Фибриллярный коллаген что это

Фибриллярный коллаген что это

• Основная функция коллагена состоит в обеспечении структурной опоры тканей

• Коллагены представляют собой семейство, состоящее более чем из 20 различных белков внеклеточного матрикса. Эти белки — наиболее распространенные в царстве животных

• Все коллагены организованы в тройные спирализованные «коллагеновые субъединицы», обладающие суперспиральной структурой и состоящие из трех отдельных полипептидов

• Коллагеновые субъединицы выходят из клеток и затем, во внеклеточном пространстве, собираются в более крупные фибриллы и волокна

• Мутации в коллагеновых генах вызывают множество патологических состояний, начиная от появления морщин до развития хрупкости костей и таких тяжелых заболеваний, как образование кожных волдырей

Семейство коллагенов включает более 20 белков, которые относятся к наиболее распространенным белкам клеток животных. У многоклеточных организмов коллагены существуют по крайней мере 500 млн лет. Почти все клетки животных синтезируют и секретируют по меньшей мере одну из форм коллагена.

Коллагены обеспечивают тканям структурную поддержку и существуют во множественных формах, организованных в различные структуры. Все белки семейства коллагенов характеризуются одним общим свойством: они собраны в тонкие (примерно 1,5 нм диаметром) тройные спиральные суперспирализованные структуры, состоящие из трех субъединиц коллагеновых белков, которые удерживаются вместе ковалентными и нековалентными связями.

Коллагеновые субъединицы собираются в тройные спиральные структуры, которые организуются в фибриллы или в сеть,
где они связаны между собой другими белками внеклеточного матрикса, включая коллагены, связанные с фибриллами.

Суперспирализованные структуры бывают трех типов — фибриллярные, слоистые и связанные с фибринами:

• В фибриллярных коллагенах суперспирализованные спирали организованы в фибриллы или «канаты», которые обеспечивают прочность структуры вдоль единственнной оси (такая структура напоминает прочный стальной трос, образованный проволочными пучками). Когда эти фибриллы собраны в параллельно расположенные пучки, как в сухожилиях, они обеспечивают невероятную прочность структуры, которая способна противостоять усилиям, развиваемым мышцами, закрепленными на костях.

• Слоистые коллагены представляют собой сеть, состоящую из суперспирализованных спиральных структур. Они в меньшей степени устойчивы к мышечным усилиям, но гораздо лучше противостоят растяжению в нескольких направлениях. Сеть таких структур, например, характерна для кожи.

• Третий тип коллагена, известный как «фибриллярные связки», образует суперспирализованные спиральные структуры, связывающие коллагеновые фибриллы вместе.

Независимо от организации, коллагены образуют основную каркасную структуру внеклеточного матрикса. Такие входящие во внеклеточный матрикс белки, как фибронектин и витронектин, связываются с коллагенами и вплетены в структуры, образованные коллагеновым каркасом. Один из представителей семейства коллагенов представляет собой трансмембранный белок, который участвует в формировании межклеточных контактов.

Существует примерно 20 различных типов коллагена, большая часть которых может быть сгруппирована в четыре класса. Каждая из тройных спиралеобразных структур обозначается римской цифрой (I, II, III и т. д.). Каждая коллагеновая субъединица имеет обозначение как субъединица а, а ее типу присвоен номер (а1, а2, а3 и т. д.), после которого римской цифрой обозначен тип, в котором она находится. Например, основной фибриллярный коллаген хвоста (и других тканей) крыс относится к типу I и состоит из двух копий субъединиц а1(1) и одной копии субъединицы а2 (I).

На рисунке ниже представлена структура коллагеновых волокон. Три полипептидные субъединицы параллельно обернуты вокруг друг друга и образуют суперспирализованную спиральную структуру длиной 300 нм. Для коллагенов характерна повторяющаяся последовательность аминокислот, содержащая элемент глицин-X-Y, где X и Y могут представлять собой любую аминокислоту, но обычно это пролин и гидроксипролин соответственно.

Такая последовательность способствует плотной упаковке трех субъединиц и облегчает образование суперспиральной структуры. Субъединицы длиной 300 нм скрепляются вместе посредством ковалентных связей, которые образуются между N-концевым участком одной субъединицы и С-концевым участком примыкающей к ней. Суперспирализованные спиральные структуры располагаются параллельно, образуя между собой небольшие зазоры (64-67 нм). Эти зазоры обеспечивают характерный вид (исчерченность) фибрилл, видимый в электронном микроскопе.

Коллагеновые белки подразделяются на четыре основные группы, которые отличаются по молекулярной формуле,
характеру полимерных форм и по распределению в тканях. Некоторые группы включают коллагены нескольких типов.

Полностью собранные коллагеновые структуры (фибриллярные или сетчатые) по размерам оказываются гораздо больше, чем сами клетки; некоторые фибриллы могут достигать нескольких миллиметров длины. Таким образом, субъединицы коллагена синтезируются и секретируются в виде суперспирализованных спиральных структур, и окончательные этапы их сборки происходят вне клетки. Как показано на рисунке ниже, синтез коллагена и дальнейший его процессинг происходят на протяжении всего секреторного пути. При синтезе коллагеновые белки направляются в гранулярный эндоплазматический ретикулум (ЭПР) при участии частиц, распознающих сигнал и связанного с ними белкового аппарата.

Коллагеновые субъединицы синтезируются в виде крайне длинных полипептидов, которые называются проколлагены и содержат пропептиды, представляющие собой «хвосты», расположенные на амино- и карбоксильном концах.

После того как проколлагены попали в просвет ЭР, по мере транспорта из ЭР через аппарат Гольджи и в секреторные везикулы, они претерпевают серию модификаций. В процессе транспорта проколлагена через ЭР и аппарат Гольджи, к боковым цепям пролина и лизина, находящимся в средней части молекул проколлагена, добавляются гидроксильные группы (-ОН). При этом образуются гидроксипролин и гидроксилизин.

Эти модификации обеспечивают правильное образование водородных связей, которые скрепляют вместе три субъединицы в суперспирализованной спиральной структуре. Между амино- и карбоксиконцевыми частями пропептидов образуются дисульфидные связи, которые затем обеспечивают правильное расположение трех проколлагеновых субъединиц с образованием тройной спиральной суперспирализованной структуры. Затем спираль образуется спонтанно, в направлении от С-конца к N-концу.

Пропептиды препятствуют взаимодействию суперспирализованных спиралей друг с другом, тем самым предотвращая полимеризацию коллагена в клетке. Когда произошла секреция тройных спиралей проколлагена, ферменты, которые называются протеазы проколлагена, отщепляют пропептиды. Остающийся белок, известный под названием тропоколлагена, почти весь организован в тройную спираль и представляет собой основную структурную единицу коллагеновой фибриллы.

Фибриллы собираются просто: боковые цепи лизина в тропоколлагене модифицируются при действии фермента лизилоксидазы, образуя аллизины. Эти модифицированные лизины образуют ковалентные сшивки, которые обеспечивают полимеризацию тропоколлагенов. Лизилоксидаза представляет собой внеклеточный фермент, и эта стадия сборки фибрилл происходит только после выхода проколлагена из клетки. После сборки фибриллы могут объединяться, образуя большие пучки или волокна, характерные для фибриллярного коллагена.

Принимая во внимание всю важность коллагена в обеспечении структурной поддержки тканей, можно представить, какие тяжелые последствия для организма будет иметь нарушение процесса сборки фибрилл. Мутации в генах, кодирующих синтез коллагенов или ферментов, модифицирующих проколлаген, вызывают развитие множества генетических заболеваний, затрагивающих практически все ткани. Например, коллаген типа I представляет собой основной структурный белок костной ткани. Мутации в коллагеновых генах этого типа служат причиной незавершения остеогенеза, т. н. развития «болезни хрупких костей».

Мутации в коллагеновом гене типа IV приводят к нарушению сборки базальной ламины в большинстве эпителиальных тканей и к развитию такого кожного заболевания, как буллезный эпидермоз.

Клетки связываются с коллагеном посредством специфических рецепторов, называемых интегринами. Эти рецепторы обеспечивают возможность обратимого связывания клеток с коллагенами по мере их движения по внеклеточному матриксу. Интегриновые рецепторы также активируют пути передачи сигналов, так что связывание с коллагенами (и с другими белками внеклеточного матрикса) изменяет активность в клетке биохимических процессов и, таким образом, способствует контролю над ростом и дифференцировкой клеток.

Схематическое строение тройной спиральной структуры коллагена (наверху),
организация витой структуры в фибрилле (в середине) и фибрилл в коллагеновом волокне (внизу).
Наличие 67-нм зазора между соседними спиральными структурами обусловливает видимую в электронном микроскопе исчерченность фибрилл, составляющих волокно. Посттрансляционная модификация и сборка субъединиц проколлагена в тройные спиральные структуры происходит при внутриклеточном перемещении по секреторному пути.
Однако сборка фибрилл происходит во внеклеточном пространстве после секреции тройных спиралей, обладающих витой структурой.
Для упрощения в тройных структурах не показаны гидроксильные группы и сахарные остатки. Лизилоксидаза катализирует ковалентное связывание двух боковых цепей лизина с образованием аллизинов (альдегидных производных лизина),
которые затем образуют между собой альдольную связь.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Научная электронная библиотека

1.2. Коллаген

Коллагены составляют основу структуры кожи, костей, хрящей, сухожилий, кровеносных сосудов и играют важную роль в сохранении нормальной структуры и функции соединительной ткани всех животных (Слуцкий, 1969, 1985; Риггз, Мелтон, 2000; Руденская, 2003).

Коллаген (К) – нерастворимый фибриллярный белок, первичная структура которого складывается из повторяющихся последовательностей триплетов аминокислот глицин-X-Y, где X и Y позиции чаще заняты, соответственно, пролином и гидроксипролином. Эти повторяющиеся последовательности позволяют трем коллагеновым полипептидам (называемым α-цепями) формировать полужесткие, очень стабильные трехспиральные молекулы (рис. 3). Они могут быть гомополимерными (три идентичные α-цепи) и гетерополимерными (две или три разные α-цепи). Под влиянием регулярно располагающихся остатков пролина и оксипролина цепь принимает форму ломаной спирали; это обусловливается жесткостью боковых групп пролина, а также тем обстоятельством, что пептидные связи, в образовании которых участвуют пролин и оксипролин, не могут образовать водородных связей. Остатки глицина образуют межцепочечные водородные связи, способствующие сохранению прочности структуры коллагена.

Рис. 3. Структура коллагена: а – электронная микрофотография коллагена соединительной ткани. Расстояние между повторяющимися структурными единицами равно 700 Å; б – конформация полипептидных цепей в трёхцепочечной молекуле тропоколлагена; в – ступенчатое расположение молекул тропоколлагена обусловливает появление в гидратированных волокнах коллагена повторяющихся структурных единиц, расстояние между которыми равно 700 Å (по Мусил и др., 1984)

Аминокислотные цепи коллагена обернуты друг вокруг друга и образуют «трехволоконный канат», где отдельные волокна связаны между собой водородными связями. Такая пространственная структура возможна, только если аминокислотная последовательность строго соблюдается.

В результате образуется трехволоконная фибриллярная молекула – тропоколлаген, обладающая большой прочностью на растяжение. Это название происходит от слова тропос – обращенный внутрь – из-за того, что коллагеновые волокна всех соединительных тканей, выстланы тропоколлагеновыми молекулами, соединенными «конец в конец» и «бок о бок» – в шахматном порядке. Гидроксильные группы некоторых остатков лизина и оксилизина участвуют в образовании связи между соседними молекулами тропоколлагена. Таким образом, формируется жесткое нерастяжимое волокно. Фибробласты синтезируют молекулы тропоколлагена и выбрасывают их в матрикс, и только здесь происходит сборка коллагеновых волокон (рис. 4).

Коллагены кожи содержат в больших концентрациях пролин и оксипролин (около 20 % от всех остальных аминокислот), глицин и аланин (свыше 50 % от содержания других аминокислотных остатков), ароматические и серосодержащие аминокислоты практически отсутствуют или содержатся в весьма малых количествах. Кроме того, коллаген является одним из немногих белков, содержащих оксипролин и оксилизин. Оксипролин и оксилизин образуются в молекуле проколлагена не в результате биосинтеза, а при гидроксилировании пролина и лизина, которое начинается в период трансляции коллагеновой мРНК на рибосомах (Неклюдов, 2003).

Рис. 4. Строение фибробласта и основные этапы синтеза коллагена. Г – аппарат Гольджи; Я – ядро; ШЭР – шероховатый эндоплазматический ретикулум; СП –секреторный пузырек; ТК – тропоколлаген; КВ – коллагеновое волокно

В настоящее время идентифицировано более 25 различных α-цепей, из которых формируется до 14 разных типов коллагеновых молекул, некоторые из них являются тканеспецифичными (Ленинджер, 1974; Риггз, Мелтон, 2000).

Таким образом, коллагены – это белки, которые:

б) могут состоять из трех цепей с повторяющимися последовательностями, обладающими способностью к сворачиванию в характерную тройную спираль. По меньшей мере, 19 белков определены в настоящее время как принадлежащие к коллагенам. 10 родственных им белков содержат коллагеноподобные домены.

Коллагеновые белки составляют около половины массы сухого вещества суставного хряща; вблизи суставной поверхности их концентрация приближается к 90 %. В других видах хрящевой ткани коллагены количественно преобладают над другими белками, обеспечивая прочность на растяжение и разрыв. (Слуцкий, 1985). Количественно преобладающим белком протеогликанового комплекса хрящевой ткани является коллаген второго типа (КII). Он в незначительных количествах обнаружен в других специализированных тканях, например, в стекловидном теле глаз некоторых видов животных. Хрящевой ткани присущ необычный полиморфизм коллагеновых компонентов, проявляющийся присутствием большого числа минорных коллагенов. Молекулярная формула КII хрящевой ткани имеет следующий вид: [α1(ΙΙ)]3, что означает наличие трех идентичных α1(II)-цепей, которые отличаются от α1(I)-цепей более высоким содержанием оксилизина. Столь высокая концентрация оксилизина способствует увеличению количества связанных с ним углеводов. По-видимому, такая структура обеспечивает большую сольватную оболочку коллагена типа II по сравнению с типами I или III. В процессе биосинтеза коллагена С-пропептиды соединяются между собой бисульфидными мостиками и после отщепления от молекулы образуют белок, который называется хондрокальцин, с м.м. около 100 000 Да (Слуцкий, 1985).

Коллаген одиннадцатого типа (КXI) составляет приблизительно 3 % хрящевого коллагена и образован двумя разными типами цепей (формула молекулы α1(XI)2 α2(XI)). Со старением организма его количество в хряще уменьшается в пользу коллагена пятого типа (КV) (Канунго, 1982; Риггз и Мелтон, 2000).

Для хрящевой ткани характерно наличие наибольшего количества минорных коллагеновых компонентов. Такой полиморфизм коллагенов позволяет считать минорные компоненты регуляторами адаптационной пластичности хряща, метаболизма хондроцитов и морфогенетических процессов (Слуцкий, 1985).

Содержание коллагена в различных тканях и органах сельскохозяйственных животных (КРС, свиньи) характеризуют следующие данные (% от массы сухого вещества): дерма – 80–90; ахиллово сухожилие – 86; костная ткань – 17,5–25; хрящи – 46–67; роговица и склера глаз – 70; мышцы – 10. При этом коллаген составляет от 25 до 33 % от общего количества белка (Титов, Апраксина, 1995). У костистых рыб коллагеновые белки преобладают в коже, сухожилиях, плавательном пузыре; у кольчатых червей и иглокожих в кожно-мускульном мешке; у моллюсков в кожных покровах и опорных хрящевых элементах.

Наиболее изучены свойства коллагенов в коже и мышечной ткани рыб. Коллаген кожи костистых рыб характеризуется частой встречаемостью молекул, состоящих из трех генетически различающихся α-цепочек, гетеротримера α1 α2 α3; среди изученных позвоночных животных цепочка α3 отмечена лишь у костистых рыб. В целом коллагены мышечной ткани костистых рыб, полученные методом электрофореза, идентичны соответствующим коллагенам типа I из кожи и имеют сходный аминокислотный состав. Однако коллагены мышечной ткани рыб более устойчивы к тепловой денатурации (более 100 °С), чем коллагены кожи, что объясняется более высокой степенью гидроксилирования пролина в мышечном коллагене. Термальная устойчивость мышечного коллагена определяется видом рыбы и по мере ее возрастания рыб можно расположить в следующем порядке: карп, угорь, скумбрия, сайра, кета.

В табл. 1 приведены данные о содержании коллагена и гексозаминов в соединительных тканях различных видов животных.

Составы субъячеек коллагена I типа из мышечной ткани и кожи являются идентичными у угря, скумбрии, сайры и карпа и отличаются у кеты. У последней коллаген кожи состоит из α1 α2 α3 гетеротримеров, а основная часть мышечного коллагена – из (α1)2α2 гетеротримеров (Богданов, Сафронова, 1993).

Содержание гексозаминов и коллагена в соединительной ткани животных

Источник

Откройте для своей кожи 8 пищевых продуктов, богатых коллагеном

Влияние коллагена, что важно?

Коллаген является основным компонентом, который составляет основу соединительной ткани организма: мышц, сухожилий, связок, кожи, хрящей, суставов и т.д. Это один из главных компонентов, отвечающий за ь прочность и эластичности всей соединительной ткани, в том числе и стенок кровеносных сосудов и сердца.

С возрастом выработка коллагена постепенно снижается. Примерно после 35-40 лет выработка коллагена в организме сокращается, что может вызывать проблемы (дряблость и провисание кожи, появление морщин). Кроме того, снижение выработки коллагена может привести к таким заболеваниям как: остеоартрит, боли в суставах и мышцах.

Преимущества коллагена для кожи

К основным преимуществам коллагена для кожи относятся:

Продукты, которые улучшают выработку коллагена в коже

Не секрет, что для того, чтобы организм получал все необходимые витамины и питательные вещества, питание должно быть разнообразным и сбалансированным. Употребление достаточного количества жидкости также влияет на выработку коллагена и гидратации кожи. Это самый простой и доступный способ поддерживать выработку коллагена.

Не существует никаких чудодейственных препаратов и средств для кожи, но есть те, которые способствуют повышению упругости кожи и позволяют ей выглядеть здоровой.

Мы составили список продуктов, которые способствуют выработке коллагена:

1. Животный белок: мясо и рыба

В белке животного происхождения (мясо, субпродукты, желатин животного происхождения) содержится большое количество коллагена.

Важно избегать полуфабрикатов.

Эксперты рекомендуют употреблять мясо красного цвета умеренно (не более одного раза в неделю).

Рыба, особенно лосось, тунец или форель с высоким содержанием омега-3 жирных кислот естественно повышает концентрацию коллагена (также являясь полезными для костей и суставов).

2. Фрукты и овощи

А фрукты богатые витамином С необходимы для производства коллагена: апельсин, киви, грейпфрут, манго, ананас и некоторых других. Например, лимон не стимулирует производство коллагена, но и действует, как антиоксидант.

3. Яйца

Яйца являются лучшей пищей для нашей кожи, ведь в них большая концентрация ценных белков и витаминов группы В, Е, аминокислот и серы).

4. Сухофрукты и орехи

Арахис, грецкие орехи, фисташки, миндаль также стимулирует выработку коллагена.

5. Молочные продукты

Молочные продукты (молоко, сыр, йогурт и т.д.) благотворно влияют на производство коллагена благодаря высокому содержанию белка.

6. Серные продукты

Нужно употреблять в пищу продукты, которые содержат серу в своём составе (чеснок, лук, сельдерей, огурцы, оливки, виноград) они тоже обеспечивают хороший уровень коллагена в организме.

7. Чай

Чай (зеленый, белый, черный или красный) является натуральным антиоксидантом, который предотвращает снижение коллагена в нашем организме.

8. Желе

Желатин в организме превращается в коллаген и это тоже ценный источник животного белка.

Масло Bio-Oil способствует улучшению эластичности вашей кожи

Употребляйте в пищу полезные продукты и не забывайте про ритуал красоты с использованием масла Bio-Oil утром и вечером для сохранения красоты и молодости вашей кожи.

Источник

Кальций и биосинтез коллагена: систематический анализ молекулярных механизмов воздействия

Известно, что повышение уровней внеклеточного кальция стимулирует синтез/секрецию коллагена. В настоящей работе представлены результаты системно-биологического анализа кальций-зависимых белков протеома человека. Проведенный анализ указывает на перспективн

The increase of extra-cellular calcium level is known to stimulate collagen synthesis/secretion. This paper introduces results of systematic and biological analysis of calcium-dependent proteins of human proteome. This analysis indicates promising ways of increase in efficiency of calcium preparations for nutritional support of osseous metabolism.

Достаточный уровень биосинтеза коллагена является одним из важнейших показателей нормофизиологического метаболизма соединительной ткани. Фундаментальные и клинические исследования показали, что уровни кальция во внеклеточной среде стимулируют синтез/секрецию коллагена клетками внеклеточного матрикса соединительной ткани.

В эксперименте недостаточное потребление кальция негативно сказывается на состоянии биосинтеза коллагена в костной ткани [1]. Известно, в частности, что так называемые «блокаторы кальциевых каналов» ингибируют синтез коллагена I типа и его секрецию фибробластами, а аскорбат-анион противодействует эффектам блокаторов кальция [2] (рис. 1). Исследования с использованием изотопных меток показали, что блокаторы кальциевых каналов снижают преимущественно биосинтез коллагена, а не биосинтез неколлагеновых белков соединительной ткани [3].

Показано также, что использование препаратов кальция стимулирует синтез коллагена, ускоряя заживление ран и переломов. Например, альгинат кальция улучшает заживление ран в эксперименте, повышая синтез коллагена I типа и соотношение количеств фибриллярного коллагена I типа и ретикулярного коллагена III типа. Скорость закрытия раны при использовании альгината увеличивалась по сравнению с контрольной группой [4].

В проведенном нами экспериментальном исследовании были изучены эффекты синергидной комбинации кальция с цинком, медью, марганцем, бором, магнием и витамином D (препарат Кальцемин Адванс) на модели резаной раны. Введение препарата в виде водной суспензии в течение 21 сут приводило к снижению среднего времени до полного заживления раны на 6 сут по сравнению с контролем (вода, p 2+ [11]. Рассмотрим и другие потенциальные возможности участия препаратов кальция в процессе биосинтеза коллагена, основные стадии которого представлены на рис. 5.

Осуществляемый фибробластами или другими типами клеток соединительной ткани биосинтез коллагена включает в себя следующие стадии [12]:

Системно-биологический анализ Са-зависимых белков, которые могут воздействовать на биосинтез коллагена

Для установления Са-зависимых белков протеома, которые могут воздействовать на синтез коллагена, был проведен поиск с использованием перечисленных в табл. 2 биологических ролей. В результате был получен список из 15 белков (табл. 3).

Для оценки вклада каждого из анализируемых 15 белков во взаимосвязь между уровнями кальция и коллагена была разработана балльная шкала оценки релевантности биологических функций белков, содержащая следующие пункты:

В табл. 3 приведены результаты оценки релевантности различных Са-зависимых белков по отношению к воздействию ионов Са 2+ на биосинтез коллагена. Очевидно, что наиболее интересными «таргетными белками» являются Са-чувствительный рецептор (CASR) и костный морфогенетический белок 4 (BMP4). Далее представлен более подробный анализ перечисленных в табл. 3 белков.

Са-чувствительный рецептор CASR

Са-чувствительный рецептор (CASR), или «сенсор кальция» [13], — рецептор, взаимодействующий с различными G-белками (Gα(q), Gα(i), G(q/11), G(i/o), G(12/13) и G(s)) [14]. Рецептор CASR (рис. 6) присутствует, в частности, в клетках паращитовидной железы, секретирующих паратиреоидный гормон (ПТГ) и в клетках эндотелия почечных канальцев. Врожденные повреждения гена CASR приводят к гиперкальциемическим или гипокальцемическим расстройствам: семейной гипокальциурической гиперкальциемии, неонатальному острому первичному гиперпаратиреозу, аутосомно-доминантной гипокальцемической гиперкальциурии [15]. Заметим, что осуществлению биологических эффектов рецептора CASR способствует активность калиевых каналов [16].

В паращитовидной железе CASR «измеряет» концентрации ионов Са 2+ в плазме крови и активирует внутриклеточные сигнальные пути, регулирующие секрецию ПТГ или фильтрацию катионов в почках. В остеоцитах CASR детектирует уровни внеклеточного кальция и активирует остеогенез. Высокие внеклеточные уровни ионов Ca 2+ (порядка 10 мМ) стимулируют экспрессию остеогенных маркеров, включая щелочную фосфатазу, костный сиалопротеин, коллаген, остеокальцин IA1, и увеличивают минерализацию кости. Кроме того, блокада рецептора CASR ингибирует клеточный ответ остеоцитов на изменения внеклеточной концентрации Ca2+ [17].

Также CASR является физиологическим регулятором роста, дифференцировки и выживания остеобластов и остеокластов [19]. Экспрессия рецептора CASR в хрящевой и костной ткани непосредственно регулирует скелетный гомеостаз и метаболизм соединительной ткани. Рецептор CASR вносит важный вклад в рост хрящевой пластинки, в т. ч. в процессы роста и дифференцировки остеобластов и остеокластов [20] (рис. 7).

На рис. 7 можно видеть, что остеобластогенез протекает посредством дифференциации мезенхимальных клеток-предшественников остеобластов, которые делятся и дифференцируются в преостеобласты, которые, в свою очередь, созревают в остеобласты. Зрелые остеобласты секретируют неминерализованный костный матрикс (остеоид), который минерализуется с образованием кости, в которой зрелые остеобласты становятся остеоцитами. Во время стимуляции остеобластов экспрессия активной R-формы рецептора CASR увеличивается в остеобластах, а экспрессия неактивной O-формы рецептора снижается, что повышает соотношение R:O и способствует остеокластогенезу. У молодых животных стимулируемый ионами кальция Са 2+ рецептор CASR индуцирует апоптоз зрелых остеокластов и предотвращает резорбцию кости, что ведет к интенсивному росту костной ткани.

В эксперименте было показано, что активируемый ионами Ca 2+ рецептор стимулирует деление фибробластов и секрецию матриксных металлопротеиназ ММР-3, ММР-9 [21]. Повышение уровней внеклеточного кальция in vitro дозозависимо стимулирует деление фибробластов (рис. 8, контроль — 10 5 клеток, кальций — 2,2 × 10 5 клеток, p 2+ является наиболее убедительным механизмом коллаген-продуцирующего действия кальциевых препаратов.

Костный морфогенетический белок 4

Костный морфогенетический белок 4 индуцирует образование хряща и кости, участвует в развитии зубов, формировании конечностей и заживлении переломов. Интересно, что механическая нагрузка на кость способствует синтезу внеклеточного матрикса остеобластами на фоне увеличения уровней белков BMP-2/4 [22].

Повышение уровня внеклеточного кальция стимулирует увеличение числа остеобластов и ингибирует образование остеокластов, в частности, посредством воздействия на уровни экспрессии костных морфогенетических белков. Например, добавление 0,1–0,4 мМ CaCl₂ к клеткам в культуре достоверно увеличивало уровни мРНК BMP-2 и BMP-4, количество синтезируемого коллагена I типа, оцененного по уровням карбокси-концевого пептида проколлагена I [23]. Повышенные уровни Ca 2+ увеличивают экспрессию генов белков морфогенеза костей (в частности, BMP-2) [24].

Взаимосвязи между активностью рецептора CASR и экспрессией морфогенетических белков остаются недостаточно изученными. С одной стороны, считается, что регулируемая секреция BMP-2 происходит в ответ на активацию рецептора CASR [25].

О других Са-зависимых белках и их воздействии на метаболизм коллагена

К другим Са-зависимым белкам, так или иначе влияющим на метаболизм коллагена, относятся матриксные металлопротеиназы (ММП) и некоторые ростовые факторы (табл. 3). Матриксные металлопротеиназы осуществляют протеолиз тройных спиралей коллагенов различных типов и играют роль в процессе заживления ран, ремоделировании соединительной ткани, деградации хряща, развитии и минерализации кости и заживлении переломов костей [26]. В структурах ММП содержатся Са-связывающие сайты, так что достаточные уровни кальция необходимы для деградации коллагена посредством ММП. Таким образом, ММП не могут непосредственно усиливать процессы биосинтеза коллагена.

Преобразующий фактор роста бета-1 (TGF-бета1) контролирует деление и дифференцировку многих типов клеток, в т. ч. фибробластов и остеобластов. TGF-бета1 стимулирует приток ионов Са 2+ в цитоплазму клетки [27] и непосредственно стимулирует синтез коллагена в остеобластах (р = 0,001), что имеет важное значение для образования костной ткани. На остеобластах в культуре одновременное добавление к среде Ca(OH)₂ и TGF-бета1 значительно увеличило синтез белка вообще и синтез коллагена в частности (р = 0,048) [28].

Фактор роста соединительной ткани (CTGF) способствует делению и дифференцировке хондроцитов, обеспечивает клеточную адгезию фибробластов, осуществляет положительное регулирование процесса биосинтеза коллагена [31] посредством сигнальных путей Rac1/MLK3/JNK/AP-1 [32]. В частности, CTGF связывается с рецептором-2 факторов роста фибробластов (FGFR2) и стимулирует Са-зависимую внутриклеточную передачу сигнала [33].

Заключение

Улучшение биосинтеза коллагена — необходимое условие для восстановления структуры кости при срастании переломов, регенерации кости при постменопаузальном, лекарственном остеопорозе, а также при других нарушениях целостности кости. Нормализация биосинтеза коллагена способствует лучшему удержанию кальция в костной ткани и, следовательно, повышению минеральной плотности кости. Миллионам женщин старше сорока лет грозит перелом из-за хрупкости костей вследствие вымывания кальция. Каждые 5 минут в России происходит перелом кости. В особой группе риска 34 миллиона женщин России старше 40 лет, и 24 миллиона не знают об этом. Основная причина хрупкости костей — вымывание кальция и утрата коллагена. В отличие от других препаратов, Кальцемин Адванс содержит кальций и минералы, формирующие коллагеновую сетку, что удерживает кальций в костях. Она препятствует вымыванию кальция и сохраняет прочность костной ткани.

Системно-биологический анализ кальций-зависимых белков протеома человека показал, что ионы кальция стимулируют биосинтез коллагена посредством действия ионов кальция на Са-чувствительный рецептор CASR и костный морфогенетический белок BMP4.

Литература

* ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ, Иваново
** РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО при РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва
*** Клиника RHANA, Москва

Источник