какое действие оказывают флавоноиды
Ученые рассказали, что нужно есть, чтобы избежать болезни Альцгеймера. Помогут флавоноиды
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/02/produkty-soderzhashhie-flovanoidy-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/02/produkty-soderzhashhie-flovanoidy.jpg» title=»Ученые рассказали, что нужно есть, чтобы избежать болезни Альцгеймера. Помогут флавоноиды»>
Александр Попандопуло, студент медицинского института УЛГУ. Редактор А. Герасимова
Чем полезны флавоноиды? Новое исследование, опубликованное в журнале Neurology в январе 2020 г., показывает, что увеличение потребления растительных флавоноидов резко снижает риск развития деменции Альцгеймера (AD) до 50%. Т. е. защитить себя от слабоумия можно регулярно употребляя в пищу большое количество продуктов, содержащих эти соединения – чая, апельсинов и брокколи.
Болезнь Альцгеймера
Это прогрессирующее заболевание головного мозга, при котором человек теряет когнитивные навыки, в том числе навыки памяти и мышления, а также способность выполнять простые задачи. Болезнь Альцгеймера, безусловно, главная причина таких расстройств.
С ростом пожилого населения любое уменьшение числа людей с этим разрушительным заболеванием или даже отсрочка его на несколько лет даст огромные преимущества для общественного здравоохранения. Поэтому ученые во всем мире занимаются поиском профилактических и лечебных средств против БА.
Флавоноиды. Влияние диеты на неврологическое состояние
В исследовании, ставшем частью проекта «Rush Memory and Aging (MAP)», приняли участие более 900 человек. В рамках эксперимента мужчин и женщин ежегодно обследовали на предмет неврологического состояния и режима питания в течение 6-12 лет. Средний возраст участников составлял 81 год.
Первое исследование показало, что во время эксперимента деменция развилась у 220 участников. Риск появления патологии снижался с увеличением потребления флавоноидов. Этот вывод остается в силе даже после того, как факты были пересчитаны с поправкой на другие факторы, связанные со здоровьем – образование, активность и др. Также ученые учли наличие гена APOE4 и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний – сахарный диабет, инсульт, гипертонию.
В первой из 5 групп пациенты потребляли более 15 мг флавоноидов в день. По сравнению с пятой группой, где питание содержало всего около 5 мг флавоноидов в день, эти люди показали примерно 50%-е снижение риска AD.
Что касается отдельных флавоноидов, то снижение рисков почти на 50% было связано с потреблением кемпферола. Мирицетин и изорамнетин дали по 40% каждый. Не оказал заметного влияния на риск развития БА только кверцетин.
Участники с самым высоким потреблением флавонола выпивали около одной чашки черного чая в день. Также нужная ежедневная норма флавоноидов содержится в стакане красного вина.
Источники флавоноидов
Необходимые для здоровья флавоноиды содержатся в разных доступных продуктах. Например, кемпферолом богаты зеленые листовые овощи, включая шпинат, брокколи, бобы, капуста. Также этот элемент есть в чае. Продукты, богатые изорамнетином включают оливковое масло, красное вино, груши и томатный соус. Мирицетин содержится в чае, капусте, апельсинах, помидорах и красном вине.
Следует отметить, что многие ученые не согласны с такой ролью флавоноидов. Хотя считалось, что они обладают антиоксидантной активностью, эта теория была дискредитирована. Антиоксидантная активность этих элементов прекращается, когда они попадают в организм и подвергаются действию ферментов в пищеварительном тракте.
В то же время специалисты отмечают, что флавоноиды содержатся во многих растениях, фруктах и овощах, которые на протяжении веков были связаны с хорошим здоровьем. Эти продукты нужно употреблять и потому что они содержат много полезных веществ, включая витамины, минералы и растительные волокна.
Похожее
Вы должны авторизоваться чтобы опубликовать комментарий.
Флавоноиды и каротиноиды
1. КАРОТИНОИДЫ
О флавоноидах см. ниже →
Одними из самых поразительных по красоте и биологической активности природных пигментов являются каротиноиды. Это жирорастворимые соединения, синтезируемые растениями, водорослями, бактериями и грибами (Sandmann, 2001). Их исследование началось еще в 1831 году, когда Вакенродером был выделен из моркови в кристаллическом виде желтый пигмент β-каротин, а в 1837 году Берцелиусом были выделены желтые пигменты из осенних листьев и названы ксантофиллами. Через 100 лет в 1933 году было известно уже 15 различных каротиноидов, около 80 – в 1947 году и за последующие двадцать лет эта величина превысила 300. В настоящее время в группу каротиноидов входит около 700 пигментов. В природе эти вещества определяют цвет опадающих листьев, окраску цветов (нарциссы, ноготки) и плодов (цитрусовые, перец, томаты, морковь, тыква), насекомых (божья коровка), перьев птиц (фламинго, ибис, канарейка) и морских организмов (креветки, лосось). Эти пигменты обеспечивают различные цвета: от желтого до темно-красного, а в комплексе с белками могут давать зеленое и голубое окрашивание.
В растениях они являются вторичными метаболитами и подразделяются на две группы: окисленных ксантофиллов, таких как лютеин, зеаксантин, виолаксантин и каротиноидов-углеводородов, таких как β- и α- каротины и ликопин.
Среди известных растительных пигментов каротиноиды наиболее распространены и отличаются структурным разнообразием и широким спектром биологического действия. В высших растениях каротиноиды синтезируются и локализуются в клеточных пластидах, где они связаны в светочувствительные комплексы, участвуя в процессе фотосинтеза и защищая растения от оксидантного стресса, вызванного избыточным освещением.
Из 700 известных каротиноидов 40 постоянно присутствуют в пище человека, провитаминной (А) активностью у млекопитающих обладают только β-каротин, альфа-каротин и криптоксантины.
Каротиноиды принято считать одними из наиболее мощных улавливателей синглетного кислорода. Именно антиоксидантные свойства этих соединений во многом определяют их биологическую активность. Хотя каротиноиды присутствуют во многих традиционных продуктах питания, наиболее богатыми источниками для человека служат ярко окрашенные овощи, фрукты и соки, причем желто-оранжевые овощи и фрукты обеспечивают основную часть поступления β- и α-каротина, оранжевые фрукты являются источниками α-криптоксантина, темно-зеленые овощи – лютеина, перец – капсантина и капсорубина, а томат и продукты их переработки – ликопина Johnson, 2002.
По уровню накопления каротиноидов среди овощных культур лидируют шпинат, богатый лютеином и зеаксантином, а также представители рода Capsicum, содержащие в плодах капсантин и капсорубин.
Среди экзогенных факторов существенное влияние на накопление каротиноидов оказывает температура выращивания, интенсивность освещенности, длительность светового периода и использование удобрений. Так известно, что в тени содержание лютеина и β-каротина в растениях ниже, чем на свету, а летом выращенная листовая капуста имеет более высокие концентрации этих каротиноидов, чем при выращивании в зимний период. По мере роста содержание каротиноидов в листьях возрастает и снижается на стадии старения, то есть количество каротиноидов в растении зависит и от времени сбора урожая. Экспериментальные исследования подтверждают, что органическое фермерство обеспечивает наибольшее аккумулирование плодами сладкого перца красных и желтых пигментов (табл.2).
Благодаря своим антиоксидантным свойствам каротиноиды привлекают особое внимание в борьбе за предотвращение таких хронических заболеваний, как рак, сердечнососудистые заболевания, диабет и остеопороз.
Таблица 2. Содержание каротиноидов в плодах сладкого перца сорта Almuden в условиях использования органических удобрений, традиционной и интегрированной технологии (мг/кг сырой массы) (Perez-Lopez et al, 1999)
*красная фракция= капсорубин+капсантин и изомеры
Желтая фракция = β-каротин + β-криптоксантин + зеаксантин + виолаксантин
Важнейшей биологической функцией каротиноидов в организме человека является провитаминная (А) активность. Каротиноиды, обладающие такой активностью, 1) поддерживают дифференциацию здоровых эпителиальных клеток, 2) нормализуют репродуктивные функции и 3) зрение. Витамин А входит в состав зрительного пигмента родопсина, что объясняет важную роль в поддержании зрения β-каротина, α-каротина и криптоксантинов. В частности, недостаток витамина А в пище может приводить к развитию так называемой ≪куриной≫ слепоты, характеризующейся существенным снижением чувствительности сетчатки глаза в сумерках, а в тяжелых случаях к развитию так называемого ≪трубчатого≫ зрения≫, когда светочувствительные клетки периферической части сетчатки перестают работать. Лютеин и зеаксантин – два из 7 каротиноидов, обнаруженных в плазме крови, и это единственные каротиноиды сетчатки и хрусталика. В сетчатке лютеин и зеаксантин ответственны за желтую пигментацию и получили название пигменты желтого пятна. Этот участок занимает всего 2% от всей поверхности сетчатки и состоит исключительно из клеток колбочек, ответственных за цветное зрение. Предполагают, что пигменты желтого пятна участвуют в фотопротекции, и пониженное содержание лютеина и зеаксантина может быть связано с поражением сетчатки. Увеличение количества этих пигментов может быть осуществлено путем увеличения потребления антиоксидантов, овощей и фруктов, каротиноидов пищи, нормализации индекса массы тела и отказа от курения. Многие из этих факторов связаны также с пониженным риском развития старческой дегенерации желтого пятна, что предполагает существование причинно-следственной связи. Исследования показывают, что повышение доли лютеина и зеаксантина, а также ликопина снижает риск макулярной дегенерации. Следует особенно отметить, что высокие уровни потребления различных овощей, обеспечивающих поступление в организм разнообразных каротиноидов,снижают риск заболеваний глаз более мощно, чем потребление индивидуальных каротиноидов.
В целом данные эпидемиологических исследований предполагают положительную взаимосвязь между высоким уровнем потребления каротиноидов и низким риском хронических, сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых форм рака, уровнем иммунитета.
Исследования антиканцерогенного действия каротиноидов выявили протекторный эффект β-каротина от рака легких у некурящих и особенно у мужчин. Потребление высоких доз каротиноидов снижает риск некоторых видов лимфомы, но не влияет на величину риска развития рака мочевого пузыря. Ликопин способен предотвращать рак предстательной железы.
Снижение риска сердечнососудистых заболеваний под действием каротиноидов обусловлено защитой липопротеинов низкой плотности от перекисного окисления и уменьшением интенсивности оксидантного стресса в местах локализации атеросклеротических бляшек. Когортные исследования позволили установить защитную роль каротиноидов пищи от сердечнососудистых заболеваний в Италии, Японии, Европе и Коста-Рике. Существует ряд работ, подтверждающих защитный эффект ликопина в отношении предотвращения сердечнососудистых заболеваний. Эпидемиологические исследования на 662 больных и 717 здоровых людях из 10 различных Европейских стран показали дозозависимую взаимосвязь между уровнем потребления ликопина и риском инфаркта миокарда. При сравнении уровней потреблении ликопина в Литве и Швеции было показано возрастание риска развития и смертности от коронарной болезни сердца в условиях недостатка потребления ликопина. Как оказалось, ликопин томата, соусов, кетчупов, томатного сока значительно снижает уровень окисленных форм липопротеинов низкой плотности и уменьшает уровень холестерина в крови, снижая тем самым риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Предотвращение раковых заболеваний при потреблении высоких доз каротиноидов связано со способностью последних ингибировать пролиферацию клеток, их трансформацию и модулировать экспрессию детерминантных генов. Окисленные каротиноиды (такие как β-криптоксантин и лютеин), а также неокисленные формы (такие как β-каротин и ликопин) связаны со снижением риска заболевания раком. Исследования на культурах клеток показали, что, помимо β-каротина, антиканцерогенную активность могут проявлять некоторые другие каротиноиды, причем активность, в ряде случаев вышактивности β-каротина (например, капсантин, α-каротин, лютеин, зеаксантин и др.).
Около 90% всех каротиноидов в пище и человеческом теле представлено β- и α-каротином, ликопином, лютеином и криптоксантином. Ликопин является одним из основных каротиноидов Средиземноморской диеты и обеспечивает поступление в организм человека до 50% всех каротиноидов. Среди овощей томат представляют собой основной источник ликопина, а продукты на основе томата (кетчуп, томатная паста, соусы) обеспечивают человека 85 % всего ликопина, поступающего с пищей. Антиканцерогенные свойства ликопина подтверждены эпидемиологическими исследованиями, исследованиями in vitro и на лабораторных животных, а также на человеке.
Основными механизмами антиканцерогенного действия ликопина, как предполагают, являются участие в дезактивации активных форм кислорода, регулировании работы системы детоксикации, влияние на пролиферацию клеток, индукция клеточных взаимосвязей, ингибирование клеточного цикла и модулирование передачи сигналов.
В целом человеком абсорбируется около 10-30% ликопина. Положительное влияние на уровень абсорбции ликопина оказывает присутствие жирорастворимых соединений, включая другие каротиноиды. Удивительно, но пространственная конфигурация центральной двойной связи молекулы ликопина определяет интенсивность его абсорбции. Показано, что цисликопин, образующийся при термической обработке томата, абсорбируется эффективнее, чем трансизомер сырых плодов. Цис-изомеры образуются также и в самом организме человека и животных при потреблении транс-форм.
Антиканцерогенные свойства ликопина томата проявляются в отношении рака предстательной железы, молочной железы, шейки матки, яичника, печени, легких, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы.
Благодаря антиоксидантным свойствам каротиноиды способны защищать организм от других патологических состояний, связанных с оксидантным стрессом. Эпидемиологические исследования показывают, что β-каротин и ликопин совместно с витаминами С и Е в значительной степени снижают риск развития остеопороза. Этот факт представляется особенно важным в профилактике остеопороза у женщин в период менопаузы, характеризующийся существенным снижением антиоксидантной защиты.
Установлено положительное действие ликопина в снижении систолического давления у гипертоников, для которых характерно развитие оксидантного стресса.
Мужское бесплодие связано, как известно, с образованием в сперме значительного количества активных форм кислорода, в то время как у здоровых мужчин активные формы кислорода в семени не обнаружены. Учитывая, что содержание ликопина в семени инфертильных мужчин ниже, чем у здоровых лиц была предпринята попытка коррекции обеспеченности ликопином. Потребление в течение года такими больными 8 мг ликопина в день значительно повысило подвижность сперматозоидов, улучшало их морфологию и обеспечило 5% случаев зачатия.
В настоящее время исследуется роль ликопина в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Благодаря высокому уровню усвоения кислорода, большим концентрациям липидов и низкой антиоксидантной способности человеческий мозг является весьма уязвимым для воздействия оксидантов. Показано, что ликопин присутствует в малых концентрациях в нервной ткани, причем, его концентрация снижена при болезни Паркинсона и сосудистой деменции. В Японии установлен защитный эффект ликопина томата от возникновения и развития эмфиземы. Ожидается, что защитный эффект ликопина может проявиться у больных диабетом, с заболеваниями кожи, ревматоидным артритом, периодонтальных заболеваниях и воспалительных процессах. Антиоксидантные свойства ликопина открывают также широкие возможности его применения в фармацевтической, пищевой и косметической промышленности.
Ликопин до сих пор не рассматривают как эссенциальный нутриент, и поэтому оптимальные уровни потребления не утверждены. Однако, основываясь на данных исследований протекторного действия ликопина, можно констатировать, что суточное потребление для борьбы с оксидантным стрессом и предупреждения хронических заболеваний должно составлять 5-7 мг (Levin, 2008). При наличии заболеваний, таких как рак или сердечнососудистые заболевания, уровни потребления ликопина желательно увеличить до 35-75 мг. Реальные уровни потребления ликопина составляют 3-16,2 мг/сутки в США, 25,2 мг – в Канаде, 1,3 мг – в Германии, 1,1 мг – в Великобритании и 0,7 мг – в Финляндии.
Флавоноиды глазами фармаколога. Антиоксидантная и противовоспалительная активность
Полный текст
Аннотация
Обзор литературы посвящен рассмотрению механизмов антиоксидантного и противовоспалительного действия флавоноидов. При обсуждении антиоксидантного эффекта подробно рассмотрены механизмы скавенирования реактивных форм кислорода, хелатирования переходных металлов, активации антиоксидантных ферментов. В рассмотрении противовоспалительного действия акцент сделан на воздействии флавоноидов на активность факторов и путей транскрипции, участвующих в формировании воспалительной реакции.
Ключевые слова
Полный текст
Интерес к флавоноидам как к антиоксидантным средствам возник в середине 90-х гг. и в значительной степени был обусловлен появлением такого пищевого феномена, как «французский парадокс», который позднее был распространен и на народы других средиземноморских стран [22]. Целый ряд эпидемиологических исследований показал, что у жителей этих стран, несмотря на потребление жирной пищи, зачастую невысокую физическую активность и распространенность курения, особенности питания прямо коррелируют с относительно невысоким процентом сердечно-сосудистых заболеваний и высокой продолжительностью жизни. Изучение диеты людей, населяющих эти страны, показало наличие в их рационе значительного количества разнообразных флавоноидных соединений, главным образом в овощах, фруктах, винограде и красном вине [29, 34, 50, 51, 70, 74]. В последние годы появились основания говорить об аналогичном «азиатском парадоксе», характерном для народов, населяющих Японию и другие страны Юго-Восточной Азии, который обусловлен потреблением рыбы и морепродуктов, а также ряда пищевых продуктов растительного происхождения, в первую очередь сои [66, 87]. При этом принято считать, что наибольшую роль в многообразном влиянии флавоноидов на организм человека играют их антиоксидантные свойства.
Многочисленные исследования, проведенные в основном in vitro, показывают, что флавоноиды могут быть отнесены к неферментным антиоксидантам, способным прямо или косвенно ослаблять или предупреждать клеточные повреждения, вызываемые свободными радикалами [70]. По предложению авторов цитированной работы, флавоноиды могут осуществлять свой антиоксидантный эффект с помощью следующих механизмов:
Не отвергая всех перечисленных выше возможностей, остановимся, по нашему мнению, на основных.
Способность ряда флавоноидов «гасить» РФК связана с особенностями их химического строения и обусловлена необходимостью либо отдавать атом водорода, либо выступать в качестве доноров электрона. В результате этих реакций происходит нейтрализация биологической активности свободных радикалов. Сами же антиоксиданты, отдав атом водорода или электрон, приобретают радикальные свойства. Правда, образовавшиеся при этом радикальные молекулы значительно более стабильны в сравнении с нейтрализуемыми радикалами, что делает их взаимодействие с субстратом маловероятным [8, 56, 57]. Высказывается и иная точка зрения, согласно которой образующийся промежуточный феноксильный радикал не стабилен, и одной из особенностей этого соединения является способность к делокализации неспаренного электрона, то есть к его перемещению в ароматическое кольцо с образованием ряда резонансных структур. Так что образовавшийся радикал может реагировать с другими свободными радикалами [1]. Не исключено, что это обусловливает возникновение у ряда флавоноидов прооксидантных свойств. Существует мнение, согласно которому большое значение имеет механизм отдачи водорода, поскольку процесс переноса электрона требует привлечения более высокой энергии [59]. При этом способность скавенировать свободные радикалы во многом определяется количеством гидроксильных групп и их расположением в молекуле флавоноида. Учитывая изложенное, отметим, что принятый сегодня консенсус относительно связывания флавоноидами свободных радикалов впервые в виде гипотезы был предложен W. Bors et al. еще в 1990 г. [17] и впоследствии поддержан многими исследователями [20, 52, 54, 69, 70]. Выдвинутая гипотеза включает три основных момента, представленных на рис. 1.
Рис. 1. Основные мишени в молекуле флавоноидов, обеспечивающие связывание свободных радикалов, на примере химической структуры кверцетина (модификация J.B. Bubols et al., 2013)
Из рис. 1 следует следующее.
В экспериментах in vitro установлено, что именно те флавоноиды, которые обладают всеми отмеченными особенностями химической структуры, отличаются наибольшей способностью гасить свободные радикалы. К таким полифенолам относятся флавонолы кверцетин и мирицетин, а также флаван-3-олы эпикатехина галлат, эпигаллокатехин и особенно эпигаллокатехина галлат. При этом значительное участие в усилении антирадикальной активности принимает гидроксильная группа в положении 3, которая придает дополнительную активность флавонолам и флаван-3-олам [8].
В то же время можно считать установленным, что антиоксидантная активность присуща агликонам, но не гликозилированным или конъюгированным дериватам флавоноидов. По-видимому, такое различие обусловлено тем, что в процессе гликозилирования, глюкуронизации, сульфатирования и метилирования происходит замещение гидроксильных групп у ароматических колец, ответственных за взаимодействие со свободными радикалами, что, вероятно, снижает антиоксидантную активность [75].
Большое значение в механизме антиоксидантного действия флавоноидов имеет хелатирование металлов переменной валентности. Флавоноиды легко связывают ионы таких переходных металлов, как железо и медь, которые, инициируя перекисное окисление, способствуют образованию свободных радикалов. По мнению многих исследователей, хелатирование металлов является наиболее эффективным путем подавления процессов перекисного окисления флавоноидами [8].
Хорошо известно, что генерация супероксидного радикала происходит под влиянием металлсодержащих NАD(P)Н-зависимых оксидаз и цитоплазматической ксантиноксидазы, локализованных во многих клетках. При этом кислород может превращаться в супероксидный радикал по уравнению:
О2 + Fe2+ или Cu+ → + Fe3+ или Cu2+
Образовавшийся супероксидный радикал быстро дисмутирует с образованием перекиси водорода H2O2, которая, не будучи свободным радикалом, быстро превращается в самый реактивный из оксирадикалов — гидроксильный радикал HO· в соответствии с известной реакцией Фентона:
Fe2+ или Cu+ + H2O2 → Fe3+ или Cu2+ + OH‾ + HO·
Исходным материалом для этой же реакции служит избыток железа, превышающий количество Fe3+, находящееся в связанном состоянии с трансферрином, протеином, транспортирующим железо [39]. Кроме того, супероксидный радикал обеспечивает высвобождение Fe2+из ферритина и содержащих кластеры железо-сера дегидратаз путем редуцирования Fe3+, а также способен редуцировать железо или медь в реакции:
+ Fe3+ или Cu2+ → O2 + Fe2+ или Cu+,
поставляя редуцированные ионы переходных металлов для реагирования с H2O2 [20, 67].
Индуцируемый ионами переменной валентности оксидативный стресс ведет к массивному повреждению белков, липидов и особенно ядер клеток, где молекулы ДНК координатно связаны с различными переходными металлами. Это вызывает разделение нитей ДНК, повреждение нуклеотидов с последующей злокачественной трансформацией, генные мутации либо апоптоз. При этом наибольшее неблагоприятное воздействие производит инициируемое металлами образование гидроксильного радикала HO· [38, 40, 42, 64, 67, 68, 74].
Исходя из вышеизложенного, связывание переходных металлов, главным образом железа и меди, катализирующих образование свободных радикалов и за счет этого инициирующих оксидативный стресс, представляет собой важную антиоксидантную стратегию. Поэтому способность флавоноидов хелатировать металлы переменной валентности оказывается весьма важной.
Сегодня хорошо известно, что многие флавоноиды способны хелатировать переходные металлы, хотя этот механизм менее изучен, чем прямое скавенирование свободных радикалов. Несмотря на существенные различия в хелатирующей металлы активности, выявлен ряд общих молекулярных аспектов рассматриваемого эффекта [35, 67]. Интересно, что в этих реакциях задействованы те же компоненты химической структуры (главным образом катехольная структура кольца B), что и при скавенировании свободных радикалов (рис. 2).
Рис. 2. Предположительные мишени в молекуле флавоноидов для взаимодействия с металлами переменной валентности (по Procházková D. et al., 2011). М — переходный металл
В качестве доказательства приведенных закономерностей отметим, что при использовании циклической вольтметрии флавоноиды лютеолин и кверцетин, содержащие в молекуле катехольный фрагмент, оказались более мощными ингибиторами реакции Фентона, чем байцилеин и нарингенин, в структуре которых этот фрагмент отсутствует [26]. Ведущая роль в связывании железа катехольной группы у кольца B в сравнении с кольцом А была подтверждена и другими исследователями [14, 19, 43]. Роль гидроксилов в 3-м и 5-м положениях в комплексе с 4-оксогруппой в процессе хелатирования железа также была продемонстрирована в эксперименте [47]. Из изученных флавоноидов наибольшей способностью хелатировать металлы, по-видимому, обладает кверцетин. Это полифенольное соединение, как и его сульфоновые водорастворимые дериваты, оказалось способным образовывать комплексы не только с железом и медью, но и с другими металлами, в том числе с кадмием и хромом, что позволяет считать кверцетин не только антиоксидантом, но и потенциальным антидотом при интоксикации солями соответствующих металлов [27, 49, 70, 80]. Достаточно высокая антиоксидантная активность была обнаружена также при образовании металлокомплексов у рутина, катехина, нарингенина, морина и ряда других флавоноидов [8].
Другим механизмом, обеспечивающим благоприятное воздействие флавоноидов на течение оксидативного стресса, является повышение активности антиоксидантных ферментов, которые, как известно, представляют собой основной фактор защиты от электрофильных токсикантов. В многочисленных экспериментах in vitro показана способность этих растительных полифенолов активировать NАD(P)Н: хинон оксиредуктазу (NQO1), супероксиддисмутазу (SOD), каталазу (KAT), гемоксигеназу-1 (HO-1), а также три связанных с глутатионом фермента: глутатионпероксидазу (GPx), глутатионредуктазу (GR), глутатион-S-трансферазу (GST). Это обеспечивает наличие у флавоноидов непрямого антиоксидантного эффекта [41]. Такое действие было выявлено у представителей всех подклассов флавоноидов [35, 64, 135, 186]. Четкий антиоксидантный эффект в разнообразных клеточных культурах, экспрессирующих такие антиоксидантные ферменты, как GPx, GR, GST, SOD, KAT, был зафиксирован при использовании кверцетина, катехина, мирицетина, лютеолина, нарингенина, апигенина, тангеретина, генистеина, флавоноидов какао [18, 44, 46, 58, 63, 65].
Сегодня доминирует мнение, согласно которому стимуляция флавоноидами активности антиоксидантных ферментов обусловлена главным образом взаимодействием с таким транскрипционным фактором, как Nrf2. Редокс-чувствительная сигнальная система Keap1/Nrf2/ARE контролирует внутриклеточный гомеостаз через экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, обеспечивая участие в процессах воспаления, канцерогенеза и защиты от различных стрессовых воздействий, в том числе активных форм кислорода [2–6, 10, 12, 28, 33, 79, 84].
Через вовлечение этого сигнального пути происходит активация экспрессии генов антиоксидантных ферментов за счет взаимодействия транскрипционного фактора Nrf2 с цис-регуляторным антиоксидант-респонсивным элементом (ARE). Цистеиновые остатки, присутствующие в структуре Keap1, по-видимому, функционируют как редокс-сенсоры, а некоторые флавоноиды, возможно, могут химически модифицировать цистеиновые тиолы. Это облегчает диссоциацию Nrf2 от Keap1 и последующую его ядерную транслокацию [31, 41]. Попав в ядро, фактор Nrf2, как установлено, связывается с ARE в промоторном регионе многих генов, в том числе и кодирующих экспрессию антиоксидантных ферментов в некоторых типах клеток и тканей [5, 11, 15, 40, 62, 89]. В экспериментах на нокаутных по Nrf2 мышах была зафиксирована нарушенная индукция детоксицирующих ферментов и редокс-регулирующих протеинов [73].
В то же время нельзя не отметить, что одновременно многие флавоноиды обладают определенной прооксидантной активностью. Не исключено, что эта активность пропорциональна количеству гидроксильных групп в молекулах флавоноидов [23]. Именно наличие гидроксильных групп у ароматических колец, по-видимому, способствует повышенному образованию гидроксильного радикала из перекиси водорода через реакцию Фентона [70]. Кроме того, показано, что ряд флавоноидов способен редуцировать переходные металлы: Fe3+в Fe2+ и Cu2+ в Cu+, что, как известно, обеспечивает поставку редуцированных металлов для последующего взаимодействия с H2O2 [33, 68, 76]. Прооксидантные свойства были выявлены у байкалеина, эпигаллокатехина (EGC), эпигаллокатехина галлата (EGCG), кверцетина, морина, мирицетина, катехина и других флавоноидов [67, 71, 77, 88]. Интересно, что одни и те же флавоноиды могут проявлять как антиоксидантные, так и прооксидантные свойства, что, по-видимому, определяется используемой концентрацией и различными условиями окружающей среды [55, 67, 68, 70, 86, 88].
Как относиться к выявленным прооксидантным свойствам флавоноидов? Этот вопрос остается недостаточно изученным и весьма дискуссионным. При этом высказываемые мнения колеблются от необходимости относиться с осторожностью к использованию больших доз флавоноидов до довольно спокойного отношения к их прооксидантной активности [32, 53, 70]. Нельзя не отметить, что существует точка зрения, согласно которой небольшая степень оксидативного стресса, индуцируемая некоторыми флавоноидами, активирует антиоксидантную защиту организма путем стимулирования экспрессии антиоксидантных ферментов и таким образом усиливает процессы клеточной трансдукции и общей цитопротекции [7, 37, 70].
Противовоспалительное действие флавоноидов
Наряду с антиоксидантным действием противовоспалительная активность многих флавоноидов хорошо известна на протяжении многих лет. Более того, не вызывает сомнений, что отмеченные эффекты зачастую тесно связаны, поскольку имеют ряд общих патофизиологических механизмов [7]. В последние годы опубликован ряд серьезных монографий и статей обзорного характера, посвященных противовоспалительному действию флавоноидов [1, 8]. Поэтому, не углубляясь в детали, отметим лишь ряд существенных моментов, имеющих, на наш взгляд, большое значение, в контексте рассматриваемой проблемы.
NF-κB представляет собой гетеродимерный комплекс белков, которые находятся в цитоплазме и неактивны, будучи связанными со специфическим ингибиторным белком IκB. В условиях активации комплекса происходит фосфорилирование белка IκB с помощью специфических киназ IKK и последующей протеасомной деградации. Высвободившийся активный NF-κB поступает в ядро клетки, где связывается со специфической таргетной последовательностью ДНК, определяя процесс транскрипции контролируемых генов [2, 45, 86]. Сегодня ясно, что фактор NF-κB играет ключевую и многогранную роль в развитии воспалительной реакции. С одной стороны, будучи стимулированным рядом провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, ИЛ-6 и др., NF-κB активирует образование арахидоновой кислоты с последующим увеличением синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклинов и лейкотриенов — активных индукторов воспалительного процесса [8]. Следует подчеркнуть, что эффективность данного каскада обеспечивается активностью таких ферментов, как фосфолипаза А2, циклооксигеназа (ЦОГ) и липоксигеназа (ЛОГ), которые наряду с NF-κB служат многообещающими мишенями для действия флавоноидов. И действительно, показано, что целый ряд флавоноидов ингибирует указанные ферменты, нарушая образование эйкозаноидов и ослабляя тем самым развитие воспалительной реакции [1, 8, 25, 36, 52]. С другой стороны, установлено, что фактор транскрипции NF-κB таргетирует гены химокинов, цитокинов, иммунных рецепторов, молекул клеточной адгезии, инициирующие мощный провоспалительный эффект [81]. Поэтому способность флавоноидов ингибировать транскрипционный фактор NF-κB является одним из многообещающих подходов к объяснению механизма противовоспалительного действия этих растительных полифенолов.
Очевидно, нельзя не отметить и возможную роль в развитии воспаления уже упоминавшейся сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE, контролирующей состояние внутреннего гомеостаза посредством регулирования различных этапов клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза [3, 9, 61]. Регуляторная роль указанной системы в отношении развития воспалительного процесса четко прослеживается в экспериментах на нокаутных по Nrf2 животных [6]. Не исключено, что противовоспалительное действие различных флавоноидов, в том числе флаванолов, флавонолов, изофлавонов, обусловлено активацией системы Keap/Nrf2/ARE [3, 79].
Подводя итоги обзора, отметим, что сегодня не вызывает сомнений благоприятное влияние пищевых флавоноидов на организм человека, обусловленное их высокой биологической активностью. В последние десятилетия установлено, что рассмотренными выше видами действия биологическая активность флавоноидов отнюдь не исчерпывается. Кроме антиоксидантного и противовоспалительного эффектов известны такие виды активности, как противоопухолевая, противоишемическая, антигипертензивная, противодиабетическая, противомикробная, противовирусная, антитромбогенная, эстрогенная, нейротропная и др. Это косвенно подтверждается огромным количеством эпидемиологических исследований, проведенных в последние годы. В то же время существует много проблем, препятствующих как целенаправленному клиническому применению флавоноидов, так и созданию на их основе индивидуальных высокоэффективных лекарственных препаратов. Первая из них определяется особенностями фармакокинетики флавоноидов. Подавляющее большинство выявленных видов фармакологической активности подтверждено в экспериментах in vitro, а достигнуть их адекватной концентрации в организме ввиду особенностей метаболизма удается далеко не всегда. К существенному же повышению дозировки большинство клиницистов относится с оправданной настороженностью по причине возможных и пока не установленных побочных эффектов. Кроме того, механизмы их фармакологического действия, учитывая современные подходы к требованиям доказательной медицины, нуждаются в дальнейшем углубленном комплексном изучении. И все же нам близок оптимистический взгляд на перспективу клинического применения флавоноидов, что, кроме выявленного многообразия биологической активности, обусловлено относительной дешевизной получения лекарственных препаратов и большой распространенностью этих пищевых полифенолов в окружающей нас, то есть близкой нам, природе.