Фармакорезистентность что это такое

Следует иметь в виду, что фармакорезистентность форм эпилепсии, перечисленных в первом разделе таблицы, имеет возрастные зависимости, связанные с особенностями развивающегося мозга. Отсюда препарат, не эффективный в раннем возрасте, может оказаться эффективным у того же пациента в более старшем. Тщательный анализ клиники, даже при одном и том же типе припадков поможет более точно оценить степень резистентности. Так, при синдроме инфантильных спазмов можно выделить формы с лучшим и худшим прогнозом и провести точно ориентированное в соответствии с формой эпилепсии лечение, существенно сокращающее пропорцию истинно фармакорезистентных случаев [3, 5]. В частности, при синдроме Уэста, связанном с туберозным склерозом, применение вигабатрина в большом числе случаев дает хороший результат [6]. Особенно хороший прогноз в отношении как припадков, так и психо-моторного развития при лечении вальпроатом дают инфантильные спазмы при идиопатических младенческих эпилепсиях [3].

При эпилептической афазии Ландау-Клеффнера залогом успеха является как можно более ранняя диагностика, в которой решающую роль играет электроэнцефалография и интенсивное лечение, направленное на скорейшее (до 6 месяцев) подавление эпилептической активности в височных долях, непосредственно обусловливающей афатические нарушения. Эпилептическая афазия, развившаяся после 4-5 лет (критический возраст формирования речи), при правильном лечении имеет лучший прогноз, чем в более раннем возрасте [7, 8].

В большом числе случаев истинная непереносимость обусловлена развивающимся или постоянно действующим этиологическим фактором (опухоль мозга, метаболические расстройства). Поэтому каждый случай фармакорезистентности требует повторного тщательного обследования с обязательным применением нейровизуализационных методов – ядерно-магнитно-резонансной томографии (ЯМРТ) и компьютерной томографии (КТ). Следует также помнить, что эти методы обладают специфической чувствительностью к определенным формам патологии. Например ЯМРТ, весьма чувствительная к структурным изменениям в мозге, может не выявить патологии при туберозном склерозе, в то время как КТ обнаружит типичные субэпиндимальные кальцинированные бугорки по границам контуров желудочков мозга.

При лекарственной непереносимости следует пробовать другую коммерческую форму препарата. В частности, при лечении вальпроатом переход на форму Депакин хроно в большинстве случаев снимает побочные эффекты, благодаря отсутствию пиков концентрации, приуроченных к приему очередной дозы, и ее провалов в интервалах между приемами, когда обычно и происходит срыв ремиссии. Условием избежания некурабельности из-за побочных явлений служит очень постепенное (по 1/4-1/2 разового приема в 3 дня) наращивание доз. При использовании вальпроата не описано случаев учащения или появления нового типа припадков, встречающегося в определенном проценте случаев при приеме некоторых других противосудорожных препаратов 10.

Особого внимания в этом отношении заслуживает другой противоэпилептический препарат – карбамазепин. Случаи безуспешного его применения в большинстве связаны с неправильным выбором препарата, не учитывающим спектр его эффективности и возможные побочные эффекты, четко оговариваемые в аннотациях. Карбамазепин противопоказан при миоклонических, атонических припадках и абсансах [9, 12]. В случаях комплексных парциальных припадков прогноз возможной непереносимости или резистентности к карбамазепину может быть решен уже на начальном этапе его применения с помощью электроэнцефалографического контроля. Известно, что в определенном проценте случаев при этой форме эпилепсии на фоне карбамазепина в ЭЭГ нарастает генерализованная эпилептиформная активность, что является предиктором резистентности или даже утяжеления и учащения припадков [13]. Впечатление о резистентности эпилепсии может возникнуть также при форме эпилепсии, при которой карбамазепин заведомо не показан, когда по достижении максимальной допустимой дозы карбамазепина и отсутствии успеха к нему присоединяют в качестве второго препарата вальпроат. Неуспешность лечения добавленным вальпроатом будет обусловливаться, во-первых, неблагоприятным влиянием в отношении припадков карбамазепина и, во-вторых, фармакокинетическим его действием, активирующим энзимы печени, которые, разрушая вальпроат, препятствуют достижению им терапевтической концентрации в плазме. Таким образом, данный случай формально попадет в рубрику резистентных, поскольку два препарата первого выбора, назначенные в терапевтических дозах, оказываются неэффектиными. Как правило, отмена карбамазепина в этих случаях и переход на монотерапию вальпроатом (Депакин хроно) [14] приводят к хорошему эффекту.

При назначении карбамазепина возникновение побочных эффектов в виде аллергических реакций, кожных высыпаний, гастроинтестинальных расстройств, встречающихся в 5-10%, может быть предотвращено наращиванием дозы до эффективной очень маленькими шагами: 0,2-0,3 г каждые 4-6 недель [1]. Так же, как в отношении вальпроата, предпочтительным является применение пролонгированных форм карбамазепина [12]. В других случаях может оказаться полезным применение десенсибилизирующей и противоаллергической терапии.

Ятрогенные и носорогенные факторы

Как правило, проблема резистентности включает значительную долю ятрогенных (связанных с активностью врача) и носорогенных (связанных с поведением пациента) факторов, основные из которых приведены в таблице 2, представляющей результаты нашего анализа 45 пациентов, поступивших как “фармакорезистентные” [2].

Неправильный выбор препарата

Из таблицы 2 видно, что в 32 (57%) случаях неуспешность лечения была обусловлена неправильным выбором препарата. Рисунок 1 иллюстрирует характер изменений в лечении пациентов, приведший к улучшению. Значительная часть пациентов безуспешно получала фенобарбитал, фенитоин, клоназепам и этосуксимид. При этом безуспешность была связана с заведомо неправильным выбором препарата, так же, как и в половине случаев приема карбамазепина. Успех был достигнут в большинстве случаев переходом на препарат вальпроат (Депакин, Депакин хроно) (83%) и карбамазепин (31%). Все остальные препараты оставлены только в единичных случаях или применялись кратковременно, как дополнительные [2, 11]. Это вполне соответствует современным установкам в лечении эпилепсии, где препаратом первого выбора является вальпроат, эффективный в пролонгированной форме для всех возрастных групп и при всех формах эпилепсии (до 90% успеха), и карбамазепин, приблизительно равноэффективный в лечении взрослых с симптоматическими и криптогенными эпилепсиями, особенно с парциальными припадками 11.

Из таблицы 2 видно, что в 32 (57%) случаях неуспешность лечения была обусловлена неправильным выбором препарата. Рисунок 1 иллюстрирует характер изменений в лечении пациентов, приведший к улучшению. Значительная часть пациентов безуспешно получала фенобарбитал, фенитоин, клоназепам и этосуксимид. При этом безуспешность была связана с заведомо неправильным выбором препарата, так же, как и в половине случаев приема карбамазепина. Успех был достигнут в большинстве случаев переходом на препарат и карбамазепин (31%). Все остальные препараты оставлены только в единичных случаях или применялись кратковременно, как дополнительные [2, 11]. Это вполне соответствует современным установкам в лечении эпилепсии, где препаратом первого выбора является вальпроат, эффективный в пролонгированной форме для всех возрастных групп и при всех формах эпилепсии (до 90% успеха), и карбамазепин, приблизительно равноэффективный в лечении взрослых с симптоматическими и криптогенными эпилепсиями, особенно с парциальными припадками 13.

Неправильная доза препарата

В 76% случаев неуспешного лечения применялась недостаточная доза противосудорожного препарата. Основные противоэпилептические препараты – вальпроат и карбамазепин часто применяются в дозах, не достигающих самых низких терапевтических стандартов, что и является основной причиной неуспешности лечения. Такое положение объясняется прежде всего недостаточной осведомленностью врачей в отношении данных препаратов, правил и возможностей их применения (в частности, нередко врачи необоснованно опасаются большой токсичности вальпроата), а также соображениями их высокой стоимости [2, 12].

В 76% случаев неуспешного лечения применялась недостаточная доза противосудорожного препарата. Основные противоэпилептические препараты – вальпроат и карбамазепин часто применяются в дозах, не достигающих самых низких терапевтических стандартов, что и является основной причиной неуспешности лечения. Такое положение объясняется прежде всего недостаточной осведомленностью врачей в отношении данных препаратов, правил и возможностей их применения (в частности, нередко врачи необоснованно опасаются большой токсичности вальпроата), а также соображениями их высокой стоимости [2, 12].

Оба предыдущих фактора сочетаются с одной из наиболее частых (80% в нашей группе) причин фармакорезистентности – иррациональной полифармакотерапией. Иррациональной полифармакотерапией называется применение более одного (иногда до 4-5) противосудорожных препарата, при неправильном выборе основного препарата, недостаточной дозе и без учета особенностей их фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия [2, 11, 14]. К сожалению, до сих пор не преодолена традиция начальной политерапии эпилепсии сочетанием двух или даже трех препаратов без учета их взаимодействия, в явно недостаточных дозах и независимо от формы эпилепсии. Как видно из рисунка 1, только 10 пациентов из 52, обратившихся по поводу фармакорезистентности, находились на монотерапии, а улучшение было достигнуто переводом 42 пациентов на монотерапию.

Иррациональная полифармакотерапия, как правило, оказывается неуспешной, что влечет за собой присоединение других факторов, способствующих фармакорезистентности – нарушается регулярность лечения, обусловленная беспорядочным поиском новых комбинаций и приемов лечения как со стороны врача, так и со стороны разочарованного пациента. В свою очередь, длительная терапия беспорядочно сменяемыми препаратами в дозах, недостаточных для того, чтобы надежно подавить эпилептическую активность мозга, ведет к истинной фармакорезистентности в результате снижения чувствительности нейротрансмиттерных мембранных рецепторов и нейрогенеза эпилептических нейронов. Снижение чувствительности, причем необратимое, в особенности быстро развивается в бензодиазепиновых рецепторах, поэтому препараты типа клоназепама, клобазама и другие бензодиазепины следует применять только кратковременно (1-2 мес) в периоды учащения припадков, поскольку при более длительном применении они теряют свою эффективность, а в результате привыкания их отмена, когда они уже не контролируют припадков, осложнена риском развития серийных или статусных припадков [11].

Наконец, следует отметить, что существенную часть фармакорезистентных случаев (до 20%, по литературным данным, и 12,5% в нашей группе из 52 пациентов) составляют неэпилептические приступы. В связи с этим при стойкой резистентности к любым противосудорожным лекарствам в достаточных терапевтических дозах следует тщательно пересмотреть диагноз и провести мониторинг припадка, спонтанного или спровоцированного, что позволяет установить его истинную природу. Оптимальным методом является ЭЭГ-видеомониторинг, позволяющий детально проанализировать соотношение электроэнцефалограммы и поведения пациента и на этом основании решить вопрос о диагнозе.

Основные принципы и тактика лечения

Понимание того, что “резистентность” следует относить к конкретному препарату и конкретной стратегии лечения, открывает принципиальную возможность выхода из этой ситуации. Резистентность можно условно подразделить на относительную, в основном обсуждавшуюся выше, и “абсолютную”. Относительная резистенстность связана с неудачным подбором препаратов и их дозировок, нарушением режима. Больной, получив однажды диагноз “резистентной” эпилепсии, в поисках лечения переходит от врача к врачу, каждый из которых предлагает новую схему, как правило, в форме добавления какого-либо препарата, нередко оказывающего негативный фармакокинетический или фармакодинамический эффект. Больной оказывается на полипрагмазии случайно комбинированными препаратам, нередко ни один из них не дается в достаточной терапевтической дозе. Такое продолжительное беспорядочное лечение ведет к снижению чувствительности мембранных рецепторов и к истинной фармакорезистентности. “Абсолютная” фармакорезистентность соответствует ситуации, когда любые комбинации препаратов, включая новейшие, в дозировках, обеспечивающих максимальную терапевтическую концентарцию в плазме, неэффективны. Ведение больного, поступившего по поводу фармакорезистентности, должно следовать четкому плану включающему несколько этапов.

Шаг первый: Пациенту, обратившемуся по поводу фармакорезистентной эпилепсии, следует провести повторное тщательное обследование (клиника, интенсивная ЭЭГ, ЯМР, ЭЭГ-видеомониторинг, ЭКГ, лабораторные исследования). В результате возможны три исхода: неэпилептические приступы (10-30%), прогрессирующее макроструктурное поражение или метаболическое заболевание (2-10%), фармакорезистентная хроническая эпилепсия (70-80%). Первые два варианта направляются на соответствующее патогенетическое лечение. Все больные третьей группы, по определению, находятся на политерапии и требуют решения проблемы долгосрочной противосудорожной терапии.

Шаг второй: В первую очередь уточняется форма эпилепсии и выбирается из уже получаемых больным (или вновь назначается) препарат первого выбора, соответствующий данной форме. Доза его наращивается до максимально рекомендуемой терапевтической под контролем уровня препарата в плазме. При достижении успеха делается попытка отмены лишних препаратов, переход на моно-, дуотерапию, иногда с добавлением бензодиазепина в режиме интермиттирующей терапии с учетом группирования припадков [9].

При неэффективности основных противоэпилептических препаратов первого выбора пробуют препараты второго, третьего и дальнейшего выбора из числа стандартных и их комбинации. Следует отметить оживление интереса в последнее время к противосудорожной активности ацетазоламида, который у нас нередко назначают при эпилепсии, однако в качестве препарата, снижающего внутричерепное давление по поводу несуществующей в большинстве случаев ликворной гипертензии – по 1 т. через 1-3 дня и соответственно в ничтожной среднесуточной дозе. Такой режим приема этого препарата совершенно бесполезен, и ни в одном случае отмены такого “лечения” мы не наблюдали неблагоприятных последствий. С целью лечения эпилепсии в качестве дополнительного препарата в политерапии ацетазоламид следует применять в дозе 10-15 мг/кг/день. По некоторым данным, применение его в таком режиме приводит в ряде случаев к улучшению, даже когда новейшие препараты не эффективны. Успех объясняется аддитивным (по отношению к действию других препаратов) влиянием ацетазоламида на рецепторы и каналы мембраны через накопление двуокиси углерода в мозге, что повышает порог судорожной готовности [15].

Шаг третий: При неуспехе традиционных препаратов, прежде всего, карбамазепина и вальпроатов, добавляют новейшие препараты. В 90-е годы разработано около полутора десятков препаратов с принципиально отличным сравнительно с принятыми ВОЗ основными противоэпилептическими препаратами действием.

Вигабатрин необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу. Эффективен при резистентных к другим препаратам формах парциальных и вторично генерализованных припадков, инфантильных спазмах, синдромах Уэста, Леннокса-Гасто. Неэффективен при абсансах и миоклонических припадках. Средняя доза 40-100 мг/кг/сут. Кратность приема 1-2 р/сут. Среди побочных эффектов наиболее значимым является необратимое выпадение периферических полей зрения, вследствие чего применение вигабатрина ограничено сейчас только синдромом Уэста и инфантильными спазмами. У взрослых и старших детей в настоящее время не применяестя. У детей обычная доза 40-80 мг/кг в сутки. Отмена препарата производится постепенным снижением дозы в течение 2-3 недель во избежание учащения припадков.

Тиагабин – блокирует обратный захват ГАМК нейрональными клетками и глией. Терапевтическая доза – 0,5-1 мг/кг/сут. Начало лечения в дозе 7,5-15 мг/день, недельное приращение дозы – на 5-15 мг/д. Обычная кратность приема – 3 р/сут с едой. Обычная дневная эффективная дозировка 30-50 мг при комбинации с индукторами энзимов печени и 15-30 мг/день при монотерапии или с другими препаратами.

Из-за высокой стоимости основным объектом применения указанных препаратов являются больные эпилепсией, резистентные к основным противоэпилептическим лекарствам. Наиболее взвешенная общая точка зрения сводится к тому, что отношение “стоимость/эффективность” для новейших препаратов таково, что для большинства даже развитых стран представляется нерациональным использование их в монотерапии как препаратов первого выбора. Они находят место, как правило, в качестве дополнительных в лечении селективных групп пациентов, которым они оказывают явную помощь, причем выбор пациента и лекарства носит эмпирический характер.

Шаг четвертый: Если перепробованные комбинации оказываются неэффективными, остаются нелекарственные методы (психотерапия, релаксация-концентрация, медитация, регулируемое дыхание, поведенческая, семейная терапия, биологическая обратная связь) и кетогенная диета [16, 17]. Последняя дает более 50% снижение (иногда прекращение) частоты припадков приблизительно у 60-80% пациентов, способных ее выдержать. Кратко суть кетогенной диеты сводится к переходу после трех суток полного голодания, вызывающего кетоз 4+, на постоянное питание в основном жирами с пропорцией основных компонентов пищи в соотношении: 8 частей жиров + 1 часть белков + 1 часть углеводов, что обеспечивает высокий уровень в крови b-гидроксибутирата, обладающего противосудорожным действием. Если кетогенная диета оказалась эффективной, возможны попытки отмены избыточных противоэпилептических препаратов с переходом на моно- или дуотерапию [17].

Шаг пятый: Наконец, в случае неуспеха, в условиях стационара целесообразно постепенно отменить все противосудорожные средства, что нередко дает определенный парадоксальный положительный эффект. В этом случае после более или менее длительного перерыва делается попытка возобновления лечения, начиная с монотерапии, и далее см. шаг первый и продолжение. Если же все консервативные методы оказываются неэффективными, а форма заболевания отвечает определенным показаниям, применяется хирургическое лечение: имплантация стимулятора блуждающего нерва или открытая операция на мозге [18]. Если хирургическое лечение по каким-либо причинам невозможно, остается ограничиться только “минимальной противоэпилептической терапией”: избавлением, к примеру, больного от больших тонико-клонических припадков при сохранении более мягких форм или предотвращением перехода заболевания в статусную форму. И всегда следует помнить, что мозг, представляющий собой динамическую систему, даже в случае видимого полного неуспеха, оставляет надежду на возможную благоприятную динамику с течением времени по пока еще неведомым нам механизмам.

Источник

Фармакорезистентность что это такое

Устойчивость к лекарственным средствам (лекарственная адаптация, фармакорезистентность (ФР), терапевтическая резистентность) является серьезной проблемой современной фармакологии и лекарственной терапии.

Диагностические критерии ФР – это ситуации, когда для адекватных, ранее хорошо действующих препаратов у аналогичных больных или данного больного нет ожидаемого эффекта при стандартных монотерапии или комбинации двух или нескольких лекарств.

К плохим прогностическим факторам в плане развития ФР относят: низкий ответ на первые дозы препарата, семейный анамнез, особые взаимодействия препаратов, некоторые сопутствующие заболевания.

Работы, связанные с изучением ФР, посвящены в основном исследованию терапевтической неэффективности в лечении больных с эпилептическими нарушениями [3], толерантности к антибактериальным и онкологическим лекарствам [2, 4]. Однако, в настоящее время эта проблема актуальна и для других заболеваний. В частности, для тяжело протекающих хронических дерматозов, когда длительное многолетнее лечение приводит к значительному снижению терапевтического эффекта от применяемых препаратов, а в ряде случаев он вообще отсутствует [7]. То же самое отмечено и для кислотозависимых заболеваний в гастроэнтерологии [2]. В кардиологии подобный эффект наблюдают при лечении ишемической болезни сердца (в том числе при сочетании с сахарным диабетом) такими антиагрегантами, как аспирин и клопидогрель [10, 11, 12].

Базовой причиной развития ФР [4] может быть то обстоятельство, что фармакологическое средство является для организма ксенобиотиком, «чужеродность» которого может приводить к противодействию в виде выработки «противоядия» (специфических антител, изменения активности соответствующих ферментов, чувствительности и специфичности мембранных рецепторов и т.п.).

В основе ФР могут лежать несколько механизмов, таких как фармакокинетический, фармакодинамический, иммунологический, нейроэндокринный, хронобиологический и др. Различают истинную и псевдофармакорезистентность.

Истинная ФР обусловлена особой генетически зависимой индивидуальной нечувствительностью больного к некоторым препаратам. Эта форма ФР достаточно редка.

Псевдофармакорезистентность (ПФР) ряд авторов относят на счет стандартной терапии, в течение которой развивается феномен постепенной адаптации к используемым препаратам, обозначаемой как вторичная, генетически не обусловленная, приобретенная ФР. Она встречается в клинической практике чаще, чем истинная ФР.

Процессы усвоения лекарственного средства (ЛС) и ответа на его воздействие представлены на рисунке.

Соотношение фармакокинетики, фармакодинамики и ответа на лекарство и факторов, оказывающих на них влияние (в том числе и при фармакорезистентности). ЛС – лекарственное средство

ПФР в гастроэнтерологии, как упоминалось выше, особенно актуальна в отношении препаратов, применяемых для лечения кислотозависимых заболеваний (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки). Имеются два основных направления в их лечении:

1) снижение кислотности в желудке и в пищеводе;

2) уничтожение (эрадикация) возбудителя Helicobacter pylori.

Для обоих направлений выявлена ФР; она проявляется в отсутствии положительного эффекта от лекарственного лечения, появлении новых симптомов, отрицательной динамике заживления повреждения слизистой оболочки.

Для снижения кислотности основной группой препаратов, применяемых в настоящее время, являются ингибиторы протонной помпы; родоначальник группы – омепразол. Для него и его производных существует понятие «омепразоловая резистентность», означающее поддержание кислотности в теле желудка ниже 4 на протяжении не менее 12 часов после двукратного приема стандартной дозы препарата. Такая ФР у взрослых в первые сутки приема препаратов колеблется от 25,7 до 42,4 %, а на четвертые сутки – от 5,6 до 27,8 % [2].

ПФР в кардиологии является большой проблемой при лечении ишемической болезни сердца и так называемой рефрактерной гипертензии [15]. То же самое наблюдается у ряда больных с тяжелым течением сердечной недостаточности, легочной гипертензией и легочно-сердечной недостаточностью [10, 13]. ПФР существенно повышает смертность больных, попытки ее преодоления заставляют искать новые пути лечения вплоть до применения нехирургических методов [9, 15].

ПФР у дерматологических больных проявляется снижением эффективности лекарственных воздействий и часто наблюдается при многолетних хронических процессах [9]. Это приводит к уменьшению сроков ремиссии заболевания и необходимости либо повышения дозы препаратов, либо назначения новых, далеко не безопасных средств.

Однако ФР на одни и те же препараты возникает не у всех больных. Поэтому актуальным является поиск маркеров, позволяющих выявить пациентов, у которых ФР разовьется с высокой долей вероятности.

Целью настоящего исследования явилось изучение и сопоставление уровня молекул средней массы и окисленно-модифицированных белков в плазме крови больных хроническими распространенными дерматозами (ХРД) как возможных маркеров ФР.

Материалы и методы исследования

Обследовано 68 больных хроническими распространенными дерматозами (ХРД), которые характеризуются значительной длительностью патологического процесса (до 20 лет и более), высокой частотой торпидности и резистентности к традиционно применяемым средствам. В группу обследованных вошли больные псориазом (ПС) и атопическим дерматитом (АД). Они были разделены на две группы. В первую, которая составила 32 человека, вошли пациенты с обычным течением заболевания и хорошим эффектом после проведенной комплексной терапии. Вторая группа включила 36 пациентов, у которых выявлялось почти универсальное поражение кожного покрова, непрерывно рецидивирующее течение, практически полное отсутствие «светлых» промежутков, недостаточная эффективность терапии метотрексатом (больные ПС), кортикостероидами (больные АД), десенсибилизирующими и антигистаминными препаратами, энтеросорбентами.

Все больные находились на стационарном лечении в отделении общей дерматологии Нижегородского филиала государственного научного центра дерматовенерологии и косметологии Минздрава России.

В сыворотке крови больных определяли уровень молекул средней массы (МСМ) по методу [5] количество окисленно-модифицированных белков (ОМБ) по методу [1]. Рассчитывали коэффициент К = МСМ/ОМБ.

Статистическая обработка данных осуществлялась стандартными параметрическими и непараметрическими методами вариационной статистики с применением критериев Стъюдента (t), знаков (z), Вилкоксона – Манна – Уитни, точного метода Фишера (ТМФ), χ2 (хи-квадрат). Достоверность различий признавалась при p 0,5 – резистентности к используемой терапии, значение от 0,4 до 0,5 – возможной резистентности к используемой терапии. То есть в группе с тяжелым, резистентным течением заболевания возможность ФР выявлялась у 70,0 % больных.

Таким образом, сопоставление уровня молекул средней массы и окисленно-модифицированных белков показало, что эти компоненты плазмы крови могут быть маркерами фармакорезистентности.

Рецензенты:

Клеменов А.В., д.м.н., профессор, консультант, ГБУ «Городская клиническая больница № 30», г. Нижний Новгород;

Обухова Л.М., д.б.н., доцент кафедры биохимии им. Г.Я. Городисской, ФГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия», г. Нижний Новгород.

Источник