Фебрильная нейтропения что это такое простыми словами
НЕЙТРОПЕНИЯ — осложнение, снижающее эффективность химиотерапии
ЖУКОВА Людмила Григорьевна
д.м.н., профессор РАН, заместитель директора МКНПЦ им. А.С. Логинова по онкологии, член правления RUSSCO и АОР, председатель группы клинических рекомендаций по диагностике и лечению рака молочной железы МЗ РФ, член ASCO, ESMO
Что такое нейтропения и какая она бывает?
Нейтропения — это термин, определяющий снижение числа нейтрофилов. Нейтрофилы — это разновидность белых клеток крови, которые отвечают, в том числе, и за защиту организма от инфекционных агентов. Снижение их количества ниже определенного порога называется нейтропенией. В норме считается, что их должно быть 2000. Когда они снижаются до 1500 и ниже, это не опасно, но это уже нейтропения второй степени тяжести. Когда их число становится меньше 1000, это нейтропения третьей степени тяжести. Все, что ниже 1500, не позволяет в большинстве случаев проводить очередной курс лекарственного цитостатического лечения. Снижение числа нейтрофилов до 500 клеток и менее — то, что трактуется врачом как нейтропения четвертой степени тяжести, и может стать состоянием, которое несет угрозу уже не столько для продолжения лечения, но в том числе представляет непосредственную угрозу жизни пациента и требует очень серьезных и быстрых дополнительных медицинских вмешательств.
Поэтому, когда пациент получает лекарственное лечение по поводу злокачественного новообразования или
проходит другой вид противоопухолевой терапии, который сопровождается снижением числа нейтрофилов, у нас (у врачей) возникает термин «у Вас нейтропения», дальше следуют слова «степень тяжести нейтропении». Пациенту важно знать, что эти степени тяжести означают. Например, услышав от врача, что у него нейтропения второй степени тяжести, пациент должен задать вопрос: «А можно ли мне лечиться дальше? Могу ли я безопасно продолжать прием препаратов, приходить на следующий курс?» Если он слышит, что у него нейтропения 3 степени тяжести, это однозначный факт, что лечение необходимо прервать.
Дозолимитирующая нейтропения — это та нейтропения, которая не дает проводить заданный запланированный режим с заданной дозоинтенсивностью — с соблюдением доз и сроков проведения.
Должно быть понимание, что диагностированная нейтропения четвёртой степени тяжести несет в себе тревогу как для пациента, так и для врача, потому что требует определенного алгоритма незамедлительных действий.
Что такое фебрильная нейтропения?
Фебрильная нейтропения — это нейтропения 4 степени тяжести, сопровождающаяся повышением температуры тела. Фебрильный — это значит с лихорадкой.
Пороговым значением температуры, которая требует серьезного внимания, считается 38,5°С однократно либо 38,3°С на протяжении нескольких часов, но обратите внимание, что это касается температуры, измеренной в ротовой полости. Поскольку чаще всего мы измеряем, по старинке, температуру тела в подмышечной впадине, здесь цифры могут быть даже ниже. Температура выше 37,8 градусов по Цельсию меня, как врача, начинает тревожить, и когда я даю напутственные рекомендации своим пациентам, именно эту цифру я ставлю пороговой, после которой пациент должен принять определенные меры безопасности.
Фебрильная нейтропения — это уже жизнеугрожающее состояние, которое может повлечь за собой риски для здоровья и жизни пациента, касающиеся не только непосредственно ситуации снижения числа нейтрофилов:
Наслоившаяся лихорадка на фоне низкого числа нейтрофилов чаще всего обусловлена какой-то присоединившейся инфекцией, потому что клеток, которые с ней должны бороться, катастрофически мало. Эта ситуация опасна прямо сейчас именно этим. В последующем, в результате данного факта, нарушается режим лечения: он может просто быть отложен. Это еще полбеды. Обычно это приводит к изменению дозы, к снижению дозы, а снижение дозы это, к сожалению, в последующем выливается уже в потерю эффективности. Повторный случай развития фебрильной нейтропении — прямая причина отмены лечения.
Почему необходимо профилактировать развитие нейтропении на фоне лечения раннего рака молочной железы?
Рак молочной железы является нозологией, особенно ранний рак молочной железы, для которой принципиальным является проведение правильных режимов в правильных дозах и правильные сроки в неоадъювантном и адъювантном лечении (то есть либо до операции, либо после операции, соответственно). Проведенный в полном объеме — и только в полном объеме с соблюдением доз и сроков лечения — весь запланированный курс химиотерапии позволяет увеличить продолжительность жизни. Мы сейчас говорим не о чем-то таком, мы говорим о месяцах, о годах жизни.
К счастью, в последнее время для улучшения результатов терапии именно раннего рака молочной железы — это уже подтверждено в серьезных крупномасштабных исследованиях — применяются более «жесткие» режимы лекарственного лечения, которые позволяет улучшить отдаленные результаты, то есть увеличить количество излеченных, выживших и живущих без проявления болезни пациентов. Но эти режимы, которые так и называются дозоуплотненные, предполагают уменьшение интервалов между введениями. Обычно все привыкли, что после введенного курса химиотерапии планируется какой-то интервал — 3-4 недели, за который обычно пациент восстанавливается и готов к следующему введению: восстанавливаются показатели крови (прежде всего нейтрофилы), потому что, как мы уже с вами обсуждали до этого, есть пороговый, безопасный уровень нейтрофилов, который позволяет продолжать/начинать следующий цикл лечения. При невозможности его достижения мы не можем начать терапию, что приводит к отсрочке запланированного цикла.
Проведенные опросы показывают, что, к сожалению, до 40% клиницистов предпочитают модифицировать режимы, а не делать что-то другое. Как мы уже установили, модификация режима, изменение интервалов между циклами, снижение дозы приводят к потере эффективности проведенного лечения. Было доказано, например, что снижение дозы адъювантной химиотерапии, назначаемой при раннем раке молочной железы на 15%, уже приводит к существенному уменьшению продолжительности жизни, а снижение дозы на 35% и более, то есть на треть, полностью нивелирует значение этой химиотерапии. Выживаемость больных такая же, как будто им вообще не проводили химиотерапию.
Поэтому с внедрением в нашу повседневную практику дозоуплотненных режимов химиотерапии и принимая во внимание, что нормальный костный мозг любого человека в большинстве случаев не успевает восстановиться за этот короткий интервал, нужно что-то с этим делать, чтобы в нужное время в нужной дозе провести нужный цикл лечения. Режимы химиотерапии, которые используются именно при лечении раннего рака молочной железы, когда мы действительно даем шанс и должны сделать так, чтобы вылечить пациента (мы говорим не о метастатической болезни, где совершенно другие цели и принципы терапии), стимулируют развитие нейтропении 3-4 степеней тяжести.
Развившаяся нейтропения, как правило, приводит к изменению режима лечения (а именно снижению доз препаратов) и к удлинению интервалов между циклами. Если ничего не делать или делать по факту, когда уже случилась беда, а не заблаговременно, мы теряем эффективность лечения, полностью сводим на ноль все наши усилия. Поэтому уже давно стало очевидным, что для того, чтобы соблюсти запланированный режим лечения, нужно применять
специальные препараты. Это препараты под названием гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ). Препараты, которые помогают нашему костному мозгу обеспечить циркуляцию в организме нормального количества нейтрофилов для того, чтобы предотвратить развитие инфекционных осложнений.
В начале мы применяли Г-КСФ для сокращения сроков развившейся нейтропении — периода времени, когда показатели нейтрофилов по анализу крови очень низкие, на фоне которых проводить химиотерапию опасно и нельзя.
Длительное время, к сожалению, отношение к этой группе препаратов класса Г-КСФ у нас было достаточно потребительское: мы применяли Г-КСФ для сокращения сроков развившейся нейтропении — периода времени, когда показатели нейтрофилов по анализу крови очень низкие, на фоне которых проводить химиотерапию опасно и нельзя. Использовали тогда, когда уже случилась нейтропения, чтобы побыстрее восстановить показатели крови и сократить период восстановления до минимума: укольчик, который, конечно же, приведет к выбросу нейтрофилов, и в анализе крови все будет замечательно и даже иногда ужасно. На этом фоне мы со спокойной совестью и для галочки, что все показатели в норме, проводили химиотерапию. Этого быть не должно, категорически не должно этого быть. Мы должны начинать курс лечения на нормально восстановившихся показателях, но не этим путем.
Это еще ладно, если применяются Г-КСФ. Каждый день я сталкиваюсь с тем, что для того, чтобы провести очередной курс лечения, пациенты используют иногда даже по рекомендации моих коллег, глюкокортикостероиды: дексаметазон, преднизолон — это препараты, которые имеют массу позитивных моментов, но имеют и массу негативных последствий. Самое главное, они никогда не должны использоваться для того, чтобы «подогнать» показатели крови под те, на которых мы можем безопасно проводить очередной курс лечения. Но это хотя бы лекарственные препараты.
Бывает, для контроля показателей крови, начинают применять кто во что горазд: начиная от сметаны с пивом и заканчивая деринатами и прочей какой-то непонятной для меня субстанцией, которая, поверьте, в инструкции даже близко не имеет не то что показаний профилактики и лечения нейтропении, а просто вообще не используется при химиотерапии и курации гематологической токсичности, а может применяться только в местном виде. Не знаю, как можно поднять нейтрофилы, прикладывая к больному месту ампулу с какой-то целебной субстанцией. Мы стараемся донести до наших пациентов и до наших коллег, что для того, чтобы соблюсти дозовую интенсивность, как дозоуплотненного, так и стандартного режима химиотерапии при лечении раннего рака молочной железы, не нужно использовать «бабкины методы», заговоры и прочие снадобья. Нужно вспомнить о том, что есть хорошо изученная и доказанная возможность первичной профилактики нейтропении.
Профилактика заключается в том, что в нужное время после проведенного курса химиотерапии должен использоваться колониестимулирующий фактор. Варианты этого подхода сейчас различны.
Фебрильная нейтропения у онкологических больных
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
О нкологические больные являются группой риска в отношении развития инфекционных заболеваний. Гнойно–воспалительные осложнения у них развиваются значительно чаще, чем у пациентов, не страдающих опухолевыми заболеваниями. Риск возникновения инфекции зависит от нозологической формы онкологического заболевания и ряда предрасполагающих факторов.
Больные гемобластозами, получающие иммуносупрессивную терапию, перенесшие трансплантацию костного мозга и имеющие глубокую и длительную гранулоцитопению, а также дефект системы фагоцитоза и нарушения клеточного и/или гуморального иммунитета, имеют наибольший риск развития инфекционных осложнений [3,4,6,7].
Больные солидными опухолями в основном не имеют выраженной иммуносупрессии. Однако они также предрасположены к инфекции вследствие обструкции естественных пассажей (бронхиальные пути, мочевыводящий тракт, желчные пути, желудочно–кишечный тракт), повреждения анатомических барьеров (поверхности кожи и слизистых) в результате химиотерапии или лучевой терапии, дисфункции ЦНС, а также наличия катетеров, шунтов, протезов и пр. [8].
Гранулоцитопения вследствие цитостатической терапии у больных солидными опухолями, как правило, является непродолжительной и не сопровождается развитием серьезных инфекционных осложнений в отличие от больных гемобластозами. Несмотря на то, что глубина и длительность нейтропении является наиболее важным фактором в отношении развития инфекций (чем длительнее и глубже нейтропения, тем выше риск инфекции), тем не менее немаловажное значение имеют интенсивность режимов цитостатической терапии и сопутствующие заболевания (табл. 1 и 2). Совокупность факторов, обусловливающих риск возникновения инфекции, позволяет отнести больного в группу «высокого» или «низкого» риска развития инфекции [4,5 ].
Под нейтропенией подразумевается количество нейтрофилов ниже 500 клеток /мм 3 или менее 1000 кл/мм 3 с ожидаемым их снижением ниже 500 кл/мм 3 [4].
Классически инфекции подразделяются на три стандартных группы: микробиологически подтвержденная инфекция с или без инфекций кровотока, клинически подтвержденная инфекция и лихорадка неясного генеза (FUO) [4,5].
Клинически подтвержденной считается инфекция даже в том случае, если из найденного очага инфекции микробиологического подтверждения получено не было, что встречается в 20–30% случаев фебрильных эпизодов у больных гемобластозами в состоянии нейтропении. Микробиологически подтвержденная инфекция встречается более, чем в 30% случаев ФН. При этом бактериемия обнаруживается в трети случаев и в 88% случаев вызывается единственным микроорганизмом, чаще (78%) грамположительными кокками [1,4].
На основании анализа 1049 эпизодов нейтропении у больных гемабластозами (EORTC– IATCG) было установлено, что основными очагами инфекции являются инфекции кровотока (34%), инфекции ротовой полости и гортаноглотки (22%), респираторного тракта (в основном пневмонии – 13%, при этом синуситы составили только (1%), кожи и мягких тканей (13%), ЖКТ (7%), инфекции внутрисосудистых катетеров и флебиты (5%), мочевыводящей системы (3%), прочие – 2%. Очаг инфекции не был найден в 56% случаев [4]. Представленные данные в целом соответствуют результатам, полученным в клинике РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН при анализе 260 случаев ФН у детей, больных острыми миело– и лимфобластными лейкозами (табл. 3) [1].
Лихорадка развивается у большинства пациентов, страдающих гемобластозами, и может быть связана с основным заболеванием или быть следствием цитостатической терапии.
Показанием для начала антибиотикотерапии у больных с нейтропенией согласно рекомендациям Общества, изучающего инфекции у иммунодепрессивных больных (Consensus Guidelines of the Immunocompromised Host Society (IHS), является температура во рту свыше 38,5°С, измеренная однократно, или свыше 38°C, измеренная двукратно или более раз за период более 12 часов. Рабочий комитет Общества инфекционных заболеваний Америки (Working Committee of Infectious Diseases Society of America) считает, что достаточно однократного повышения оральной температуры свыше 38,3°С или повышения температуры свыше 38°С двукратно за одночасовой период. Следует помнить, что в условиях нейтропении классические признаки воспаления могут отсутствовать и лихорадка является единственным признаком инфекционного процесса. Однако неинфекционная лихорадка может быть не связана с инфекций, а быть следствием наличия злокачественной опухоли, химиотерапии, реакцией на переливание крови, антибиотикотерапию, колониестимулирующие факторы или проявлением аллергии. Однако у больных в состоянии нейтропении лихорадка чаще всего бывает признаком инфекции. Иногда инфекция (например, вызванная Clostridium septicum) может развиться и в отсутствие лихорадки вследствие иммунологического дефицита [4].
У больных с ФН группы высокого риска инфекции, имеющих глубокую длительную нейтропению, эмпирическая антимикробная терапия показана при первых признаках инфекции или при повышении температуры, согласно описанным выше критериям. До разработки концепции эмпирической антибиотикотерапии инфекция в присутствии геморрагического синдрома или без него была причиной смерти 50–80% больных лейкозами и 50% больных солидными опухолями в состоянии нейтропении [4,5].
Выбор антимикробных агентов должен быть основан на знании чувствительности наиболее вероятных возбудителей инфекции у этой категории больных. Учитываться должны также и местные эпидемиологические факторы [1,8].
Перед началом терапии ФН следует определить пациента в группу высокого или низкого риска инфекции, а также понять необходимость включения ванкомицина в первоначальную терапию.
Показаниями для назначения ванкомицина являются наличие большого количества метициллинрезистентных стафилококков или пенициллинрезистентных стрептококков или энтерококков в конкретном стационаре, клинически подтвержденная катетер–ассоциированная инфекция или тяжелые мукозиты. Монотерапия ванкомицином не проводится.
Для лечения ФН взрослым больным с низким риском инфекции показана пероральная терапия ципрофлоксацином в комбинации с амоксициллин/клавулановой кислотой. В случае невозможности пероральной терапии больному следует назначить монотерапию цефалоспоринами 3–4 поколений (цефтазидим или цефепим) или карбапенемами. Комбинированная терапия у этой группы пациентов проводится с использованием цефтриаксона и амикацина [4,5].
У больных с высоким риском инфекции может быть назначена монотерапия одним из следующих препаратов: цефепим или цефтазидим, имипенем или меропенем. При назначениии комбинаций используют аминогликозиды (амикацин) плюс антипсевдомонадные пенициллины (пиперациллин/тазобактам), или цефалоспорины (цефепим или цефтазидим) или карбапенемы (меропенем). При показаниях к назначению ванкомицина его следует комбинировать с цефепимом или цефтазидимом с (или без) аминогликозидами, или карбапенемами с (или без) аминогликозидами или антипсевдомонадными пенициллинами с аминогликозидами (табл. 4) [4,9,10].
При наличии эзофагитов необходимо добавление ацикловира (HSV инфекция). При наличии инфильтратов в легких показано эмпирическое назначение амфотерицина Б. При подозрении на инфицирование Pneumocystis carinii следует назначать сульфаметоксазол/триметоприм (TMP–SMX). Азолы (флуконазол) используются профилактически в тяжелых случаях у иммунодефицитных больных. Так, флуконазол (400 мг/день) предотвращал инфекцию, вызванную Candida albicans, C.tropicalis, но не C.krusei и C.glabrata [4,10].
Оценка эффекта терапии через 3 суток
А. Лихорадка отсутствует
– При оценке эффекта терапии через 3–5 дней в случае негативных бактериологических анализов, нормализации температуры и повышения числа нейтрофилов выше 500/мм 3 не следует продолжать введение антибиотиков широкого спектра дольше 5– 7 дней, так как это может привести к суперинфекции резистентными или оппортунистическими микроорганизмами. При клинически или микробиологически доказанной инфекции антибиотикотерапию следует продолжить.
В отношении прекращения антибактериальной терапии с исчезновением лихорадки мнения экспертов расходятся: предлагается или прекратить антибиотикотерапию (с последующим возобновлением в случае рецидива лихорадки), или продолжать антибактериальную терапию до соответствующего повышения числа нейтрофилов.
Б. Лихорадка сохраняется
– Если при сохранении лихорадки состояние пациента остается стабильным, то выбранная схема антибактериальной терапии сохраняется до 5–7 дня. При повышении числа нейтрофилов свыше 500 кл/мм 3 антибиотикотерапия прекращается или продолжается при наличии клинически или микробиологически подтвержденной инфекции. При числе нейтрофилов ниже 500 кл/мм 3 при клинически подтвержденной инфекции или лихорадке неясного генеза следует эмпирически добавлять ванкомицин, аминогликозиды и/или амфотерицин Б. При наличии микробиологически подтвержденной инфекции – изменение терапии согласно результатам антибиотикограммы.
– Если состояние больного при существующей лихорадке не стабильно, то при клинически доказанной инфекции или лихорадке неясного генеза следует добавлять ванкомицин, аминогликозиды и/или амфотерицин Б. При наличии микробиологически подтвержденной инфекции следует менять или добавлять в схемы антибиотики исходя из результатов антибиотикограммы [5,6,9].
В проведенном нами исследовании при лечении 260 эпизодов ФН у детей больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) активность полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов составила соответственно 63%, 57% и 60% для больных ОЛЛ и несколько ниже – 40%, 31%, 33% для больных ОМЛ [1]. Среди больных, не ответивших на терапию, дополнительное назначение ванкомицина было эффективно у 28% и 52% больных ОЛЛ и ОМЛ. Использование амфотерицина Б в качестве третьей линии терапии было эффективно почти у всех оставшихся больных (табл. 5).
При лечении ФН, особенно в группе больных высокого риска инфекции, следует помнить о возможном инфицировании герпес–вирусами, респираторными вирусами, вирусами гепатитов. Должны быть проведены соответствующие исследования с последующей терапией [1]. При исследовании уровня инфицированности вирусами Эпштейн–Барра и герпес–вирусом 6 типа, а также ЦМВ у детей с острыми лейкозами было установлено, что 100% детей инфицированы ВЭБ и ГВ–6 типа. 76% детей имели повышенные или высокие титры антител, 24% детей имели выраженные клинические симптомы вирусной инфекции. Лечение ганцикловиром было эффективно во всех случаях. Инфицированность ЦМВ составила 5% [1,11].
Если при лечении больных с ФН одновременно используются препараты с одинаковой токсичностью в отношении почек, то кумулятивная токсичность будет превосходить токсичность каждого из используемых препаратов. Поэтому для лечения следует использовать высокоочищенные и наименее токсичные препараты. Так, применение хроматографически очищенного ванкомицина является наиболее целесообразным. Амикацин является наиболее активным среди прочих аминогликозидов, нетилмицин – менее нефротоксичным. Гентамицин, сизомицин, тобрамицин почти потеряли свою активность во многих клиниках. Использование качественного амфотерицина Б позволит снизить общий токсический эффект комбинаций.
В течение последних двух десятилетий большое внимание уделяется гемопоэтическим цитокинам – гранулоцитарному и гранулоцитарно–макрофагальному колониестимулирующим факторам (G–CSF и GM–CSF), которые применяются с целью укорочения длительности нейтропении у онкологических больных с высоким риском инфекции. Оба фактора широко используются онкологами в следующих случаях: при первичной профилактике в течение первого курса химиотерапии для предотвращения инфекционных осложнений, связанных с нейтропенией, если риск фебрильной нейтропении выше 40%; для вторичной профилактики в течение последующих курсов химиотерапии при наличии фебрильной нейтропении в течение первого курса химиотерапии с целью уменьшения числа инфекционных осложнений и сохранения нужной интенсивности химиотерапии; после трансплантации стволовых клеток костного мозга с целью усиления гемопоэза. Полезность назначения гемопоэтических факторов была подтверждена многочисленными исследованиями [2,4,9].
Таким образом, проблема лечения ФН онкологических больных требует тщательного контроля со стороны как онкологов, так и клинических микробиологов. Тщательный микробиологический мониторинг позволит применять рациональную антимикробную терапию в этой группе больных.
1. Методические рекомендации «Профилактика и лечение фебрильных нейтропений у детей с острыми лейкозами». Иванова Л.Ф., Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Утв. МЗ РФ 2002г. Москва. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
2. American Society Clin Oncol Recommmendations for the Use of Hematopoietic Colony–Stimulating Factors: evidance–based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994; 12: 2471–508
3. Bodey et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966, 61,328.
4. Glauser MP and Pizzo PA «Management of Infections in Immunocompromised Patients». W.B.Saunders Comp Ltd. 2000, 473p.
5. Hughes WT et al. «2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer». CID 2002, 34 (15 March).
6. Finberg RW, Talcott JA. Fever and neutropenia. How to use a new treatment strategy. N.Eng J Med.1999, 341,362–363.
7. Pizzo PA Fever in immunosuppressed patients. N Eng J Med 1999, 341, 893–900
8. Scevola D. La profilassi antibiotica nella practica chirurgica e medica, Ed.Micom, 1998, 128p.
9. The textbook of Febrile Neutripenia. Ed:Rolston K.V.I. and Rubienstein E.B. 2001, Martin Dunitz. 341p.
10. Viscoli C. The evolution of the empirical management of fever and neutropenia in cancer patients. J Antimicrob Chemother, 1998, 41 (Suppl D), 65–80.WOOd MJ.