Фармакорезистентная форма эпилепсии что это
Хирургия эпилепсии
В Научном центре неврологии проводится высокотехнологичное хирургическое лечение фармакорезистентной эпилепсии.
Целью лечения эпилепсии является избавление от приступов и нормализация качества жизни пациента. При фармакорезистентных (т.е. не поддающихся лекарственной терапии) формах эпилепсии хирургия дает пациенту шанс на полное излечение или значительное уменьшение частоты приступов.
В настоящее время существует множество способов хирургического лечения эпилепсии. Выбор конкретного метода зависит от формы заболевания. Принципиально различать две формы эпилепсии:
Причины фокальной эпилепсии
При фокальной форме эпилепсии иногда удается обнаружить структурное поражение коры головного мозга при проведении МРТ (такие случаи называют МР-позитивными). Вот примеры патологий, часто диагностируемых у взрослых пациентов:
Если структурные изменения найти не удается, то такой случай называется МР-негативным. В настоящее время у пациентов с эпилепсией предпочитается проводить МРТ-исследование по специальному эпилептологическому протоколу. Эпипротокол часто позволяет выявить структурные изменения, которые на обычном МРТ-снимке могут быть не видны.
Типы операций
Среди стандартных хирургических методов лечения эпилепсии, активно применяющихся в настоящее время, различают следующие:
Также есть совсем новые методы, такие как лазерная интерстициальная термотерапия (лазерная абляция), которая появилась относительно недавно и пока не внедрена в практику на территории России.
При резективных методах эпилептогенный участок мозга либо удаляется, либо отсоединяется от остальной, здоровой части мозга. Чаще всего применяются следующие операции:
Важно, что при подходящих условиях резекция может позволить полностью избавить пациента от приступов.
Стимуляционные методы применяются при фармакорезистентных идиопатических (генетических) генерализованных эпилепсиях, а также в тех случаях, когда при фокальных формах эпилепсии не удается четко установить локализацию эпилептогенного очага, либо очагов несколько, а ведущий очаг установить не представляется возможным. Также данные методы рассматриваются, когда удаление этого очага грозит серьезной инвалидизацией (при его расположении в функционально значимых зонах головного мозга).
Стимуляционный подход редко позволяет полностью избавить пациента от приступов, чаще целью является уменьшение частоты приступов и тяжести их течения. Среди методов, активно использующихся сегодня, следует выделить глубокую стимуляцию головного мозга (Deep Brain Stimulation, DBS), стимуляцию блуждающего нерва (Vagus Nerve Stimulation, VNS).
Как происходит принятие решения об операции
Нейрохирург не определяет показаний к хирургии эпилепсии в одиночку, решение принимается совместно с неврологом-эпилептологом. Перед подобным консилиумом врач-эпилептолог должен проанализировать следующие данные:
Звоните по телефону: 8 985-931-60-24
Лечение фармакорезистентных эпилепсий
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
ММА имени И.М. Сеченова
“ Резистентными” называются эпилептические заболевания, при которых противосудорожные препараты в дозах, не вызывающих неприемлемых побочных эффектов и осложнений, не дают результата в отношении прекращения или удовлетворительного уменьшения количества и тяжести припадков и психо-когнитивных и (или) коммуникативных нарушений, непосредственно обусловленных эпилепсией. Условно принятое в качестве резистентной определение такой эпилепсии, при которой два стандартных антиэпилептических препарата порознь и вместе не дают эффекта в отношении частоты и тяжести припадков, используется для стандартизации групп при испытаниях новых препаратов и только отчасти совпадает с клиническим пониманием ситуации, поскольку оценка результата лечения как неудовлетворительного зависит от большого числа факторов, включая ятрогенные, носорогенные, экономические и социально-психологические. Поэтому в практическом плане понятие “резистентность” следует всегда уточнять в отношении данного пациента, препарата и способа лечения. Конкретные случаи, формально удовлетворяющие приведенному выше критерию, оказываются часто вполне курабельными при детальном анализе клиники и прицельной работе с пациентом, позволяющей выяснить конкретные причины “некурабельности” и, устранив их, добиться хорошего результата [1].
Объективные причины фармакорезистентности обусловлены биологическими факторами и приведены в таблице 1.
Эпилепсии, перечисленные в первом разделе, содержат биологический компонент, определяющий трудности лечения, и в отношении каждой из них отработаны определенные специфические терапевтические подходы, к сожалению, часто не эффективные, требующие отдельного рассмотрения и подробно изложенные в специальных статьях и руководствах 5. Более универсальная проблема – состояния, приведенные под пунктами 2 и 3, составляющие основной контингент фармакорезистентных случаев, особенно в молодом и зрелом возрасте.
Факторы, зависящие от формы эпилепсии
Следует иметь в виду, что фармакорезистентность форм эпилепсии, перечисленных в первом разделе таблицы, имеет возрастные зависимости, связанные с особенностями развивающегося мозга. Отсюда препарат, не эффективный в раннем возрасте, может оказаться эффективным у того же пациента в более старшем. Тщательный анализ клиники, даже при одном и том же типе припадков поможет более точно оценить степень резистентности. Так, при синдроме инфантильных спазмов можно выделить формы с лучшим и худшим прогнозом и провести точно ориентированное в соответствии с формой эпилепсии лечение, существенно сокращающее пропорцию истинно фармакорезистентных случаев [3, 5]. В частности, при синдроме Уэста, связанном с туберозным склерозом, применение вигабатрина в большом числе случаев дает хороший результат [6]. Особенно хороший прогноз в отношении как припадков, так и психо-моторного развития при лечении вальпроатом дают инфантильные спазмы при идиопатических младенческих эпилепсиях [3].
При эпилептической афазии Ландау-Клеффнера залогом успеха является как можно более ранняя диагностика, в которой решающую роль играет электроэнцефалография и интенсивное лечение, направленное на скорейшее (до 6 месяцев) подавление эпилептической активности в височных долях, непосредственно обусловливающей афатические нарушения. Эпилептическая афазия, развившаяся после 4-5 лет (критический возраст формирования речи), при правильном лечении имеет лучший прогноз, чем в более раннем возрасте [7, 8].
В большом числе случаев истинная непереносимость обусловлена развивающимся или постоянно действующим этиологическим фактором (опухоль мозга, метаболические расстройства). Поэтому каждый случай фармакорезистентности требует повторного тщательного обследования с обязательным применением нейровизуализационных методов – ядерно-магнитно-резонансной томографии (ЯМРТ) и компьютерной томографии (КТ). Следует также помнить, что эти методы обладают специфической чувствительностью к определенным формам патологии. Например ЯМРТ, весьма чувствительная к структурным изменениям в мозге, может не выявить патологии при туберозном склерозе, в то время как КТ обнаружит типичные субэпиндимальные кальцинированные бугорки по границам контуров желудочков мозга.
При лекарственной непереносимости следует пробовать другую коммерческую форму препарата. В частности, при лечении вальпроатом переход на форму Депакин хроно в большинстве случаев снимает побочные эффекты, благодаря отсутствию пиков концентрации, приуроченных к приему очередной дозы, и ее провалов в интервалах между приемами, когда обычно и происходит срыв ремиссии. Условием избежания некурабельности из-за побочных явлений служит очень постепенное (по 1/4-1/2 разового приема в 3 дня) наращивание доз. При использовании вальпроата не описано случаев учащения или появления нового типа припадков, встречающегося в определенном проценте случаев при приеме некоторых других противосудорожных препаратов 10.
Особого внимания в этом отношении заслуживает другой противоэпилептический препарат – карбамазепин. Случаи безуспешного его применения в большинстве связаны с неправильным выбором препарата, не учитывающим спектр его эффективности и возможные побочные эффекты, четко оговариваемые в аннотациях. Карбамазепин противопоказан при миоклонических, атонических припадках и абсансах [9, 12]. В случаях комплексных парциальных припадков прогноз возможной непереносимости или резистентности к карбамазепину может быть решен уже на начальном этапе его применения с помощью электроэнцефалографического контроля. Известно, что в определенном проценте случаев при этой форме эпилепсии на фоне карбамазепина в ЭЭГ нарастает генерализованная эпилептиформная активность, что является предиктором резистентности или даже утяжеления и учащения припадков [13]. Впечатление о резистентности эпилепсии может возникнуть также при форме эпилепсии, при которой карбамазепин заведомо не показан, когда по достижении максимальной допустимой дозы карбамазепина и отсутствии успеха к нему присоединяют в качестве второго препарата вальпроат. Неуспешность лечения добавленным вальпроатом будет обусловливаться, во-первых, неблагоприятным влиянием в отношении припадков карбамазепина и, во-вторых, фармакокинетическим его действием, активирующим энзимы печени, которые, разрушая вальпроат, препятствуют достижению им терапевтической концентрации в плазме. Таким образом, данный случай формально попадет в рубрику резистентных, поскольку два препарата первого выбора, назначенные в терапевтических дозах, оказываются неэффектиными. Как правило, отмена карбамазепина в этих случаях и переход на монотерапию вальпроатом (Депакин хроно) [14] приводят к хорошему эффекту.
При назначении карбамазепина возникновение побочных эффектов в виде аллергических реакций, кожных высыпаний, гастроинтестинальных расстройств, встречающихся в 5-10%, может быть предотвращено наращиванием дозы до эффективной очень маленькими шагами: 0,2-0,3 г каждые 4-6 недель [1]. Так же, как в отношении вальпроата, предпочтительным является применение пролонгированных форм карбамазепина [12]. В других случаях может оказаться полезным применение десенсибилизирующей и противоаллергической терапии.
Ятрогенные и носорогенные факторы
Как правило, проблема резистентности включает значительную долю ятрогенных (связанных с активностью врача) и носорогенных (связанных с поведением пациента) факторов, основные из которых приведены в таблице 2, представляющей результаты нашего анализа 45 пациентов, поступивших как “фармакорезистентные” [2].
Неправильный выбор препарата
Из таблицы 2 видно, что в 32 (57%) случаях неуспешность лечения была обусловлена неправильным выбором препарата. Рисунок 1 иллюстрирует характер изменений в лечении пациентов, приведший к улучшению. Значительная часть пациентов безуспешно получала фенобарбитал, фенитоин, клоназепам и этосуксимид. При этом безуспешность была связана с заведомо неправильным выбором препарата, так же, как и в половине случаев приема карбамазепина. Успех был достигнут в большинстве случаев переходом на препарат вальпроат (Депакин, Депакин хроно) (83%) и карбамазепин (31%). Все остальные препараты оставлены только в единичных случаях или применялись кратковременно, как дополнительные [2, 11]. Это вполне соответствует современным установкам в лечении эпилепсии, где препаратом первого выбора является вальпроат, эффективный в пролонгированной форме для всех возрастных групп и при всех формах эпилепсии (до 90% успеха), и карбамазепин, приблизительно равноэффективный в лечении взрослых с симптоматическими и криптогенными эпилепсиями, особенно с парциальными припадками 12.
Из таблицы 2 видно, что в 32 (57%) случаях неуспешность лечения была обусловлена неправильным выбором препарата. Рисунок 1 иллюстрирует характер изменений в лечении пациентов, приведший к улучшению. Значительная часть пациентов безуспешно получала фенобарбитал, фенитоин, клоназепам и этосуксимид. При этом безуспешность была связана с заведомо неправильным выбором препарата, так же, как и в половине случаев приема карбамазепина. Успех был достигнут в большинстве случаев переходом на препарат и карбамазепин (31%). Все остальные препараты оставлены только в единичных случаях или применялись кратковременно, как дополнительные [2, 11]. Это вполне соответствует современным установкам в лечении эпилепсии, где препаратом первого выбора является вальпроат, эффективный в пролонгированной форме для всех возрастных групп и при всех формах эпилепсии (до 90% успеха), и карбамазепин, приблизительно равноэффективный в лечении взрослых с симптоматическими и криптогенными эпилепсиями, особенно с парциальными припадками 12.
Неправильная доза препарата
В 76% случаев неуспешного лечения применялась недостаточная доза противосудорожного препарата. Основные противоэпилептические препараты – вальпроат и карбамазепин часто применяются в дозах, не достигающих самых низких терапевтических стандартов, что и является основной причиной неуспешности лечения. Такое положение объясняется прежде всего недостаточной осведомленностью врачей в отношении данных препаратов, правил и возможностей их применения (в частности, нередко врачи необоснованно опасаются большой токсичности вальпроата), а также соображениями их высокой стоимости [2, 12].
В 76% случаев неуспешного лечения применялась недостаточная доза противосудорожного препарата. Основные противоэпилептические препараты – вальпроат и карбамазепин часто применяются в дозах, не достигающих самых низких терапевтических стандартов, что и является основной причиной неуспешности лечения. Такое положение объясняется прежде всего недостаточной осведомленностью врачей в отношении данных препаратов, правил и возможностей их применения (в частности, нередко врачи необоснованно опасаются большой токсичности вальпроата), а также соображениями их высокой стоимости [2, 12].
Оба предыдущих фактора сочетаются с одной из наиболее частых (80% в нашей группе) причин фармакорезистентности – иррациональной полифармакотерапией. Иррациональной полифармакотерапией называется применение более одного (иногда до 4-5) противосудорожных препарата, при неправильном выборе основного препарата, недостаточной дозе и без учета особенностей их фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия [2, 11, 14]. К сожалению, до сих пор не преодолена традиция начальной политерапии эпилепсии сочетанием двух или даже трех препаратов без учета их взаимодействия, в явно недостаточных дозах и независимо от формы эпилепсии. Как видно из рисунка 1, только 10 пациентов из 52, обратившихся по поводу фармакорезистентности, находились на монотерапии, а улучшение было достигнуто переводом 42 пациентов на монотерапию.
Иррациональная полифармакотерапия, как правило, оказывается неуспешной, что влечет за собой присоединение других факторов, способствующих фармакорезистентности – нарушается регулярность лечения, обусловленная беспорядочным поиском новых комбинаций и приемов лечения как со стороны врача, так и со стороны разочарованного пациента. В свою очередь, длительная терапия беспорядочно сменяемыми препаратами в дозах, недостаточных для того, чтобы надежно подавить эпилептическую активность мозга, ведет к истинной фармакорезистентности в результате снижения чувствительности нейротрансмиттерных мембранных рецепторов и нейрогенеза эпилептических нейронов. Снижение чувствительности, причем необратимое, в особенности быстро развивается в бензодиазепиновых рецепторах, поэтому препараты типа клоназепама, клобазама и другие бензодиазепины следует применять только кратковременно (1-2 мес) в периоды учащения припадков, поскольку при более длительном применении они теряют свою эффективность, а в результате привыкания их отмена, когда они уже не контролируют припадков, осложнена риском развития серийных или статусных припадков [11].
Наконец, следует отметить, что существенную часть фармакорезистентных случаев (до 20%, по литературным данным, и 12,5% в нашей группе из 52 пациентов) составляют неэпилептические приступы. В связи с этим при стойкой резистентности к любым противосудорожным лекарствам в достаточных терапевтических дозах следует тщательно пересмотреть диагноз и провести мониторинг припадка, спонтанного или спровоцированного, что позволяет установить его истинную природу. Оптимальным методом является ЭЭГ-видеомониторинг, позволяющий детально проанализировать соотношение электроэнцефалограммы и поведения пациента и на этом основании решить вопрос о диагнозе.
Основные принципы и тактика лечения
Понимание того, что “резистентность” следует относить к конкретному препарату и конкретной стратегии лечения, открывает принципиальную возможность выхода из этой ситуации. Резистентность можно условно подразделить на относительную, в основном обсуждавшуюся выше, и “абсолютную”. Относительная резистенстность связана с неудачным подбором препаратов и их дозировок, нарушением режима. Больной, получив однажды диагноз “резистентной” эпилепсии, в поисках лечения переходит от врача к врачу, каждый из которых предлагает новую схему, как правило, в форме добавления какого-либо препарата, нередко оказывающего негативный фармакокинетический или фармакодинамический эффект. Больной оказывается на полипрагмазии случайно комбинированными препаратам, нередко ни один из них не дается в достаточной терапевтической дозе. Такое продолжительное беспорядочное лечение ведет к снижению чувствительности мембранных рецепторов и к истинной фармакорезистентности. “Абсолютная” фармакорезистентность соответствует ситуации, когда любые комбинации препаратов, включая новейшие, в дозировках, обеспечивающих максимальную терапевтическую концентарцию в плазме, неэффективны. Ведение больного, поступившего по поводу фармакорезистентности, должно следовать четкому плану включающему несколько этапов.
Шаг первый: Пациенту, обратившемуся по поводу фармакорезистентной эпилепсии, следует провести повторное тщательное обследование (клиника, интенсивная ЭЭГ, ЯМР, ЭЭГ-видеомониторинг, ЭКГ, лабораторные исследования). В результате возможны три исхода: неэпилептические приступы (10-30%), прогрессирующее макроструктурное поражение или метаболическое заболевание (2-10%), фармакорезистентная хроническая эпилепсия (70-80%). Первые два варианта направляются на соответствующее патогенетическое лечение. Все больные третьей группы, по определению, находятся на политерапии и требуют решения проблемы долгосрочной противосудорожной терапии.
Шаг второй: В первую очередь уточняется форма эпилепсии и выбирается из уже получаемых больным (или вновь назначается) препарат первого выбора, соответствующий данной форме. Доза его наращивается до максимально рекомендуемой терапевтической под контролем уровня препарата в плазме. При достижении успеха делается попытка отмены лишних препаратов, переход на моно-, дуотерапию, иногда с добавлением бензодиазепина в режиме интермиттирующей терапии с учетом группирования припадков [9].
При неэффективности основных противоэпилептических препаратов первого выбора пробуют препараты второго, третьего и дальнейшего выбора из числа стандартных и их комбинации. Следует отметить оживление интереса в последнее время к противосудорожной активности ацетазоламида, который у нас нередко назначают при эпилепсии, однако в качестве препарата, снижающего внутричерепное давление по поводу несуществующей в большинстве случаев ликворной гипертензии – по 1 т. через 1-3 дня и соответственно в ничтожной среднесуточной дозе. Такой режим приема этого препарата совершенно бесполезен, и ни в одном случае отмены такого “лечения” мы не наблюдали неблагоприятных последствий. С целью лечения эпилепсии в качестве дополнительного препарата в политерапии ацетазоламид следует применять в дозе 10-15 мг/кг/день. По некоторым данным, применение его в таком режиме приводит в ряде случаев к улучшению, даже когда новейшие препараты не эффективны. Успех объясняется аддитивным (по отношению к действию других препаратов) влиянием ацетазоламида на рецепторы и каналы мембраны через накопление двуокиси углерода в мозге, что повышает порог судорожной готовности [15].
Шаг третий: При неуспехе традиционных препаратов, прежде всего, карбамазепина и вальпроатов, добавляют новейшие препараты. В 90-е годы разработано около полутора десятков препаратов с принципиально отличным сравнительно с принятыми ВОЗ основными противоэпилептическими препаратами действием.
Вигабатрин необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу. Эффективен при резистентных к другим препаратам формах парциальных и вторично генерализованных припадков, инфантильных спазмах, синдромах Уэста, Леннокса-Гасто. Неэффективен при абсансах и миоклонических припадках. Средняя доза 40-100 мг/кг/сут. Кратность приема 1-2 р/сут. Среди побочных эффектов наиболее значимым является необратимое выпадение периферических полей зрения, вследствие чего применение вигабатрина ограничено сейчас только синдромом Уэста и инфантильными спазмами. У взрослых и старших детей в настоящее время не применяестя. У детей обычная доза 40-80 мг/кг в сутки. Отмена препарата производится постепенным снижением дозы в течение 2-3 недель во избежание учащения припадков.
Тиагабин – блокирует обратный захват ГАМК нейрональными клетками и глией. Терапевтическая доза – 0,5-1 мг/кг/сут. Начало лечения в дозе 7,5-15 мг/день, недельное приращение дозы – на 5-15 мг/д. Обычная кратность приема – 3 р/сут с едой. Обычная дневная эффективная дозировка 30-50 мг при комбинации с индукторами энзимов печени и 15-30 мг/день при монотерапии или с другими препаратами.
Из-за высокой стоимости основным объектом применения указанных препаратов являются больные эпилепсией, резистентные к основным противоэпилептическим лекарствам. Наиболее взвешенная общая точка зрения сводится к тому, что отношение “стоимость/эффективность” для новейших препаратов таково, что для большинства даже развитых стран представляется нерациональным использование их в монотерапии как препаратов первого выбора. Они находят место, как правило, в качестве дополнительных в лечении селективных групп пациентов, которым они оказывают явную помощь, причем выбор пациента и лекарства носит эмпирический характер.
Шаг четвертый: Если перепробованные комбинации оказываются неэффективными, остаются нелекарственные методы (психотерапия, релаксация-концентрация, медитация, регулируемое дыхание, поведенческая, семейная терапия, биологическая обратная связь) и кетогенная диета [16, 17]. Последняя дает более 50% снижение (иногда прекращение) частоты припадков приблизительно у 60-80% пациентов, способных ее выдержать. Кратко суть кетогенной диеты сводится к переходу после трех суток полного голодания, вызывающего кетоз 4+, на постоянное питание в основном жирами с пропорцией основных компонентов пищи в соотношении: 8 частей жиров + 1 часть белков + 1 часть углеводов, что обеспечивает высокий уровень в крови b-гидроксибутирата, обладающего противосудорожным действием. Если кетогенная диета оказалась эффективной, возможны попытки отмены избыточных противоэпилептических препаратов с переходом на моно- или дуотерапию [17].
Шаг пятый: Наконец, в случае неуспеха, в условиях стационара целесообразно постепенно отменить все противосудорожные средства, что нередко дает определенный парадоксальный положительный эффект. В этом случае после более или менее длительного перерыва делается попытка возобновления лечения, начиная с монотерапии, и далее см. шаг первый и продолжение. Если же все консервативные методы оказываются неэффективными, а форма заболевания отвечает определенным показаниям, применяется хирургическое лечение: имплантация стимулятора блуждающего нерва или открытая операция на мозге [18]. Если хирургическое лечение по каким-либо причинам невозможно, остается ограничиться только “минимальной противоэпилептической терапией”: избавлением, к примеру, больного от больших тонико-клонических припадков при сохранении более мягких форм или предотвращением перехода заболевания в статусную форму. И всегда следует помнить, что мозг, представляющий собой динамическую систему, даже в случае видимого полного неуспеха, оставляет надежду на возможную благоприятную динамику с течением времени по пока еще неведомым нам механизмам.