Фиброз легких после коронавируса что это
Насколько фатальны для легких последствия коронавируса и есть ли шанс их восстановить: отвечает профессор-пульмонолог
А также у кого повышенный риск развития фиброза, пояснил один из ведущих экспертов по COVID-19, доктор медицинских наук Кирилл Зыков.
ЧТО ЗНАЧАТ ДИАГНОЗЫ «ПНЕВМОСКЛЕРОЗ» И «ПНЕВМОФИБРОЗ»
При этом нужно помнить, что возможности наших легких очень значительны. И если после перенесенного заболевания, в том числе COVID-19, есть какой-то локальный пневмосклероз, относительно небольшие изменения, это не влияет на функциональные возможности легких. То есть человек попросту не почувствует каких-то неприятных последствий.
— Можно ли назвать процент или примерный масштаб повреждения легких, при которых такие последствия уже будут ощутимы?
— В ситуации с COVID-19 обнаружилась поразительная особенность: клиническое состояние, ощущения самого пациента могут не совпадать со степенью повреждения легких на КТ (компьютерной томографии) и по лабораторным данным. Этот одна из загадок новой инфекции. Порой возникает ощущение, что эти параметры живут своей жизнью, независимо друг от друга. Иногда мы видим, что у пациента на КТ поврежден достаточно большой объем легких, а человек уверяет, что чувствует себя нормально. И есть обратная ситуация, когда у больного выраженная одышка, высокая температура, а изменения на КТ довольно незначительны. Эту тайну коронавируса еще предстоит раскрыть.
ЧЕМ ДОЛЬШЕ ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ, ТЕМ БОЛЬШЕ ФИБРОЗНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
— От врачей сейчас часто можно услышать: о коронавирусной инфекции мы пока знаем мало, и непонятно, что дальше будет с легкими у переболевших.
— На самом деле сейчас мы можем ориентироваться на опыт предыдущих вспышек коронавирусов — SARS, или атипичной пневмонии, в 2002 — 2003 гг. и MERS, или Ближневосточного респираторного синдрома, в 2012 — 2013 гг. Срок наблюдения за пациентами, перенесшими эти виды коронавирусной инфекции, уже достаточно большой. В то время как срок нашего знакомства с COVID-19 всего около полугода.
Поэтому мы можем экстраполировать, то есть переносить данные предыдущих наблюдений на нынешнюю ситуацию. Если говорить об оценках последствий и конкретных цифрах, то большую роль играет тяжесть состояния, в котором госпитализировались пациенты. От этого зачастую зависят и шансы выжить, и частота и масштаб фиброзных изменений в легких. По разным данным, у пациентов с SARS такие изменения в легких встречались в 10 — 20% случаев (как раз в зависимости от тяжести состояния).
— И как долго сохранялись фиброзные изменения в легких?
— Есть наблюдения, что у части пациентов неблагоприятные изменения сохранялись через 9 месяцев после выписки из госпиталя. При этом выраженность фиброза зависела от длительности заболевания и его лечения. Чем дольше течение болезни, тем выше вероятность того, что у человека будут фиброзные изменения.
В ТЕМУ
У кого чаще развивается фиброз легких:
— Люди старшего возраста (65+)
— Люди с генетической предрасположенностью к развитию фиброза (если этим страдали родители или один из них, бабушки, дедушки)
— Пациенты с системными воспалительными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Шегрена и другие)
Чем больше уровень повреждений на КТ, тем выше вероятность того, что разовьются фиброзные изменения. Для тех, кто интересуется, упрощенно можно представить себе это процесс так: при «Ковиде» повреждается альвеолярный эпителий (оболочка альвеол, пузырьков в легких), резко возрастает воспалительный ответ. Как защитная реакция организма, в том числе, активируются клетки-фибробласты, формируется коллаген, и это является основной фиброза в дальнейшем
РЕШАЮЩИЙ СРОК — ПЕРВЫЙ ГОД
— После года подвижек в положительную сторону уже не было.
— Но ведь считается, что фиброз необратим? Переродившуюся ткань как легких, так и любого другого органа, в клинической практике еще вроде бы не научились превращать снова в полноценно работающие клетки?
-Так что на практике переболевшим остается ждать в течение года, чтобы понять масштаб «настоящего» фиброза и надеяться, что часть изменений пройдет, так?
— Главное, в течение этого года не усугубить ситуацию, не ухудшить состояние легких, а также принимать меры для восстановления и реабилитации.
Восстановление легких после коронавируса
Специалисты реабилитационного центра “Лаборатория Движения” помогут в восстановлении функций опорно-двигательного аппарата
Первичная консультация реабилитолога
Любой инфекционно-воспалительный процесс в легочной ткани может повлечь за собой неблагоприятные последствия со стороны различных органов и систем. Их вероятность повышается при тяжелых формах COVID 19, вызывающих диффузное повреждение альвеол. Поэтому полноценное функциональное восстановление легких после коронавируса должно быть обязательным пунктом оздоровительной программы.
Рассказывает специалист ЦМРТ
Дата публикации: 01 Декабря 2020 года
Дата проверки: 30 Ноября 2021 года
Содержание статьи
Реабилитация после коронавирусной пневмонии у взрослого
Характерной особенностью пневмонии, вызванной новым штаммом вируса, является острый респираторный синдром. Если болезнь протекает в легкой и средней форме, зачастую наблюдаются только признаки ОРВИ или бронхолегочное воспаление без дыхательной недостаточности. В то же время, у людей с хроническими заболеваниями и ослабленным иммунитетом поражение нижних отделов респираторного тракта может потребовать кислородной поддержки. Процесс выздоровления у таких больных затягивается на несколько недель, оставляя после себя хрипы, слабость и одышку.
Когда возникает фиброз и как его избежать?
Самым тяжелым и опасным последствием коронавирусной пневмонии является фиброз. Это патологическое состояние, при котором легочная ткань замещается твердым соединительнотканным матриксом (рубцом). Перерожденные участки легких утрачивают функцию, что приводит к снижению эффективности дыхания. Легочная ткань может замещаться рубцовой в одном или обеих легких. При этом патологический процесс бывает локальным (очаговым) или тотальным (поражающим практически весь орган). Фиброз возникает на фоне нарушения проходимости бронхов. Из-за накопления в альвеолах воспалительной жидкости понижается воздушность легких, легочная ткань постепенно уплотняется, сморщивается и перерождается в соединительную.
Следует подчеркнуть, что ковид-пневмония не всегда осложняется фиброзом. В то ж время рубцы на легких могут появиться и после любых других инфекционно-воспалительных заболеваний нижних отделов дыхательного тракта. Чтобы этого избежать, нужно не полагаться на симптоматику, а практически сразу же начинать мероприятия по поддержанию и восстановлению легочных функций.
Какие упражнения особенно полезны для восстановления легких?
Для улучшения работы легких и увеличения насыщения крови кислородом разработаны специальные программы физических тренировок с дыхательными комплексами. Они составляются индивидуально, с учетом тяжести заболевания и степени выраженности одышки.
Ранняя реабилитация после пневмонии коронавируса у взрослых в большинстве случаев позволяет избежать фиброзирования тканей. Более того, восстановительные мероприятия, начатые еще в реанимации и стационарном отделении, минимизируют патологическую трансформацию.
Реабилитация после коронавирусной пневмонии: как избежать осложнений?
Несмотря на разницу в наличии и выраженности клинических проявлений инфекции, восстановление легких после пневмонии от коронавируса требуется всем переболевшим. Восстановительные мероприятия должны быть направлены на
COVID-пневмония – малоизученное заболевание. И даже при бессимптомном или легком течении оно может привести к патологическим изменениям в легких. Чтобы избежать развития возможных осложнений, необходимо минимизировать риск развития фиброзного процесса. Для этого следует выполнять все рекомендации врача, контролировать свое состояние (артериальное давление, частоту сердечных сокращений, уровень насыщения крови кислородом), делать ингаляции для увлажнения слизистой оболочки бронхов, выполнять назначенные упражнения лечебной физкультуры и вести здоровый образ жизни.
Восстановление после коронавируса
Скачайте подробную программу реабилитации
Дыхательные практики
Среди наиболее эффективных упражнений, позволяющих раздышаться и предотвратить развитие застойных явлений, следует выделить:
Использование ингаляций
Регулярное увлажнение слизистой оболочки бронхов минеральной водой «Боржоми» способствует снижению интенсивности воспалительного процесса. Для проведения ингаляции рекомендуется использовать ультразвуковой или компрессорный ингалятор. Это устройство распыляет раствор в виде мелкого аэрозоля и ускоряет его проникновение в самые труднодоступные участки. Главные составные компоненты «Боржоми» активируют функцию мерцательного эпителия, разжижают слизь, уменьшают чувство заложенности в груди, проводят противовирусную профилактику и существенно улучшают самочувствие.
Для улучшения кровоснабжения легких и нормализации функции дыхания назначается лечение положением и движением (кинезиотерапия), ЛФК, массаж грудной клетки, дозированная ходьба, проводятся тренировки на велоэргометре и беговой дорожке.
Восстановить легкие после COVID-19 в Санкт-Петербурге
Центр восстановительной медицины «Лаборатория движения» в Санкт-Петербурге предлагает полный комплекс реабилитационных услуг для пациентов, перенесших коронавирусную пневмонию. Наши специалисты, на основе тестирования, разработают индивидуальную программу реабилитации, помогут скорректировать питание, порекомендуют поддерживающее медикаментозное лечение и проконтролируют все этапы восстановительного процесса. Для записи на первичный прием необходимо оставить заявку на сайте или позвонить по номеру, указанному на сайте.
Источники
Комментарии 13
14 Ноября 2021, 12:28
Здравствуйте.У отца уже неделю держится температура 37.2-38.7, сделали КТ, показало 40% поражения лёгких, пневмония… Назначили противовирусное, аскорил и витамины.У него сатурация 94.95, утром может быть 92.Дышать не больно, отдышки нет, но иногда болит сзади со спины в верхней части. Он привит.Почему так долго держится температура и может нужны антибиотики колоть?
04 Ноября 2021, 21:50
Мою маму лечили ковид и двухсторонюю пневманию два недели.в итоге выписывали но сатурациа снизаетсья 88 или 85, дома два раза дишит кисларод, но когда отключает снизается 88 или 85, у него бронхиалная астма, что делатъ, как долго должен дишатъ кислородом чтоби востоновитсъя, прошло один месяц.
28 Октября 2021, 10:48
У жены(75 лет) 22.10 21 года АД было 200(120),27.10.-норма.С 26.10 колебания температуры тела 36,7-38 градусов. Мышечная слабость, ухудшение координации.Принимала магнезию, папаверин, неовитам, мефетаминовую кислоту.
25 Октября 2021, 23:48
Лечили ковид и двухсторонюю пневманию три недели.в итоге выписывают с сатурацией 83 и переодически мокрота коричневого цвета откашлевается
22 Октября 2021, 15:28
Прошу помочь разобраться и дать совет в моей ситуации.
8.10.21 начались первые признаки простуды, на следующий день была вялость и слабость, першение в горле, но ощущение были несколько иные, нежели при Орви, ещё через несколько дней пропал запах, ну и я уже точно понимала что это симптомы ковида. Сделав тест — вирус подтвердился, инфекционист дала рекомендации с витаминами и прослушала лёгкие на тот момент это был 5й день, сказала лёгкие чистые. После потери запаха в те же сутки было очень плохо при том что температура была максимум 37,5. Но внутри просто творилось несусветное состояние, стала проявляться боль в грудной клетке, было очень тяжело дышать, ощущение что тебе на грудь положили шлакоблок и только увеличивают нагрузку, а также жуткий озноб. Такое состояние было в течении недели 6 дней, при том состояние бывало улучшалось, то ухудшалось. С врачом не могла связаться так как выпали праздничные дни. (я живу в той стране где день защитника отмечают по новому 14 го октября) Думала с новой недели звонить в скорую, но кризис миновал и уже как 6 дней я себя чувствую намного лучше, боли в груди ушли, дышать легче в сравнении с тем что было. Но есть одышка и скачками слабость. Температура все это время держится 37-37,2 Врач назначила рентген, его сделала на 13-й день от самого начало симптомов, результат — правосторонняя пневмония нижней части лёгкого. Запах только сейчас начал возвращаться, не скажу что улавливаю все запахи, но результат есть, отдалённо слышу лимон, свои духи, отдалённо но все-же. До того вообще ничего не чувствовала
Так вот подскажите пожалуйста что мне делать с пневмонией? Как лечить, потому как мой терапевт сказала это все нормально, никаких антибиотиков не следует принимать. Просто наблюдать свое состояние.
Легочный фиброз, ассоциированный с COVID-19
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Анализ научных публикаций по результатам исследований, проведенных в период пандемии COVID-19, свидетельствует о вероятном риске фиброзирования легочной ткани или прогрессирования уже имеющегося интерстициального заболевания с развитием фиброза легких у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. Фиброзный гистологический паттерн выявлялся примерно в 22% случаев COVID-19, начиная с 3-й недели заболевания. Молекулярная основа прогрессирования легочного фиброза после заражения вирусом SARS-CoV-2 остается неясной, но считается многофакторной, включающей прямые вирусные эффекты, иммунную дисрегуляцию, цитокиновый шторм и усиленный окислительный стресс. Требует ответа вопрос, почему у определенной части пациентов происходит переход к неконтролируемой клеточной пролиферации с накоплением фибробластов и миофибробластов, чрезмерным отложением коллагена и внеклеточного матрикса, что приводит к прогрессирующему фиброзу легких, более тяжелому течению заболевания и повышает риск тяжелых осложнений и смертности. Регламентированного терапевтического подхода к лечению легочного фиброза, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией, не существует. Наряду с одобренными для лечения идиопатического легочного фиброза антифибротиками нинтеданибом и пирфенидоном исследуются новые средства предупреждения процесса фиброзирования. Важным направлением исследований является поиск биомаркеров для ранней идентификации пациентов с высоким риском тяжелого течения COVID-19, отягощенного развитием интерстициального фиброзного поражения легких.
Ключевые слова: легочный фиброз, COVID-19, SARS-CoV-2, пневмония, ангиотензинпревращающий фермент 2, иммунная дисрегуляция, антифибротики.
Для цитирования: Кузубова Н.А., Титова О.Н., Лебедева Е.С., Волчкова Е.В. Легочный фиброз, ассоциированный с COVID-19. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(7):492-496. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-7-492-496.
1 I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Saint-Petersburg, Russian Federation
2 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russian Federation
An analysis of scientific publications based on the study results conducted during the COVID-19 pandemic indicates a possible risk of pulmonary fibrosis or progression of existing interstitial lung disease with the pulmonary fibrosis development in patients with the SARS-CoV-2 virus. A fibrous histological pattern was detected in about 22% of COVID-19 cases, starting from the third week of the disease. The molecular basis of the pulmonary fibrosis progression after infection with the SARS-CoV-2 virus remains unclear, but it is considered multifactorial, including direct viral effects, immune dysregulation, cytokine storm and increased oxidative stress. The question needs to be answered why a certain part of patients undergo a transition to uncontrolled cell proliferation with the accumulation of fibroblasts and myofibroblasts, excessive deposition of collagen and extracellular matrix, which leads to progressive pulmonary fibrosis, a more severe disease course and increases the risk of severe complications and mortality. There is no regulated therapeutic approach to the treatment of pulmonary fibrosis associated with a new coronavirus infection. Along with the approved antifibrotics for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, nintedanib and pirfenidone, new means of preventing the fibrosis process are being investigated. An important research area is a search for biomarkers for early identification of patients with a high risk of severe COVID-19, burdened by the development of interstitial fibrotic lung lesions.
Keywords: pulmonary fibrosis, COVID-19, SARS-CoV-2, pneumonia, angiotensin-converting enzyme 2, immune dysregulation, antif ibrotics.
For citation: Kuzubova N.A., Titova O.N., Lebedeva E.S., Volchkova E.V. Pulmonary fibrosis associated with COVID-19. Russian Medical Inquiry. 2021;5(7):492–496 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-7-492-496.
Введение
Результаты исследований, проведенных в период пандемии COVID-19, свидетельствуют о вероятном риске генерализации имеющегося интерстициального заболевания легких с развитием интерстициального легочного фиброза у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 [1, 2]. Учитывая, что примерно у 30% выживших после тяжелого острого респираторного синдрома 2003 г. и ближневосточного респираторного синдрома наблюдались стойкие рентгенологические и физиологические нарушения, соответствующие фиброзной болезни легких, следует ожидать, что последствия COVID-19 могут включать формирование у большой когорты лиц легочного фиброза и стойких, потенциально прогрессирующих физиологических нарушений [3]. Для установления истинной распространенности постковидного легочного фиброза потребуются долгосрочные последующие исследования.
Гистопатология SARS-CoV-2-пневмонии
Основным проявлением пневмонии при COVID-19 признано считать диффузное альвеолярное повреждение [3–6]. По результатам гистологического исследования аутопсийного материала в 43% случаев диффузное альвеолярное повреждение характеризовалось фиброзным паттерном [5]. Пациенты с фиброзным паттерном повреждения альвеол имели более длительную продолжительность болезни и госпитализации по сравнению с пациентами с острым альвеолярным повреждением и дольше нуждались в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [5]. Анализ состояния пациентов, перенесших тяжелую пневмонию при COVID-19, выявил высокую частоту фиброзных нарушений функции легких в ранний период выздоровления [6]. На основании анализа образцов легких больных COVID-19 были определены 3 основных гистологических варианта повреждения легочной ткани: эпителиальные изменения с диффузным альвеолярным повреждением (85%), сосудистый паттерн с поражением микрососудов (59%) и фиброзный паттерн с интерстициальным фиброзом (22%) [7]. По данным S.B. Polak et al. [7], гистологическая картина повреждения легочной ткани, характерная для интерстициального фиброза, выявлялась примерно с 3-й недели заболевания COVID-19 и не была связана с использованием ИВЛ. Эпителиальные и сосудистые паттерны могут присутствовать на всех стадиях симптоматического COVID-19, тогда как фиброзный паттерн (гиперплазия фибробластов, фиброз, отложение коллагена в перегородках, микрокистозное сотовое легкое) проявляется примерно с 3-й недели заболевания.
Патогенетические механизмы SARS-CoV-2-индуцированного легочного фиброза
Молекулярная основа прогрессирования легочного фиброза после заражения вирусом SARS-CoV-2 пока остается неясной, но считается многофакторной, включающей прямые вирусные эффекты, иммунную дисрегуляцию, цитокиновый шторм и усиленный окислительный стресс [8, 9]. С помощью методов биоинформационного анализа было установлено, что связывание вируса SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), которых особенно много в легочной ткани, приводит активации экспресии мРНК факторов роста, инициирующих процессы фиброзирования, таких как трансформирующий фактор роста b1 (Transforming growth factor β1, TGF-β1), фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor, CTGF), фибронектин 1 [10]. Предполагается, что развитию фиброза легких у пациентов с COVID-19 может способствовать дисбаланс в ренин-ангиотензиновой системе [11]. В результате высокоаффинного связывания SARS-CoV-2 с рецептором АПФ-2 снижается экспрессия АПФ-2 и повышается уровень ангиотензина 2, который играет ключевую роль в процессах аберрантного заживления повреждений и формирования легочного фиброза. Эти процессы включают выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (interleukin, IL) 6 (IL-6) и IL-8, выработку активных форм кислорода инфицированными клетками альвеолярного эпителия и активацию TGF-β1, которая, в свою очередь, приводит к пролиферации, миграции и дифференцировке фибробластов в миофибробласты с последующим отложением в интерстиции коллагена и фибронектина [11].
Высвобождение матриксных металлопротеиназ во время воспалительной фазы острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) вызывает повреждение легочного эпителия и сосудистого эндотелия и неконтролируемую фибропролиферацию. Важную роль в формировании легочного фиброза играют канонические профибротические пути, регулируемые TGF-β1, а сосудистая дисфункция является ключевым компонентом перехода от ОРДС к фиброзу, в котором участвуют сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor) и цитокины, такие как IL-6 и фактор некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) [2]. На основании наблюдений, указывающих на то, что местом повреждения при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 являются клетки альвеолярного эпителия, а не эндотелиоциты, высказывается предположение, что механизм легочного фиброза при COVID-19 отличается от механизма идиопатического легочного фиброза и других фиброзных заболеваний легких [2].
У пациентов с COVID-19 значительно повышены сывороточные уровни хемоаттрактантного белка моноцитов-1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1), TGF-β1, TNF-α, факторов роста фибробластов (fibroblast growth factors), тромбоцитарного фактора роста (Platelet-derived growth factor), IL-6 и IL-1β [12–14]. Везикулярные эндотелиальные клетки II типа являются одним из основных источников этих фиброгенных факторов, которые стимулируют гиперпролиферацию фолликулярных клеток типа II, рекрутируют фибробласты в фиброзные локусы, индуцируют активацию и дифференцировку фибробластов в миофибробласты. Миофибробласты ответственны за избыточное накопление экстрацеллюлярного матрикса в базальных мембранах и интерстициальной легочной ткани, что в итоге приводит к потере альвеолярной функции, особенно газообмена между альвеолами и капиллярами. В ремоделировании альвеолярной ткани, инфицированной SARS-CoV-2, важная роль может принадлежать фибробластам [15]. Вирус SARS-CoV-2 способен инфицировать альвеолярные фибробласты, отличающиеся высокой экспрессией рецептора АПФ-2, что может вызвать чрезмерное разрастание фибробластов и внеклеточного матрикса, отложение патологического коллагена, которое будет облегчать проникновение вируса в глубокие слои легочной паренхимы [15]. Фибробласты могут трансинфицировать иммунные клетки и способствовать возникновению у пациентов виремии.
Ятрогенными факторами развития легочного фиброза у пациентов, выживших после тяжелой пневмонии при COVID-19, являются токсичность кислорода и повреждение легких, вызванное ИВЛ [8]. Постковидный фиброз чаще развивается у пациентов с изначально обширным двусторонним вовлечением легких, которые нуждаются в кислородной поддержке и ИВЛ, часто в течение продолжительного времени. Длительное воздействие высоких концентраций кислорода приводит к повышенной выработке свободных радикалов, которые могут повредить легочный эпителий. Механический стресс, сопутствующий ИВЛ, также может провоцировать повреждение легких и способствовать развитию легочного фиброза [16].
Возможности лечения SARS-CoV-2-ассоциированного легочного фиброза
Основной причиной легочного фиброза считается хроническое воспаление, сопряженное с повреждением альвеолярного эпителия и активацией фибробластов. Респираторные вирусные инфекции могут выступать в качестве триггеров инициации процесса фиброзирования легочной ткани или кофакторов, усугубляющих существующий фиброз легких. В настоящее время нет полностью документированного терапевтического подхода к лечению поствоспалительного легочного фиброза, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией.
Исследователи рассматривают использование не только хорошо известных лекарственных средств, таких как одобренные для терапии идиопатического легочного фиброза ингибитор тирозинкиназы нинтеданиб или пирфенидон с неопределенным механизмом действия [17], но и другие варианты. Антифиброзная терапия может иметь значение в предотвращении тяжелого течения COVID-19 у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких и в предотвращении формирования легочного фиброза после индуцированной вирусом SARS-CoV-2 пневмонии [3]. Антифибротические препараты не устраняют иммунную дисрегуляцию, вызванную инфекцией SARS-CoV-2, и вряд ли предотвратят протромботические осложнения этого сложного патологического процесса [3]. Скорее всего, антифибротическая терапия будет включена в комбинированные схемы, как только будут определены эффективные противовоспалительные методы лечения, что в итоге должно ослабить фиброзные последствия [3, 18].
Существует несколько сообщений о том, что применение спиронолактона, антагониста минералокортикоидного рецептора, позволяет предотвращать развитие фиброза [2, 19]. Гормон коры надпочечников альдостерон является физиологическим активатором минералокортикоидного рецептора и частично отвечает за увеличение оборота внеклеточного матрикса, что наблюдается при легочном фиброзе, и действует преимущественно на эпителий легких. Пока нет результатов исследований, в которых были бы представлены положительные эффекты антагониста минералокортикоидных рецепторов при поствирусном фиброзе легких, но его можно рассматривать как потенциальное средство предупреждения этого серьезного постковидного осложнения [2].
В таблице 1 представлены разрабатываемые в настоящее время новые подходы к предупреждению развития постковидного легочного фиброза [2]. Определенные надежды возлагаются на препарат под кодовым названием OATD-01, который ингибирует хитотриозидазу 1, проявляет противовоспалительную активность и тормозит развитие легочного фиброза. В настоящее время проводятся исследования с целью определить, имели ли пациенты, умершие от COVID-19, повышенную экспрессию хитотриозидазы 1 в легочной ткани. Другое изучаемое вещество, тетрандрин, является алкалоидом с разнонаправленным механизмом действия, влияющим на активные формы кислорода, кальциевые каналы и каспазные пути, который показал свою эффективность при лечении воспаления и рака легких. Антифибротические свойства формулы Фучжэнхуаю (Fuzheng Huayu), содержащей 6 китайских трав, и Анлуохуаксана (Anluohuaxian) были установлены при лечении фиброза печени, и в настоящее время проходят испытания их эффективности у пациентов с COVID-19. Другие предлагаемые варианты лечения предполагают введение мезенхимальных стволовых клеток или очищенной амниотической жидкости человека, которые известны своими противовоспалительными, антифибротическими и регенеративными свойствами.
Многие пациенты с тяжелым течением COVID-19 могут получать антиинтерлейкиновую терапию. Если ингибирование IL-1β (что вероятно) может предотвратить развитие фиброза после COVID-19, то роль ингибирования IL-6 менее ясна. Экспериментальное исследование с блеомициновой моделью легочного фиброза показало, что ингибирование IL-6 как на ранней, так и на поздней стадии повреждения легких способствует формированию фиброза. в долгосрочной перспективе [20]. Эффекты антиинтерлейкиновой терапии можно считать потенциально полезными, но полностью они неизвестны, и существует вероятность, что они могут привести к ухудшению легочного фиброза [2].
Возможные биомаркеры прогрессирования COVID-19
В настоящее время нет надежных клинических или лабораторных показателей, позволяющих на ранних стадиях COVID-19 выявлять субпопуляцию пациентов с риском прогрессирования заболевания до тяжелых и смертельных форм с возможным развитием интерстициального легочного фиброза [21–23]. Результаты недавнего исследования показывают, что у пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у которых развилась тяжелая дыхательная недостаточность, отмечались гипервоспалительные реакции с признаками либо иммунной дисрегуляции, либо синдрома активации макрофагов. У большинства пациентов преобладала иммунная дисрегуляция, характеризующаяся низкой экспрессией человеческого лейкоцитарного антигена (HLA-DR) на моноцитах CD14, выраженным истощением лимфоцитов CD4 и CD19 и естественных клеток-киллеров. Развитию иммунной дисрегуляции могла способствовать гиперактивация циркулирующих моноцитов, продуцирующих большое количество IL-6 и TNF-α. Все пациенты с тяжелой формой SARS-CoV-2-пневмонии имели либо иммунную дисрегуляцию, либо синдром активации макрофагов, что специфически отличало их от пациентов, страдающих бактериальной или H1N1-ассоциированной пневмонией [24].
На основе ретроспективного анализа образцов крови пациентов с тяжелым течением COVID-19 и математического моделирования исследователи из г. Ухань (Китай) выделили 3 показателя для прогнозирования исхода COVID-19: лактатдегидрогеназу (ЛДГ), С-реактивный белок и количество лимфоцитов [25]. Для тяжелобольных пациентов с COVID-19 значительное повышение содержания ЛДГ является важным маркером повреждения легочной ткани и указывает на увеличение активности патологического процесса [26]. Повышение содержания С-реактивного белка, маркера плохого прогноза при тяжелой вирусной инфекции, отражает стойкое состояние воспаления. Лимфопения является общим признаком у пациентов с COVID-19 и может быть критическим фактором, связанным с тяжестью заболевания и прогнозом неблагоприятных осложнений в будущем. Особенно страдает от воздействия нового коронавируса популяция Т-лимфоцитов: значительно уменьшается количество хелперных и супрессорных Т-клеток, а также вспомогательных Т-клеток памяти и регуляторных Т-клеток, особенно в тяжелых случаях [22]. В литературе описаны биомаркеры фиброгенеза, определяемые в бронхоальвеолярной жидкости через 24 ч после начала развития ОРДС, которые коррелируют с показателем смертности [23]. К ним относятся N-концевой пропептид коллагена III типа, С-концевой пропептид коллагена I типа, TGF-β и альвеолярные фибробласты [27].
В настоящее время нет ясного понимания молекулярной основы тяжелых симптомов и последствий COVID-19, что диктует необходимость исследований для выявления клеточных и молекулярных биомаркеров, которые могли бы обеспечить раннюю идентификацию лиц с высоким риском тяжелого течения заболевания, отягощенного развитием интерстициального фиброзного поражения легочной ткани [28].
Заключение
Накопленные в мире за период пандемии COVID-19 исследования и наблюдения свидетельствуют о гетерогенной природе новой коронавирусной инфекции с неизвестным клеточно-молекулярным патогенетическим механизмом. Остается неясным, почему у выживших после тяжелой SARS-Cov-2-пневмонии и связанного с ней ОРДС часто наблюдается почти полное восстановление легочной функции, а у определенной части пациентов происходит переход к неконтролируемой клеточной пролиферации с накоплением фибробластов и миофибробластов, чрезмерным отложением коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса, что приводит к прогрессирующему фиброзу легких, более тяжелому течению заболевания и повышает риск тяжелых осложнений и смертности. Легочный фиброз может стать причиной смертности у большого числа пациентов с COVID-19, и в то же время значительная часть переболевших будет испытывать долгосрочные нарушения функции легких и рентгенологические аномалии, связанные с остаточным легочным фиброзом. Чтобы установить истинную распространенность постковидного фиброза легких и определить, представляют ли собой структурные нарушения легочной ткани необратимые фиброзные изменения, потребуются длительное наблюдение и дополнительные исследования с анализом отдаленных результатов. На сегодняшний день нет полного понимания патофизиологии и молекулярной природы тяжелого течения COVID-19, поэтому необходимы исследования для выявления биомаркеров, которые могли бы обеспечить раннюю идентификацию пациентов с высоким риском прогрессирования легочного фиброза для назначения доступной антифибротической терапии.
Сведения об авторах:
Кузубова Наталия Анатольевна — д.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.
Титова Ольга Николаевна — профессор, д.м.н., директор НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0003-4678-3904.
Лебедева Елена Сергеевна — к.б.н., ведущий научный сотрудник НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0001-6887-0166.
Волчкова Елизавета Владимировна — аспирант кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0001-6712-5121.
Контактная информация: Кузубова Наталия Анатольевна, e-mail: kuzubova@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 09.07.2021.
Поступила после рецензирования 03.08.2021.
Принята в печать 26.08.2021.
Natalia A. Kuzubova — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director of Science, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.
Olga N. Titova — Professor, Dr. Sc. (Med.), Director of the I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4678-3904.
Elena S. Lebedeva — C. Sc. (Bio.), Leading Researcher, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6887-0166.
Elizaveta V. Volchkova — postgraduate student of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Emergency Pediatrics of the Faculty of Postgraduate and Additional Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6712-5121.
Contact information: Natalia A. Kuzubova e-mail: kuzubova@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Только для зарегистрированных пользователей