Фиброз костного мозга что это такое
Миелофиброз
Что провоцирует / Причины Миелофиброза:
Патогенез (что происходит?) во время Миелофиброза:
Симптомы Миелофиброза:
Миелофиброз может возникнуть на фоне истинной полицитемии или тромбоцитемии, однако обычно он развивается как первичный процесс. Следует еще раз подчеркнуть, что это болезнь людей среднего и пожилого возраста: максимальная заболеваемость отмечается в возрастной группе 50-70 лет. Лица обоего пола болеют одинаково часто.
Нередко обнаруживаются признаки подагры. Больные также страдают от зуда, который становится особенно мучительным в тепле. Возникают судороги в икроножных мышцах, боли в костях, причем все эти симптомы очень легко можно отнести за счет возраста пациента.
Встречающиеся иногда функциональные нарушения тромбоцитов бывают причиной внутрикожных кровоизлияний и желудочно-кишечных кровотечений. Примерно у 1/3 больных миелофиброзом обнаруживается очаговый остеосклероз, обычно захватывающий кости осевого скелета и проксимальные эпифизы плечевых и бедренных костей. Изредка поражаются и другие участки скелета, например череп.
Состояние многих пациентов долгие годы остается стабильным при нормальном уровне гемоглобина и минимальной спленомегалии. У некоторых больных заболевание протекает менее доброкачественно, характеризуется постепенным ухудшением состояния здоровья, прогрессированием анемии и спленомегалии. Средний срок жизни от момента установления диагноза составляет 3 года, но многие больные живут дольше. Неблагоприятными прогностическими признаками являются тяжелая анемия, которую не удается устранить с помощью переливаний крови, выраженная лейкопения, спонтанные кровотечения и быстрая потеря массы тела. Все эти симптомы могут быть обусловлены дефицитом фолиевой кислоты. Причиной смерти чаще всего является прогрессирующая анемия, примерно 20 % больных умирают от острого миелобластного лейкоза.
Диагностика Миелофиброза:
Ко времени обращения за медицинской помощью анемия обнаруживается у 2/3 всех больных. Будучи слабо или умеренно выраженной на ранних стадиях заболевания, по мере его прогрессирования она становится более тяжелой. Отмечаются полихромазия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, появляются клетки каплевидной формы. В периферической крови нередко встречаются ядросодержащие эритроциты и незрелые гранулоциты. Часто возникает дефицит фолиевой кислоты, вызванный недостаточным поступлением ее с пищей и повышенным оборотом клеток крови. В случае кровопотерь возникает дефицит железа. Число лейкоцитов часто увеличено, они представлены главным образом зрелыми лейкоцитами, обычно встречаются и незрелые формы.
Число тромбоцитов может быть снижено или увеличено в зависимости от стадии заболевания. На ранних фазах их число может достигать 1000·10 9 /л. Морфология тромбоцитов изменена, в мазке периферической крови встречаются гигантские формы и фрагменты циркулирующих мегакариоцитов. По мере прогрессирования болезни и увеличения селезенки число тромбоцитов уменьшается.
Пункции костного мозга обычно безуспешны («сухой прокол»), однако из-за очагового характера поражений при миелофиброзе иногда удается получить пунктаты гиперплазированных участков. Для точной диагностики следует провести трепанобиопсию подвздошной кости. Активность кроветворных клеток и степень костномозгового фиброза вариабельны. С помощью» метода серебрения увеличение количества ретикулиновых волокон удается обнаружить даже в гиперплазированных фрагментах.
Уровень мочевой кислоты в крови при миелофиброзе обычно высок.
Лечение Миелофиброза:
Специфического лечения нет. Больные с умеренно выраженными симптомами нуждаются только в периодическом обследовании. Анемия является главным поводом для начала терапии. Нередко возникающий дефицит фолатов хорошо поддается лечению фолиевой кислотой. Миелофиброз — одна из немногих болезней, при которых показан длительный профилактический прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут. Следует убедиться в том, что у больного не нарушено всасывание витамина B12. Многим больным назначают андрогены, однако последние не всегда эффективны, улучшение состояния если и наступает, то только спустя несколько недель.
Если анемия настолько тяжела, что вызывает сердечно-сосудистые нарушения, то необходимо переливать кровь, стараясь поддерживать гемоглобин на уровне 90-100 г/л. Однако прежде чем приступить к программе повторных гемотрансфузий, следует внимательно оценить общее состояние пациента. После переливания крови подъем уровня гемоглобина часто бывает меньше ожидаемого, и в конечном итоге его прирост становится все меньше по величине и короче по времени, а улучшение состояния длится только 1-2 нед. Это может быть обусловлено разрушением перелитых эритроцитов в селезенке.
Для уменьшения размеров селезенки используют также ее облучение, результаты которого неоднозначны. Прибегать к спленэктомии у больных пожилого возраста не рекомендуется из-за высокой летальности и многочисленных осложнений, а также из-за возможного реактивного увеличения содержания тромбоцитов. Более безопасен метод эмболизации через внутриартериальный катетер.
Профилактика Миелофиброза:
К каким докторам следует обращаться если у Вас Миелофиброз:
Фиброз костного мозга что это такое
Хронический идиопатический миелофиброз (ХИМФ) относится к группе клоновых хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ). Уникальной особенностью ХИМФ является раннее и значительное развитие фиброза костного мозга и миелоидной метаплазии селезенки (ММС).
Существует много синонимов для обозначения данного заболевания: сублейкемический миелоз, алейкемический миелоз, остеомиелопоэтическая дисплазия, агногенная или просто миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз и многие другие. В классификации ВОЗ 2001 г. данное заболевание обозначено как «хронический идиопатический миелофиброз» и отнесено в группу хронических миелопролиферативных заболеваний.
Хронический идиопатический миелофиброз (ХИМФ) — сравнительно редкая патология. Заболеваемость составляет 0,3—1,5 на 100 000 населения в год, а средний возраст на момент заболевания — 60 лет. По данным французских авторов, в год регистрируется от 0,3 до 0,7 новых случаев заболевания.
Мужчины болеют несколько чаще женщин. В 90 % заболевание диагностируется после 40 лет, однако известны случаи заболевания хроническим идиопатическим миелофиброзом в молодом и даже детском возрасте. Отмечается более доброкачественное течение заболевания у детей.
Патогенез хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ)
Хронический идиопатический миелофиброз является клоновым миелопролиферативным заболеванием с первичным поражением стволовой кроветворной клетки, что доказывается обнаружением одного типа изоэнзимов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в лейкоцитах, эритроцитах и мегакариоцитах больных миелофиброзом женщин-мулаток, а также анализом рестрикции Х-хромосомы у этих пациенток.
Имеются отдельные данные о том, что к патологическому клону при хроническом идиопатическом миелофиброзе относятся также В- и Т-лимфоциты, что является лишним подтверждением стволового уровня поражения гемопоэза при данном заболевании.
Патогенез хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) нельзя считать полностью расшифрованным. Заболевание характеризуется пролиферацией гранулоцитов и мегакариоцитов с образованием экстрамедуллярных очагов кроветворения, главным образом в селезенке, т. е. развитием миелоидной метаплазии и фиброза костного мозга.
Характер и степень миелофиброза настолько отличает данное заболевание от других хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ), что составляет основу его нозологического обозначения как хронический идиопатический миелофиброз. Между тем миелофиброз при этом заболевании вторичен, реактивен. Реактивный характер миелофиброза доказывается наличием двух типов изоэнзимов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в фибробластах костного мозга у больных с одним типом фермента в кроветворных клетках: поликлональность фибробластов у больных хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ) свидетельствует о реактивном характере миелофиброза.
Раннее образование экстрамедуллярных очагов гемопоэза, возможно, обусловлено повышенной при этом заболевании циркуляцией в крови полипотентных CD34-позитивных и линейно-рестриктированных предшественников гемопоэза — CFU-GEMM, BFU-E, CFU-GM, GFU-MK. В периферической крови больных ХИМФ количество циркулирующих гемопоэтических предшественников (CD34-позитивных клеток) почти в 2000 раз превышает норму. Высокая экспрессия стволовыми клетками при ХИМФ рецептора фактора стволовых клеток (c-Kit), по-видимому, обусловливает преимущества в пролиферации патологического клона.
Специфические хромосомные аберрации при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ) не описаны, но те же изменения, которые характерны для других заболеваний этой группы, встречаются у 45—60 % больных. В 90 % обнаруженные изменения представлены 13q-, 20q-, +8, +9, 12р-, +lq. В 46 % обнаруживаются только 13q- и 20q-. В одной из работ цитогетический анализ 14 больных выявил 13q- у 3 больных, 20q- у 1, у остальных десяти больных изменений не было. Эти и многие другие исследования подтверждают факт высокой частоты 13q- аберрации при хроническом идиопатическом миелофиброзе, что позволяет некоторым авторам высказать предположение о патогенетической связи между развитием миелофиброза и делецией 13q-.
Механизм этой связи может заключаться в том, что делегированный участок приходится на район хромосомы 13, в котором локализован какой-то пока не идентифицированный ген, кодирующий один из факторов, ингибирующих развитие опухоли. Другие авторы, однако, не считают, что 13q- и 20q- могут быть связаны с инактивацией какого-то гена. Данные, полученные авторами, которые использовали метод геномной гибридизации, позволил им предположить, что к патогенезу заболевания, скорее всего, имеет отношение изменение хромосомы 9.
В исследовании популяции CD34-позитивных клеток частота цитогенетических аномалий составила 80 %, причем в подавляющем большинстве обнаруживалась 13q-делеция. Когда исследовались зрелые лейкоциты, такие же нарушения кариотипа обнаруживались только в 34,8 % случаев. Часть CD34+-клеток характеризовалась также экспрессией CD38, антигена, экспрессированного на самых ранних гемопоэтических клетках, что подтверждает происхождение хронического идиопатического миелофиброза из самых примитивных гемопоэтических предшественников.
Об их пролиферативном преимуществе свидетельствовало нарастание числа этих клеток в культуре на 7-й и 14-й дни. Ни селезеночные фибробласты, ни В-лимфоциты не имели цитогенетических нарушений.
Несмотря на отсутствие диагностических хромосомных аберраций при хроническом идиопатическом миелофиброзе, значение цитогенетических исследований в прогнозе заболевания несомненно.
Анализ течения заболевания у 165 больных показал, что наличие 20q- и 13q- не влияет на прогноз, в то время как +8 и 12р- часто сочетаются с короткой продолжительностью заболевания и повышенной частотой развития острого лейкоза.
При хроническом идиопатическом миелофиброзе повышено содержание эритропоэти-на в крови, в то же время возможен спонтанный рост эритроидных колоний, с высокой частотой обнаруживается носительство гена PRV-1, повышено содержание тромбопоэтина, и степень этого повышения коррелирует с выраженностью миело-фиброза.
Установлено повышение чувствительности клеток-предшественниц при хроническом идиопатическом миелофиброзе к воздействию различных цитокинов и увеличение экспрессии рецепторов к соответствующим цитокинам: ИЛ-3, GM-CSF, эритропоэтину и стволовому фактору роста (SCF).
В то же время уровень экспрессии тромбопоэтинового рецептора Mpl на мегакариоцитах и тромбоцитах снижен, как это наблюдается при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и истинной полицитемии (ИП), из чего следует, что механизм гиперплазии мегакариоцитов и их повышенного колониеобразования в культуре не связан непосредственно с тромбопоэтином. В этом отношении представляет интерес установление повышенной экспрессии фактора транскрипции — GATA-1 — в мегакариоцитах и CD34-позитивных клетках по сравнению со здоровыми лицами. Этот фактор участвует в генерации из стволовой клетки мегакариоцитарных предшественников и бипотенциальных эритроидно-мегакариоцитарных колоний.
Обнаружено, что фибробласты селезенки при хроническом идиопатическом миелофиброзе экспрессируют определенный набор молекул адгезии, отличный от такового у здоровых, и что рост CD34-позитивных предшественников при этом заболевании зависит от их взаимодействия с фибробластами селезенки, что снижает их зависимость от внешних воздействий и способствует экспансии патологического клона в органе и прогрессированию ММС.
Развитие миелофиброза происходит под влиянием фиброгенных цитокинов с участием ряда других факторов и белков.
Многочисленными исследованиями показано, что при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ) увеличена концентрация как в крови, так и внутри клеток многих цитокинов, участвующих в формировании фиброза и в неоангиогенезе — ИЛ-1, ростового фактора, выделяемого тромбоцитами (platelet-derived growth factor — PDGF, трансформирующего ростового фактора b — TGF-b), основного фактора роста фибробластов (basic fibroblast growth factor- bFGF), фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF). TGF-b усиливает синтез коллагена и фибронектина, способствует деградации компонентов экстрамедуллярного матрикса, участвующего в образовании фиброзной ткани. Высвобождение фиброгенных цитокинов происходит непосредственно в костном мозге.
Уровень кальмодулина — белка, связывающего ионы кальция, участвующего в их транспорте и тем самым вносящего вклад в формирование фиброза, в моче больных хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ) превышает уровень кальмодулина у здоровых в 3 раза.
Цитокины, повышение уровня которых обнаружено при хроническом идиопатическом миелофиброзе, продуцируются мегакариоцитами, тромбоцитами и моноцитами.
Основные цитокины, участвующие в формировании фиброза (PDGF, bFGF и TGF-b), содержатся в а-гранулах мегакариоцитов и высвобождаются под действием ИЛ-1.
Установлено, что пептид, носящий название субстанции Р и участвующий в передаче сигнала нейронами, содержится в повышенном количестве в крови больных хроническим идиопатическим миелофиброзом. Этот пептид индуцирует продукцию ИЛ-1. Другим источником повышенного уровня ИЛ-1 являются моноциты. При хроническом идиопатическом миелофиброзе они активированы, содержат увеличенное по сравнению с нормой количество TGF-b и даже в отсутствие стимуляции продуцируют ИЛ-1.
С помощью моноклональных антител получены дополнительные доказательства локализации TGF-b в мононуклеарах периферической крови, хотя этот фактор долго считался маркером мегакариоцитов.
Одновременно с фиброзирующим костный мозг действием TGF-b совместно с гранулоцитарно-макрофагальным и макрофагальным факторами роста (GM-CSF и M-SCF) стимулирует рост гранулоцитарно-макрофагальных предшественников, что способствует увеличенной при хроническом идиопатическом миелофиброзе миелопролиферации. Таким образом, при данном заболевании существует аутокринный механизм стимуляции как миелопролиферации, так и миелофиброза. Активированные стромальные клетки также синтезируют цитокины и компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Эти факторы поддерживают клональную гемопоэтическую пролиферацию, ответ которой на регуляторные факторы роста при этом заболевании нарушен.
Неоангиогенез поддерживает как фиброзирование костного мозга, так и миелопролиферацию. Экспансия гемопоэтических клеток происходит не только вследствие стимуляции их роста, но и ослабления отрицательных регуляторных сигналов.
Между степенью развития миелофиброза и экспансией гемопоэтических предшественников в периферическую кровь и селезенку имеется прямая связь, однако ее нельзя объяснить простым механическим вытеснением гемопоэтических предшественников фиброзированным костным мозгом. Эта возможность выглядела бы вполне логично, если бы не было нарушений в рецепторном аппарате гемопоэтических клеток по отношению к цитокинам и экспансии кроветворения уже на клеточно-пролиферативной, дофиброзной стадии заболевания. Вероятны более сложные клеточно-клеточные взаимоотношения между гемопоэтическими предшественниками и фибробластами на уровне костного мозга и селезенки.
В заключение следует осветить еще одну сторону этой проблемы. Роль тромбопоэтина и его рецептора в патогенезе миелофиброза в эксперименте на мышах выглядит в высшей степени убедительно: мыши, инфицированные протоонкогеном V-Mpl, дают развитие синдрома миелопролиферации и миелофиброза, аналогичного человеческому. В развитии тромбопоэтининдуцированного миелофиброза у мышей ведущая роль принадлежит TGF-b.
У мышей, подвергшихся чрезмерному воздействию тромбопоэтина, а также у мышей — носителей мутантного гена фактора транскрипции GATA-1, в связи с чем у них имеется редуцированная экспрессия этого фактора транскрипции, принимающего участие в конечной дифференцировке мегакариоцитов и эритроцитов, а также при трансплантации мыши костно-мозговых клеток, которые генно-инженерным путем изменены так, что они гиперэкспрессируют ген тромбопоэтина, также развивается синдром, полностью идентичный хронический идиопатический миелофиброз (ХИМФ), — гиперпролиферация мегакариоцитов, миелофиброз и экстрамедуллярный гемопоэз с постепенным увеличением селезенки.
После трансплантации нормального костного мозга наступает реверсия миелофиброза, без трансплантации болезнь прогрессирует и часто заканчивается острым лейкозом. В то же время показано, что значительная часть мегакариоцитов больных хроническим идиопатическим миелофиброзом плохо или совсем не реагирует на антитела против GATA-1, что совместно с обнаруженным нарушением транскрипционных факторов Scl и FOG-1 в CD34+-клетках больных хроническим идиопатическим миелофиброзом свидетельствует, скорее всего, о множественных молекулярных нарушениях, имеющих значение в патогенезе данного заболевания у человека.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Миелофиброз – это хроническое гематологическое заболевание, характеризующееся опухолевой пролиферацией гемопоэтических стволовых клеток и фиброзом костного мозга. Основные клинические проявления включают симптомы опухолевой интоксикации и анемического синдрома (прогрессирующую слабость, бледность кожи и слизистых оболочек, потерю веса), а также увеличение селезенки (спленомегалию). Диагноз устанавливается на основании молекулярно-генетических исследований, изучения гистологической картины костного мозга. Лечение проводится с помощью химиотерапевтических препаратов. Хирургические методы лечения подразумевают трансплантацию костного мозга и удаление селезенки.
МКБ-10
Общие сведения
Миелофиброз (агногенная миелоидная метаплазия, сублейкемический миелоз) – злокачественное заболевание, при котором происходит постепенное замещение костного мозга опухолевыми стволовыми клетками и разрастающейся соединительной тканью. Впервые эту патологию описал немецкий врач Г. Хойк в 1879 году. А в 1951 году американским гематологом Уильямом Дамешеком миелофиброз был выделен в самостоятельную нозологическую единицу. При неблагоприятном течении миелофиброз способен трансформироваться в более тяжелую болезнь ‒ острый лейкоз. Распространенность миелофиброза составляет от 0,3 до 0,7 случаев на 100 тыс. населения. Пик заболеваемости приходится на возраст от 50 до 70 лет, но встречаются и молодые пациенты. Чаще страдают мужчины.
Причины миелофиброза
Существует первичный и вторичный сублейкемический миелоз. Точная причина первичного миелофиброза до сих пор не установлена. Наибольшей популярностью среди специалистов в области гематологии пользуется теория влияния генетической мутации. У большинства пациентов выявляются мутации гена тирозинкиназы (JAK2V617F), кальретикулина (CALR), тромбопоэтина (MPL), регулирующих экспрессию белков JAK-STAT сигнального пути. Гены локализуются в локусе хромосомы del3p24.
В качестве этиологического фактора изучается действие большой дозы радиоактивного излучения. Также рассматривается роль персистирующих вирусных инфекций (вируса простого герпеса, Эпштейна-Барра, цитомегаловируса), длительного приема оральных контрацептивов, миелосупрессивных лекарственных препаратов, контакта с различными органическими и неорганическими соединениями (бензолом, мышьяком). Вторичный миелофиброз развивается как исход других хронических миелопролиферативных заболеваний – истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, хронического миелолейкоза.
Патогенез
В результате повышенной экспрессии сигнальных белков в одной из стволовых костномозговых клеток запускается активная пролиферация (опухолевая трансформация). Этот процесс сопровождается вторичным воспалением с выделением цитокинов и факторов роста. Факторы роста фибробластов и эндотелия сосудов индуцируют выработку стромальными клетками костного мозга большого количества коллагена и разрастание соединительной ткани (собственно фиброз). Постепенно нормальная ткань костного мозга замещается опухолью и соединительной тканью.
При массивном поражении опухолью костного мозга клетки крови, не достигнув стадии полного созревания, попадают в системный кровоток. Это приводит к образованию очагов экстрамедуллярного (внекостномозгового) кроветворения, главным образом в печени и селезенке. Распад опухоли ведет к высвобождению мочевой кислоты, которая откладывается в тканях суставов и почечных канальцах.
Симптомы миелофиброза
Длительное время пациент чувствует себя удовлетворительно. Через несколько лет от начала заболевания постепенно появляется опухолевая интоксикация в виде общей слабости, повышения температуры до субфебрильных цифр, потливости, усиливающейся по ночам. У больного снижается аппетит, он стремительно теряет в весе. Присоединяется анемический синдром (бледность кожных покровов, головокружение, учащение сердцебиения). Характерны носовые, десневые кровотечения, геморрагические высыпания на коже. Возникают боли в суставах, кожный зуд, боли в костях.
Пациент ощущает тяжесть и боли в левом подреберье вследствие выраженного увеличения селезенки. На фоне спленомегалии развивается синдром гиперспленизма, который заключается в массивном разрушении клеток крови (в основном эритроцитов) в синусоидах селезенки. В этом случае встречаются признаки гемолиза (желтушность кожи, слизистых оболочек, потемнение мочи).
Редкие симптомы связаны с необычной локализацией очагов экстрамедуллярного кроветворения – в легких (кашель, затруднение дыхания, кровохарканье), желудочно-кишечном тракте (боли в животе, кровавая диарея). При расположении очагов в центральной и периферической нервной системе наблюдаются эпилептические судороги, нарушения чувствительности, слабость движений в конечностях, вплоть до полного паралича.
Осложнения
При миелофиброзе часто образуются тромбы, которые приводят к острому нарушению мозгового кровообращения, инфаркту миокарда, тромбоэмболии легочной артерии. Стойкое снижение уровня лейкоцитов нередко сопряжено с различными инфекциями, приобретающими тяжелое течение. Наиболее неблагоприятным осложнением считается трансформация миелофиброза в миелолейкоз (бластный криз), трудно поддающийся терапии. К нетипичным осложнениям следует отнести патологические переломы из-за деструкции трубчатых костей и портальную гипертензию, причиной которой служит длительная обструкция микротромбами внутрипеченочных вен.
Диагностика
Курацией пациентов с миелофиброзом занимаются врачи-гематологи. При общем осмотре обращает на себя внимание изменение цвета кожных покровов, слизистых (бледность или желтушность), спленомегалия при пальпации и перкуссии селезенки, иногда достигающей гигантских размеров (до лобкового симфиза). Дополнительные методы диагностики включают:
Для достоверной постановки диагноза гематологическим сообществом разработаны специальные критерии. Большие критерии включают повышенную клеточность костного мозга с ретикулярным и коллагеновым фиброзом, наличие мутаций генов JAK2V617F, MPL, CALR. К малым критериям относятся анемия, спленомегалия, лейкоэритробластоз (присутствие в крови незрелых форм лейкоцитов, эритроцитов), а также повышение лактатдегидрогеназы. Диагноз считается подтвержденным, если имеются 2 больших критерия или 1 большой и 3 малых критерия.
Миелофиброз следует дифференцировать в первую очередь с гематологическими заболеваниями, такими как аутоиммунные гемолитические анемии, гемобластозы (лейкозы, лимфомы). Сочетание спленомегалии с симптомами интоксикации (слабостью, субфебрилитетом, ночной потливостью) требует исключения туберкулеза, подострого инфекционного эндокардита.