряд противопоказаний к применению, особенно у пациентов с осложненным течением ХП и оперированных пациентов.
Косвенные тесты оценивают последствия нарушения экзокринной функции ПЖ, то есть результат неадекватной выработки пищеварительных ферментов, бикарбоната или инсулина [3].
72-часовой тест с количественной оценкой экскреции фекального жира
Данный тест считается золотым стандартом для диагностики ЭНПЖ [24, 25]. Методика проведения заключается в соблюдении диеты с высоким содержанием жира (100 г в день) в течение не менее двух дней до сбора кала и в течение трех дней во время сбора. Недостатками теста являются сложность проведения исследования для пациентов и медицинского персонала [26], а также высокая вероятность ложноотрицательных результатов при недостаточно тщательном соблюдении диеты.
Оценка фекальной эластазы (Е-1)
Эластаза является продуктом секреции ПЖ, который остается относительно стабильным при прохождении через желудочно-кишечный тракт, результаты теста не зависят от проведения ФЗТ [27, 28]. Тест легко воспроизводим, для анализа требуется небольшой объем кала, подвергаемый иммуноабсорбционному анализу с моноклональными антителами. Метод обладает высокой чувствительностью для диагностики стеатореи, но низкой специфичностью [29]. J.E. Dominguez-Munoz и соавт. предложили рассматривать показатель Е-1 совместно с оценкой симптомов и нутритивного статуса пациентов [30]. R.R. Vanga и соавт. [31] нашли в своем исследовании тест на Е-1 потенциально информативным диагностическим инструментом для диагностики ЭНПЖ по сравнению с секретиновым тестом и оценкой фекального жира. Тем не менее была отмечена необходимость более масштабных исследований для определения диагностической значимости этого биомаркера и оптимальных условий применения в клинической практике. По данным исследования J.-H. Lim и соавт., целью которого являлась оценка влияния показателей E-1 на выживаемость больных раком поджелудочной железы (РПЖ), установлено, что снижение уровня E-1 является неблагоприятным независимым прогностическим фактором безрецидивной выживаемости для больных РПЖ после резекции [28]. D.C. Sudipta и соавт. [32] пришли к выводу, что E-1 является чувствительным тестом для диагностики ЭНПЖ, но имеет низкую специфичность и не коррелирует с результатами оценки экскреции фекального жира через 72 часа, поэтому тест на E-1 не может использоваться изолированно. Однако этот тест может быть полезен в качестве скрининг-теста на ЭНПЖ у пациентов с ХП. Тем не менее оценка E-1 обычно используется в качестве стандартного теста для диагностики ЭНПЖ в большинстве центров по всему миру, поскольку он неинвазивен, менее трудоемок и менее дорог, не требует специального соблюдения диеты [33]. Приоритетность оценки Е-1 для определения ЭНПЖ отмечена многими консенсусами [2, 34, 35].
Относительно недавно для диагностики ЭНПЖ появился быстрый тест определения эластазы-1 (ScheBo Biotech AG, Гиссен, Германия), для проведения которого используются тест-полоски с моноклональными антителами. Появление розовой контрольной линии (C) гарантирует, что нанесение образца выполнено правильно, а появление двух линий свидетельствует о достаточной экзокринной функции ПЖ, и соответственно концентрация Е-1 в кале составляет более 200 мкг/г [36]. Быстрый тест основан на той же иммунохимической реакции, что и тест E-1 (ИФА), однако может быть проведен вне специализированных лабораторий, а результаты доступны в течение нескольких минут. Диагностическую точность быстрого теста сравнивали с тестом E-1 (ИФА) у 126 пациентов, преимущественно с муковисцидозом. Результаты показали высокую чувствительность и специфичность (92,8 и 96,6% соответственно) [35]. В другом исследовании быстрый тест показал меньшую чувствительность (50%) и специфичность (84%) при сравнении с оценкой Е-1 традиционным методом у пациентов с потенциальной ЭНПЖ после хирургических вмешательств на поджелудочной железе, при ХП, РПЖ, рецидивирующем остром панкреатите и аутоиммунном панкреатите [31]. Результаты исследований показывают, что новый экспресс-тест уступает традиционному тесту, несмотря на тот факт, что оба основаны на одной и той же иммунохимической реакции [33].
Определение фекального химотрипсина
Химотрипсин является еще одним ферментом ПЖ, который в течение нескольких лет использовался в качестве косвенного теста для диагностики ЭНПЖ [37]. Методика теста проста. Для анализа требуется небольшой объем кала, хранение материала в течение нескольких суток не влияет на концентрацию химотрипсина. Однако химотрипсин обладает меньшей чувствительностью и специфичностью к ЭНПЖ по сравнению с Е-1 [38]. Кроме того, химотрипсин подвержен ферментативному воздействию при прохождении через желудочно-кишечный тракт и, учитывая его наличие в препаратах панкреатина, требуется прекращение ФЗТ за 72 часа до тестирования. Определение ЭНПЖ данным методом не получило широкого распространения в связи с низкой чувствительностью и влиянием ФЗТ на результаты теста.
В клинической практике определение панкреатических ферментов применяется для диагностики острых состояний при заболеваниях ПЖ, кроме этого, изменение концентрации сывороточных ферментов может использоваться для оценки ее функции. Диагностическую ценность в ряде случаев представляет сывороточный трипсиноген, определение которого является недорогим и широко доступным методом [39]. Тест на трипсиноген при неоднократном измерении его в сыворотке крови обладает высокой чувствительностью для прогрессирующей ЭНПЖ и является ценным инструментом мониторинга состояния ПЖ. Однако метод имеет низкую чувствительность для первичной диагностики ЭНПЖ [40] и не является специфичным, а концентрация трипсиногена повышается при остром панкреатите и абдоминальных непанкреатогенных болях [41].
Применение других методик (тест с 75Se-селенометионином, определение степени потребления плазменных аминокислот, панкреато-лауриловый тест, NBT-PABA-тест, тест Шиллинга) не привело к четкому пониманию функционального состояния ПЖ при ее заболеваниях. Недостатком данных тестов оказалось влияние ФЗТ, метаболизма в тонкой кишке и печени, в связи с чем снижались чувствительность и специфичность, а также часто регистрировались ложноположительные результаты [42−50].
13 C-триглицеридный дыхательный тест (ТДТ)
Данная методика заключается в пероральном введении субстрата триглицеридов с меченым углеродом ( 13 С) и последующей оценкой продуктов метаболизма ( 13 СО2) в выдыхаемом воздухе. Является безопасным и простым методом оценки ЭНПЖ. Исследования, сравнивающие ТДТ с прямым эндоскопическим секретиновым тестом и 72-часовым тестом с количественной оценкой экскреции фекального жира, показывают чувствительность 90−100% и специфичность 90−92% [51]. Дополнительным преимуществом является то, что его можно использовать для оценки ответа на ФЗТ [34]. ТДТ обладает высокой специфичностью и чувствительностью (> 90%) при ХП, РПЖ, а также после резекции ПЖ [52]. В проспективном исследовании V. Gonzalez-Sanchez и соавт. провели прямое сравнение ТДТ и E-1 для диагностики ЭНПЖ [53]. Авторы пришли к выводу, что у ТДТ отсутствуют дополнительные преимущества, так как точность диагностики E-1 и ТДТ одинаковая, но Е-1 более доступен в клинической практике и менее дорогой. Кроме того, на результаты ТДТ влияют несколько факторов: время измерения CO2, компоненты тестовой пищи и физические упражнения [54]. Тест подходит для диагностики нарушения мальабсорбции жира и стеатореи, но не способен отдифференцировать панкреатогенную стеаторею от других форм, так как на его точность могут влиять абсорбция в кишке, метаболизм в печени, заболевания тонкой кишки, печени и легких [55]. Помимо этого, тест требует строгого соблюдения пациентами определенных условий, что затрудняет его применение.
Секретин-стимулированная магнитно-резонансная холангиопанкреатография
Магнитно-резонансная холангиопанкреатография с внутривенным введением секретина (s-МРХПГ) фиксирует наполнение ДПК, протоковую секрецию и кровоток ПЖ. Тест был разработан для изучения как структурных, так и экзокринных изменений ПЖ у пациентов с хроническими заболеваниями ПЖ, в частности с ХП [56]. Объем секрета ПЖ измеряют по жидкости, накопленной в ДПК в течение 10 минут после стимуляции секретином. Стимуляция секретином также обеспечивает более четкую визуализацию главного протока ПЖ, его боковых ветвей и протока Санторини по сравнению с МРХПГ без стимуляции секретином [57], что увеличивает чувствительность диагностики ХП с 77 до 89% [58]. Для предположения о наличии экзокринной дисфункции ПЖ более специфичен T1-взвешенный МР-сигнал, который имеет чувствительность 77% и специфичность 83% [59]. Тем не менее данный метод не позволяет определить количественное изменение объема секреции ПЖ.
Эндокринная недостаточность поджелудочной железы
Эндокринная недостаточность поджелудочной железы, или панкреатогенный сахарный диабет (СД3с), – нарушение функции островковой части ПЖ. Панкреатогенный диабет может привести к значительным колебаниям уровня сахара в крови, который плохо контролируется инсулинотерапией [60]. Пациенты с СД3с имеют более высокий риск смертности и частоту госпитализаций по поводу осложнений СД по сравнению с пациентами с диабетом 2-го типа (СД2) [61]. O.G. Mark и соавт. исследовали геномные ассоциации для дифференцировки СД2 и СД3с. Результаты показали, что с точки зрения генетических вариантов СД2 и СД3с схожи, следовательно, СД3с может быть подтипом СД2 [62]. Тем не менее пациенты с панкреатогенным СД имеют более высокий уровень HbА1с и требуют более раннего начала инсулинотерапии, чем пациенты с СД2. В связи с более частым (в 5−6 раз) назначением инсулинотерапии пациентам с СД3с необходимо более тщательное наблюдение, чем пациентам с СД2. Отсутствие протокола диагностики, специально предназначенного для больных с СД3с, является существенным пробелом в клинической практике.
Существует несколько методов оценки функции островковых клеток ПЖ: определение уровня глюкозы крови натощак, концентрация сывороточного инсулина, пероральные и внутривенные тесты на толерантность к глюкозе и стимуляция аргинином.
Измерение уровня глюкозы крови натощак
Метод является общепринятым для скрининга СД. Тем не менее тест не показателен для количественной оценки функционирующих β-клеток. В исследовании D.M. Kendall и соавт. пациенты после гемипанкреатэктомии имели хорошую толерантность к глюкозе, однако концентрация глюкозы крови натощак повышалась и была нарушена реакция инсулина на пероральное введение глюкозы [63].
Пероральный глюкозотолерантный тест
Измерение уровня глюкозы крови в указанное время после приема глюкозы широко использовалось в эпидемиологических исследованиях для оценки адекватности секреции инсулина и определения наличия или отсутствия диабета или нарушения толерантности к глюкозе [64]. Глюкозотолерантный тест (ГТТ) считают золотым стандартом для диагностики СД [65]. Оральный глюкозотолерантный тест с уменьшенным объемом принимаемой глюкозы (50 г) и контрольным измерением глюкозы крови через час удобнее и точнее по сравнению с другими методами скрининга (глюкоза натощак; уровень HbA1c, глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы) [66]. Однако использование ГТТ у больных ХП может привести к обострению заболевания.
Внутривенный тест на толерантность к глюкозе
Внутривенное введение глюкозы приводит к быстрому повышению концентрации глюкозы в крови до максимальных значений через 3−5 минут с последующим экспоненциальным падением до нормы. Образцы крови берут для измерения концентрации глюкозы и инсулина в плазме пациента обычно в течение следующих трех часов [67]. Тем не менее секреция инсулина в ответ на высокий уровень глюкозы обычно варьирует от нескольких минут до получаса [68]. В связи с трудоемкостью методики тест не применяется в клинической практике.
Острая реакция инсулина на стимуляцию глюкозой или аргинином
Количество инсулина, высвобождаемого в первые 10 минут после внутривенного введения глюкозы (первая фаза или AIRgluc), не зависит от концентрации глюкозы крови до стимуляции, если она составляет
Функциональная недостаточность поджелудочной железы и ее коррекция в зависимости от стадии хронического панкреатита
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В клиническом плане хронический панкреатит (ХП) представляет собой динамическое заболевание, эволюция которого определяется причиной, вызвавшей панкреатит, активностью воспалительного процесса, развитием фиброзных изменений в ткани поджелудочной железы. Прогрессирование функциональной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ) при ХП влияет на качество жизни больных, прогноз заболевания и зависит от стадии заболевания [1,2]. Для ХП алкогольной этиологии (АП) характерно, что за стадией ранних проявлений часто возникает острый приступ болей в верхней половине живота, с развитием нередко геморрагического или жирового некроза. С возникновением первого острого приступа болей в верхней половине живота заболевание вступает в стадию развернутой клинической картины, характерной особенностью которой являются рецидивы тяжелых приступов обострения панкреатита. Обострения протекают как острый панкреатит и чередуются с периодами полной или неполной клинической ремиссии. Стадия рецидивов характерна для АП [3]. Продолжительность стадии рецидивов различна и зависит от степени утраты функциональной ткани ПЖ, как результат панкреонекроза или постепенного замещения воспаленной ткани фиброзной. ХП – прогрессирующее длительно существующее заболевание с повторяющимися обострениями хронического воспаления, развитием склероза и фиброза, что приводит к замещению секретирующего эпителия железы соединительной тканью и снижению внешнесекреторной функции ПЖ. Морфологические, структурные изменения в ткани ПЖ представлены на рисунках 1, 2, 3, 4. Функциональные и морфологические изменения требуют диагностики и оценки выраженности фиброзных изменений в ткани ПЖ.
ПЖ имеет сложную многокомпонентную нейроиммуногормональную систему регуляции секреторной активности, которая зависит от структурных изменений ткани ПЖ.
Если не развивались осложнения, то у части больных с годами приступы становились слабее, и наступает период относительной стабилизации с неяркими клиническими проявлениями. Но для АП наиболее характерна клиническая картина с тяжелыми приступами в начале заболевания, с формированием осложнений. Высокая частота осложнений характерна для АП [4,5]. Стадия осложнений может быть уже после первого тяжелого приступа ХП, но и ей может предшествовать серия рецидивов в течение нескольких лет. Типичными для АП являются поздние осложнения – псевдотуморозный панкреатит, кальциноз, сахарный диабет.
Появление осложнений в разные сроки течения ХП меняет клиническую картину и требует разного лечения (консервативного или хирургического). Консервативное лечение ХП не всегда бывает эффективным. Необратимые фиброзно–кистозные изменения ткани ПЖ сопровождаются стойким болевым синдромом, приводят к развитию осложнений заболевания и нередко требуют их хирургической коррекции [6,7].
Необходимо отметить, что на стадии поздних осложнений наиболее выражены нарушения функций ПЖ, которые проявляются поносами, похуданием, сахарным диабетом. Развивается последняя стадия ХП – декомпенсированная недостаточность внешне– и внутрисекреторной функции ПЖ, когда к имеющейся клинической картине присоединяются, а затем выходят на первый план стеаторея и сахарный диабет.
Нарушение внешнесекреторной функции ПЖ в зависимости от наличия осложнений представлено на рисунке 5 [8]. Псевдокисты, как правило, – результат некроза ПЖ при обострении панкреатита. Они могут появляться уже после первого тяжелого приступа. Причиной возникновения первого приступа ХП является не только злоупотребление алкоголем. Одной из частых причин является желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Она и высокая литогенность желчи являются этиологическими факторами ХП. Удельный вес холелитиаза в генезе ХП в различных популяциях варьирует в пределах 23–92% (в Европе – около 25% случаев, в США – уже 2/3 случаев) [9]. Холецистэктомия не приводит к исчезновению заболевания ПЖ [10]. У части больных, перенесших холецистэктомию, развивается дисфункция сфинктера Одди, которая проявляется нарушением тонуса сфинктера холедоха, или панкреатического протока, или общего сфинктера. Мышечная дискинезия сфинктера наиболее часто проявляется его гипертонусом, особенно в первые месяцы после операции. Гипертонус сфинктера Одди существует в 2 вариантах: билиарная и панкреатическая дисфункция [11,12]. Риск билиарного панкреатита в 3 раза выше у пациентов с пигментными камнями по сравнению с пациентами со смешанными или холестериновыми, что может объясняться не составом, а размером конкрементов [13]. В современной литературе приводятся сведения о формировании билиарной недостаточности при ХП, которая рассматривается с точки зрения уже имеющейся ЖКБ. Панкреатит в этом случае является ее следствием. Проблеме ХП как ведущего звена в возникновении билиарной недостаточности и ЖКБ посвящено мало работ [14,15]. Нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот может возникать при частых обильных поносах, являющихся следствием внешнесекреторной недостаточности ПЖ [16]. При тяжелой внешнесекреторной панкреатической недостаточности снижается роль панкреатических ферментов как регуляторов микрофлоры тонкого кишечника. Происходит «пассаж» патогенных микроорганизмов в верхние отделы тонкой кишки и избыточный бактериальный рост в толстой кишке, что приводит к нарушениям деконъюгации, дегидрооксилирования и реобсорбции желчных кислот [17,18]. Усиленное размножение бактерий (особенно анаэробов) приводит к тому, что деконъюгация ЖК начинается уже в верхних отделах тощей кишки с образованием токсических эндогенных солей ЖК, обладающих токсическим воздействием на печень.
Изучение естественного течения ХП свидетельствует о том, что многочисленные клинические формы этого заболевания по существу являются стадиями развития:
1. ранних клинических проявлений;
2. стадия рецидивов;
3. стадия осложнений;
4. стадия декомпенсированной недостаточности функций ПЖ.
Однако не всегда течение бывает типичным и заболевание проходит все стадии своего развития. Тяжесть и выраженность морфологических изменений, формирующихся при осложненном течении заболевания, может привести к быстрому возникновению панкреатической недостаточности [8].
Вероятность снижения толерантности к глюкозе, а также развитие вторичного сахарного диабета (СД) у больных ХП хорошо известна. По данным различных авторов, признаки развития СД при АП наблюдаются в 30–50% случаев. Наблюдение за этими больными в течение 10 лет показало увеличение числа больных с нарушениями углеводного обмена почти в 2 раза. Снижение секреции инсулина у больных ХП является следствием уменьшения количества В–клеток островков Лангерганса, что было установлено иммуноцитохимическими исследованиями панкреатической ткани больных тяжелым ХП [19,20,21]. Эти изменения находятся в корреляционной зависимости от степени воспалительного процесса в поджелудочной железе, длительности и тяжести заболевания. Так, у больных с кальцинозом, перенесших обширный панкреонекроз, нарушения эндокринной функции в той или иной степени выявляются в 90% случаев [3,22].
При ХП фиброзная инфильтрация ведет к уменьшению островков и их дисфункции. Кровоснабжение экзокринной части ПЖ осуществляется в основном после выхода крови из островков. При таком кровоснабжении большая часть ПЖ обеспечивается кровью после прохождения ее через островки, что способствует взаимодействию между клетками островков и ацинарной частью. Гормоны островков оказывают влияние на функцию ацинарных клеток: инсулин усиливает выделение панкреатического сока, глюкагон стимулирует секрецию энзимов, а соматостатин и панкреатический полипептид ингибирует секрецию энзимов [23,24]. Инсулиновый уровень может быть при ХП сниженным, нормальным или незначительно измененным, в то время как выделение инсулина на стимуляцию глюкозой чаще всего снижается. Больные с панкреатическим диабетом имеют сниженную инсулиновую активность. Факторы, ответственные за развитие панкреатического диабета, включают снижение массы панкреатических островков и их функции, сниженное инкреторное воздействие (сниженная секреция гормонов, например ЖИП) и последствия оперативного лечения панкреатита [25].
В–клетки более подвержены деструкции, чем А–клетки. В отличие от СД 2–го типа, у пациентов с панкреатическим СД может развиться глубокая и длительная гипогликемия, которая может быть результатом неадекватного расщепления гликогена вследствие болезни печени или снижения качества или количества питания [26]. Расщепление гликогена повреждается при ХП и может способствовать гипогликемии, которая является частым осложнением СД при ХП как результат неадекватного отложения гликогена, вследствие неадекватного потребления калорий по причине приема алкоголя или мальабсорбции. Длительная гипогликемия может быть смертельной. Кетоз развивается редко, но если бывает кома, обычно это гиперосмолярный, не кетоацидотический вариант. Больные с ХП имеют нестабильный диабет, характеризующийся сниженным потреблением инсулина, устойчивостью к кетоацидозу [27,28,29].
Лечение СД должно быть индивидуальным, может проводиться инсулином и пероральными гипогликемическими препаратами. Необходимо объяснить, как определить и устранять гипогликемические эпизоды. Поддержание оптимального уровня глюкозы могут предотвратить микроциркуляторные осложнения. Периодическое измерение гликозилированного гемоглобина должно проводиться регулярно для определения долгосрочной тактики. Кроме того, необходимо внимание к деталям, например офтальмологический осмотр (ретинопатия). Регулярное исследование альбуминов в моче. Необходимо лечение гиперлипидемии и гипертензии, а также прекращение курения. У пациентов с СД 1–го типа установлено нарушение панкреатической внешнесекреторной функции. Некоторые исследования демонстрируют снижение фекальной эластазы у пациентов с СД 1–го типа [30].
В последнее время в литературе обсуждается вопрос о взаимосвязи нарушений внешнесекреторной и внутрисекреторной функций ПЖ при ХП. Проведение морфоиммуноцитохимических и биохимических исследований предполагает, что экзокринная функция ПЖ находится под гормональным контролем эндокринного аппарата ПЖ. Топографическое расположение островков и ацинарной ткани уже заранее предполагает регуляцию экзокринной функции через островки. Эта теория находит подтверждение в связи с открытием портального капиллярного круга кровообращения ПЖ, наличие которого обеспечивает попадание гормонов непосредственно из островков на соседние ацинусы [31]. Артериальное снабжение осуществляется сначала через А– и Д–клетки, и только потом кровь попадает к В–клеткам. Гормоны А– и Д–клеток могут в высокой концентрации достигать В–клеток и затем ацинарной ткани ПЖ. В эксперименте показано, что инсулин при коротком времени действия на ацинарную ткань повышает транспорт глюкозы и аминокислот, синтез и фосфорилирование белков, холецистокинининдуцированную секрецию амилазы [32]. Гипоинсулинемия ингибирует рост ацинарных клеток и синтез панкреатических энзимов [2].
Таким образом, больные ХП нуждаются в заместительной ферментной терапии на всех стадиях развития заболевания. Показаниями для проведения этой терапии являются: 1. стеаторея при условии потери с калом более 15 г жира; 2. прогрессирующая трофологическая недостаточность; 3. стойкий диарейный синдром и диспепсические жалобы [34].
В качестве ферментной заместительной терапии в настоящее время применяются препараты, содержащие стандартный высокоактивный панкреатин, полученный из ПЖ свиньи в виде микрокапсул и микротаблеток. Ферменты ПЖ, содержащиеся в этих препаратах, не всасываются в кровь. Ферменты инактивируются и перевариваются в кишечнике, как белки путем аутолиза и протеолиза. При подборе ферментного препарата для заместительной терапии определяющим является активность липазы. Это связано с тем, что при заболеваниях ПЖ продукция и секреция липазы страдают раньше, чем амилолитических и протеолитических ферментов; липаза быстрее и более выраженно инактивируется при закислении двенадцатиперстной кишки (ДПК) из–за снижения продукции панкреатических бикарбонатов; при снижении рН в ДПК происходит преципитация желчных кислот, что усугубляет нарушение всасывания жира [33]. Таким образом, подбор доз панкреатических ферментов больным ХП проводится индивидуально. При тяжелой степени панкреатической недостаточности не менее 25 тыс. ЕД FIP препарата на прием, нередко разовая доза может быть повышена до 50 тыс. ЕД FIP. Соответственно суточная доза может составлять 100–150 тыс. ЕД FIP. Препарат Креон можно считать высокоэффективным для лечения панкреатической недостаточности при хроническом панкреатите. Он является препаратом первого выбора при внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Креон с активностью 25 тыс., 40 тыс. ЕД FIP способен полностью заменить экзокринную функцию поджелудочной железы. Ферментные препараты при ХП с экзокринной недостаточностью назначаются пожизненно. Длительный прием Креона может быть показан не только с заместительной целью, но и с целью замедления прогрессирующего развития соединительной ткани в паренхиме ПЖ у больных ХП, что было показано в недавно проведенных исследованиях [34].