Фармакорезистентная эпилепсия у детей что делать
Тактика предхирургического обследования пациентов детского возраста с фармакорезистентной эпилепсией
Выходные данные статьи: журнал «ARS MEDICA» (Минск, Беларусь), 2013, №7, стр. 108-118.
Тактика предхирургического обследования пациентов детского возраста
Предоперационное обследование включает в себя несколько этапов.
— признание факта истинной резистентности эпилепсии,
— установление этиологии и фокального генеза эпилепсии,
— определение локализации эпилептогенной зоны,
— анализ вероятности повреждения функционально значимых зон при оперативном вмешательстве,
— определение целесообразности хирургического лечения,
— определение оптимального объема оперативного вмешательства.
С целью стандартизации полученных во время предхирургического обследования данных, указывающих на локализацию поражения, нами использовалась терминология, предложенная Luders H. [4]:
Эпилептогенное поражение. Анатомический дефект (органический субстрат), определяющийся при нейровизуализации, который теоретически является причиной развития эпилепсии.
Зона начала приступа. Корковая зона начала приступа в соответствии с ЭЭГ записью.
Ирритативная зона (зона раздражения). Область коры, которая продуцирует интериктальную эпилептиформную активность на ЭЭГ.
Симптоматогенная зона. Область коры, которая при активации эпилептиформными разрядами продуцирует первичную симптоматику приступа.
Зона функционального дефицита. Область коры, которая обнаруживает функциональные нарушения при использовании методов функциональной нейровизуализации, нейропсихологического тестирования, неврологического осмотра и других тестов.
Эпилептогенная зона. Область коры, в которой зарождается иктальная активность. Это тот первичный регион, из которого эпилептический приступ берет начало, полностью или частично. Без эпилептогенной зоны невозможна генерация эпилептического приступа. Эта область может быть определена только теоретически. Хирургическая резекция, приводящая к прекращению приступов, означает, что удаленная область включала всю эпилептогенную зону. Однако невозможно определить какая часть удалённой коры была неэпилептогенной.
В идеале все перечисленные зоны совпадают, но на практике это случается не всегда. Например, ирритативная зона, т.е. расположение фокуса эпиактивности в межприступный период, может не совпадать с зоной начала приступа и в случае, если припадок не регистрируется во время видео-ЭЭГ мониторирования (ВЭЭГ), складывается ошибочное мнение о локализации эпилептогенной зоны. Нередко, местоположение эпилептических разрядов, указывающих на зону начала приступа не соответствует клиническим симптомам приступа, так как эпилептогенная зона может не совпадать с симптоматогенной. Это связано с тем, что инициальный разряд стартует из клинически «немых» регионов коры. В таких случаях первый клинический симптом приступа возникает только после распространения иктальной (приступной) ЭЭГ активности на далеко или близко удаленные, клинически значимые участки коры головного мозга. По нашим данным несовпадение ирритативной зоны и зоны начала приступа наблюдается в 22,8% случаев, а у 9,4% пациентов с фокальной эпилепсией имеется более одной корковой зоны, ответственной за генерацию эпилептических приступов. Подавляющее большинство указанных случаев наблюдалось в раннем детском возрасте (0-3 года). Таким образом, локализация эпилептогенной зоны не может быть достоверно установлена без анализа нескольких иктальных видео-ЭЭГ записей, особенно в раннем детском возрасте. Перечисленные особенности необходимо учитывать при подготовке пациента к хирургическому лечению [5].
Выше указывались этапы предоперационного обследования, которые необходимо выполнить для получения полноценной и достоверной информации. Мы остановимся на каждом из них более подробно.
Для того, чтобы принять решение о проведении предхирургического обследования, в первую очередь необходима констатация факта фармакологической резистентности эпилепсии. Общепризнанные критерии резистентности предложили Kwan P. и Brodie M. J. в 2001 году [2], в соответствии с которыми продолжительность активного течения заболевания должна быть не менее 2-х лет, в течение которых применение 2-х и более уместных, назначенных в адекватной дозе и хорошо переносимых антиэпилептических препаратов (АЭП) в режимах монотерапия – монотерапия, монотерапия – комбинация не имело эффекта. Учитывается также частота (более 12 в год) и тяжесть приступов, хотя данный критерий не является жестким и требует индивидуального подхода. В случае симптоматических энцефалопатий детского возраста (персистирующие неонатальные судороги, синдром Отахары, синдром инфантильных спазмов, фокальная эпилепсия с ESES) признание резистентности должно следовать сразу после установления диагноза, т.к. 2-х летнее ожидание приведет к формированию необратимого когнитивного дефекта, который сохранится даже после успешного хирургического вмешательства.
В группе пациентов с истинной резистентностью к АЭП также проводится селекция с целью выбора того или иного метода немедикаментозной терапии. Безусловно, в первую очередь, следует оценивать показания к хирургическому лечению, т.к. в настоящее время именно оперативное вмешательство является наиболее эффективным при некурабельных формах фокальной эпилепсии. Однако далеко не все пациенты с фокальной резистентной эпилепсией становятся кандидатами на хирургию. В нашей клинике, в таких случаях, определяются показания к проведению кетогенной диеты, имплантации стимулятора n. Vagus, а также к участию в клинических исследованиях новых антиконвульсантов.
Существует ряд патологических субстратов некурабельной фокальной эпилепсии, которые требуют обязательного обследования на предмет возможности хирургического лечения. К ним относятся односторонние пороки развития коры головного мозга (локальные, гемисферные), туберозный склероз, синдром Штурге-Вебера, артериовенозные мальформации, каверномы, последствия инсультов, опухоли, последствия нейроинфекций, энцефалит Расмуссена, медиальный темпоральный склероз, последствия травм [9].
Помимо этого, обязательным показанием для направления на предхирургическое обследование является фокальная фармакорезистентная эпилепсия без выявленного субстрата (т.е. без очевидной причины). Мы приводим данное показание не случайно, и связано это с частыми ошибками в интерпретации результатов МРТ врачами-рентгенологами. Приблизительно у 1/4 уже прооперированных нами пациентов, в описании МРТ была указана «норма».
Главной целью предхирургического обследования является максимально точное определение локализации эпилептогенной зоны. Данная задача решается путем тщательного анализа и сопоставления локализаций ирритативной зоны и интериктального замедления, симптоматогенной зоны, зоны начала приступа, зоны эпилептогенного поражения и зоны функционального дефицита. Помимо этого, в случае близости или наложения эпилептогенной зоны на функционально значимые зоны коры (моторная, речевая, зрительная кора) проводится картирование с целью определения локализации последних. Картирование может проводиться с помощью неивазивных методик, таких как функциональная МРТ, магнитостимуляция и экстракраниальная электростимуляция, а также с помощью инвазивных электродов путем прямой электростимуляции коры. На заключительном этапе обследования определяется целесообразность проведения хирургического вмешательства, а в случае положительного решения – объем оперативного вмешательства.
В настоящее время в нашей клинике, в соответствии с международными стандартами, принят следующий алгоритм предоперационного обследования:
I фаза – используются любые неинвазивные или малоинвазивные методы обследования к которым относятся ВЭЭГ мониторинг, МРТ, функциональная МРТ (ФМРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ/SPECT), магнитоэнцефалография (МЭГ), имплантация сфеноидальных электродов.
В связи с ограниченностью доступа к дорогостоящим, высокотехнологичным методам исследования в условиях России, мы пользуемся методом «четырех совпадений». Суть данного подхода заключается в сопоставлении данных о локализации, полученных с помощью 4-х различных методов исследования, основанных на разных принципах. В нашей практике мы используем клинический метод, основанный на оценке неврологического статуса пациента, а также визуальном анализе семиотики приступов с помощью ВЭЭГ мониторирования, определяя, таким образом, локализацию симптоматогенной зоны. Следующей методикой является ЭЭГ, основанная на регистрации электрической активности коры мозга. При этом оценивается локализация ирритативной зоны и зоны начала приступа. Помимо этого, нами используется анатомическая МРТ, основанная на измерении электромагнитного отклика ядер атомов водорода на возбуждение их определённой комбинацией электромагнитных волн в постоянном магнитном поле высокой напряжённости, что позволяет получить информацию о локализации эпилептогенного поражения (субстрата). И наконец, метод позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) даёт представление о локализации эпилептогенной зоны путем оценки уровня метаболизма глюкозы в ткани мозга. В случае совпадения локализаций, полученных в результате указанного обследования, можно переходить непосредственно к III фазе, т.е. к оперативному вмешательству. При несовпадении данных о локализации приходится прибегать к инвазивным методам исследования (II фаза).
II фаза – к этой стадии обследования переходят в случае недостатка или противоречивости данных, полученных при неинвазивном обследовании. II фаза предполагает использование таких инвазивных методик как субдуральный мониторинг, запись с помощью глубинных электродов и инвазивный мэппинг функционально значимых зон коры путем прямой электростимуляции. Субдуральный мониторинг проводится в течение продолжительного времени (от 1 суток до нескольких дней) с помощью имплантированных субдуральных электродов (гриды, стрипы) с параллельной видеозаписью поведения пациента на том же оборудовании, что и неивазивный ВЭЭГ. Глубинные электроды имплантируются, как правило, в инсулярную кору или гиппокамп. Для инвазивного мэппинга используются импланированные субдуральные электроды, на которые подаются электрические стимулы в соответствии со специально разработанным алгоритмом. Безусловно, субдуральный мониторинг и прямая электростимуляция коры являются, на сегодняшний день, «золотым стандартом» предоперационного обследования, поскольку предоставляют высокоточную информацию о локализации эпилептогенного очага и критических зон коры. Недостатками инвазивного обследования являются высокий риск осложнений и высокая стоимость, в связи с чем, инвазивные методики должны применяться только в случае крайней необходимости, а не с исследовательской целью.
III фаза – это непосредственно оперативное вмешательство. На данном этапе также применяются нейрофизиологические методы обследования, а именно кортикография, мэппинг коры путем прямой электростимуляции и, реже, вызванные потенциалы (ВП).
Для наглядности мы приводим описание клинического случая фокальной корковой дисплазии, вызвавшей фокальную некурабельную эпилепсию (синдром Веста) у пациентки 2 лет 9 месяцев.
Анастасия К. поступила в отделение на предхирургическое обследование по поводу некурабельных, ежедневных эпилептических приступов, семиологически соответствующих серийным атоническим приступам с тоническим компонентом.
При поступлении в стационар НПЦ в неврологическом статусе: парезов нет, ходит самостоятельно, элементы динамической атаксии, задержка психо-речевого развития средней степени. По данным видео-ЭЭГ мониторинга: в интериктальной записи регистрируется преимущественно диффузная эпилептиформная активность, периодически отмечается амплитудный акцент разрядов в левом полушарии без четкой и устойчивой локальности (Рис. 1); зарегистрирована серия атонических приступов с тоническим компонентом, которые сопровождались в ЭЭГ лёгким диффузным падением амплитуды биопотенциалов (электродекремент), без указания на локальную зону начала приступов.
Рис. 1 Пациентка А.К., 2г 9мес. Интериктальная ЭЭГ. Преимущественно диффузные разряды пик-волновых комплексов с неустойчивым амплитудным акцентом по левому полушарию.
На МРТ выявлена трансмантийная фокальная корковая дисплазия (ФКД) в левой теменной области, а также заподозрены диспластические изменения в передних отделах левой височной доли в виде стушеванности границ между серым и белым веществом (Рис. 2).
Результаты проведенного неинвазивного обследования не смогли ответить на следующие вопросы: где локализуется зона начала приступов?, участвует ли височная доля в эпилептогенезе? В результате был разработан алгоритм проведения инвазивного мониторинга с целью точной идентификации зоны начала приступов и картирования моторной коры, в связи с непосредственной близостью последней к зоне ФКД. 48 электродный грид (решетка электродов) был имплантирован в область зоны ФКД в теменных отделах и покрывал близлежащие участки лобной, височной и затылочной коры. 2 стрипа (полоски электродов) по 8 и 4 электрода были установлены на височную долю, при этом 8-канальный электрод огибал полюс височной доли спереди, а 4-х канальный – был подведен под базис височной доли в непосредственной близости к гиппокампу (рис. 3,4).
Рис. 3 Пациентка А.К., 2г 9мес. 48-канальный грид, расположенный на поверхности лобно-теменной коры левого полушария
Рис. 4 Пациентка А.К., 2г 9мес. Компьютерная томограмма, демонстрирующая расположение субдуральных электродов.
Продолжительность записи составила двое суток. В результате исследования были получены данные о наличии двух независимых эпилептогенных зон: в теменных отделах в области ФКД и височных отделах в области полюса и гиппокампа (рис. 5). Также было выполнено картирование моторной коры, которая располагалась в обычном месте, в области передней центральной извилины. На основании полученных данных была составлена карта полушария, указывающая на локализацию эпилептогенных зон и моторной коры, а также разработана тактика операции (Рис. 6).
Рис. 5 Пациентка А.К., 2г 9мес. Субдуральный мониторинг. Регистрируются спайки в области ФКД, а также независимые разряды в области полюса височной доли и парагиппокампальной извилины.
Рис. 6 Пациентка А.К., 2г 9мес. Схема расположения эпилептогенных зон и моторной коры, составленная в результате проведения субдурального мониторинга и мэппинга коры.
После завершения обследования была произведена операция: париетальная резекция области ФКД, передняя темпоральная резекция. С момента проведения операции приступы не повторялись, а электроэнцефалограмма нормализовалась. Сроки катамнестического наблюдения составили 2 года, исход по классификации послеоперационных исходов Angel: Ia (Рис. 7).
Рис. 7 Пациентка А.К., 2г 9мес. МРТ после операции.
Результаты обследования и лечения пациента позволяют сделать следующие выводы:
— четко визуализирующаяся ФКД может сочетаться с малозаметными диспластичными эпилептогенными участками коры в соседних регионах,
— ФКД часто требует субдуральной записи ЭЭГ в связи с тем, что её визуализирующаяся часть является неполным отражением истинной площади поражения.
Продемонстрированный клинический случай, является одним из наиболее удачных примеров хирургического лечения ФКД, однако часто достижение 100%-ной ликвидации припадков бывает затруднительно по ряду причин, связанных с особенностями данного вида мальформации, приводящей к крайне агрессивному течению эпилепсии. Даже в настоящее время, несмотря на использование таких современных методов исследования как ОФЭКТ (SPECT), ПЭТ, МЭГ и субдуральный мониторинг уровень успешных послеоперационных исходов в мире не превышает 60-70%.
В заключении мы приводим результаты хирургического лечения 46 пациентов, прошедших предоперационное обследование в НПЦ медицинской помощи детям (таб. 1). В качестве оперативного вмешательства применялись резекции или дисконнекции эпилептогенных зон, включая гемисферэктомию (функциональную/анатомическую) в случае обширных гемисферных повреждений. Из таблицы 1 видно, что наиболее нестабильные исходы наблюдаются при фокальных корковых дисплазиях, ДНЭТ, рубцово-атрофических и диффузных изменениях. Особенно, это касается ФКД, при которых визуализирующаяся часть аномальной коры является лишь небольшим участком обширной мальформации. Неудачи хирургии при ДНЭТ и рубцово-атрофических поражениях были обусловлены невозможностью полноценной резекции в связи с расположением зоны повреждения в области функционально значимых участков коры мозга (речевая и моторная зоны). В общей сложности полный контроль над припадками был достигнут у 28 (61%) пациентов из 46 (исход по Angel: класс I). Полученные результаты обнадеживают, особенно с учетом факта абсолютной резистентности к фармакотерапии. Оперативное вмешательство у большинства таких пациентов кардинально меняет прогноз в сторону положительного и, что очень важно, освобождает пациента от пожизненной зависимости от АЭП.
Этиология
Исход по Angel
Лечение фармакорезистентных эпилепсий
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
ММА имени И.М. Сеченова
“ Резистентными” называются эпилептические заболевания, при которых противосудорожные препараты в дозах, не вызывающих неприемлемых побочных эффектов и осложнений, не дают результата в отношении прекращения или удовлетворительного уменьшения количества и тяжести припадков и психо-когнитивных и (или) коммуникативных нарушений, непосредственно обусловленных эпилепсией. Условно принятое в качестве резистентной определение такой эпилепсии, при которой два стандартных антиэпилептических препарата порознь и вместе не дают эффекта в отношении частоты и тяжести припадков, используется для стандартизации групп при испытаниях новых препаратов и только отчасти совпадает с клиническим пониманием ситуации, поскольку оценка результата лечения как неудовлетворительного зависит от большого числа факторов, включая ятрогенные, носорогенные, экономические и социально-психологические. Поэтому в практическом плане понятие “резистентность” следует всегда уточнять в отношении данного пациента, препарата и способа лечения. Конкретные случаи, формально удовлетворяющие приведенному выше критерию, оказываются часто вполне курабельными при детальном анализе клиники и прицельной работе с пациентом, позволяющей выяснить конкретные причины “некурабельности” и, устранив их, добиться хорошего результата [1].
Объективные причины фармакорезистентности обусловлены биологическими факторами и приведены в таблице 1.
Эпилепсии, перечисленные в первом разделе, содержат биологический компонент, определяющий трудности лечения, и в отношении каждой из них отработаны определенные специфические терапевтические подходы, к сожалению, часто не эффективные, требующие отдельного рассмотрения и подробно изложенные в специальных статьях и руководствах 3. Более универсальная проблема – состояния, приведенные под пунктами 2 и 3, составляющие основной контингент фармакорезистентных случаев, особенно в молодом и зрелом возрасте.
Факторы, зависящие от формы эпилепсии
Следует иметь в виду, что фармакорезистентность форм эпилепсии, перечисленных в первом разделе таблицы, имеет возрастные зависимости, связанные с особенностями развивающегося мозга. Отсюда препарат, не эффективный в раннем возрасте, может оказаться эффективным у того же пациента в более старшем. Тщательный анализ клиники, даже при одном и том же типе припадков поможет более точно оценить степень резистентности. Так, при синдроме инфантильных спазмов можно выделить формы с лучшим и худшим прогнозом и провести точно ориентированное в соответствии с формой эпилепсии лечение, существенно сокращающее пропорцию истинно фармакорезистентных случаев [3, 5]. В частности, при синдроме Уэста, связанном с туберозным склерозом, применение вигабатрина в большом числе случаев дает хороший результат [6]. Особенно хороший прогноз в отношении как припадков, так и психо-моторного развития при лечении вальпроатом дают инфантильные спазмы при идиопатических младенческих эпилепсиях [3].
При эпилептической афазии Ландау-Клеффнера залогом успеха является как можно более ранняя диагностика, в которой решающую роль играет электроэнцефалография и интенсивное лечение, направленное на скорейшее (до 6 месяцев) подавление эпилептической активности в височных долях, непосредственно обусловливающей афатические нарушения. Эпилептическая афазия, развившаяся после 4-5 лет (критический возраст формирования речи), при правильном лечении имеет лучший прогноз, чем в более раннем возрасте [7, 8].
В большом числе случаев истинная непереносимость обусловлена развивающимся или постоянно действующим этиологическим фактором (опухоль мозга, метаболические расстройства). Поэтому каждый случай фармакорезистентности требует повторного тщательного обследования с обязательным применением нейровизуализационных методов – ядерно-магнитно-резонансной томографии (ЯМРТ) и компьютерной томографии (КТ). Следует также помнить, что эти методы обладают специфической чувствительностью к определенным формам патологии. Например ЯМРТ, весьма чувствительная к структурным изменениям в мозге, может не выявить патологии при туберозном склерозе, в то время как КТ обнаружит типичные субэпиндимальные кальцинированные бугорки по границам контуров желудочков мозга.
При лекарственной непереносимости следует пробовать другую коммерческую форму препарата. В частности, при лечении вальпроатом переход на форму Депакин хроно в большинстве случаев снимает побочные эффекты, благодаря отсутствию пиков концентрации, приуроченных к приему очередной дозы, и ее провалов в интервалах между приемами, когда обычно и происходит срыв ремиссии. Условием избежания некурабельности из-за побочных явлений служит очень постепенное (по 1/4-1/2 разового приема в 3 дня) наращивание доз. При использовании вальпроата не описано случаев учащения или появления нового типа припадков, встречающегося в определенном проценте случаев при приеме некоторых других противосудорожных препаратов 9.
Особого внимания в этом отношении заслуживает другой противоэпилептический препарат – карбамазепин. Случаи безуспешного его применения в большинстве связаны с неправильным выбором препарата, не учитывающим спектр его эффективности и возможные побочные эффекты, четко оговариваемые в аннотациях. Карбамазепин противопоказан при миоклонических, атонических припадках и абсансах [9, 12]. В случаях комплексных парциальных припадков прогноз возможной непереносимости или резистентности к карбамазепину может быть решен уже на начальном этапе его применения с помощью электроэнцефалографического контроля. Известно, что в определенном проценте случаев при этой форме эпилепсии на фоне карбамазепина в ЭЭГ нарастает генерализованная эпилептиформная активность, что является предиктором резистентности или даже утяжеления и учащения припадков [13]. Впечатление о резистентности эпилепсии может возникнуть также при форме эпилепсии, при которой карбамазепин заведомо не показан, когда по достижении максимальной допустимой дозы карбамазепина и отсутствии успеха к нему присоединяют в качестве второго препарата вальпроат. Неуспешность лечения добавленным вальпроатом будет обусловливаться, во-первых, неблагоприятным влиянием в отношении припадков карбамазепина и, во-вторых, фармакокинетическим его действием, активирующим энзимы печени, которые, разрушая вальпроат, препятствуют достижению им терапевтической концентрации в плазме. Таким образом, данный случай формально попадет в рубрику резистентных, поскольку два препарата первого выбора, назначенные в терапевтических дозах, оказываются неэффектиными. Как правило, отмена карбамазепина в этих случаях и переход на монотерапию вальпроатом (Депакин хроно) [14] приводят к хорошему эффекту.
При назначении карбамазепина возникновение побочных эффектов в виде аллергических реакций, кожных высыпаний, гастроинтестинальных расстройств, встречающихся в 5-10%, может быть предотвращено наращиванием дозы до эффективной очень маленькими шагами: 0,2-0,3 г каждые 4-6 недель [1]. Так же, как в отношении вальпроата, предпочтительным является применение пролонгированных форм карбамазепина [12]. В других случаях может оказаться полезным применение десенсибилизирующей и противоаллергической терапии.
Ятрогенные и носорогенные факторы
Как правило, проблема резистентности включает значительную долю ятрогенных (связанных с активностью врача) и носорогенных (связанных с поведением пациента) факторов, основные из которых приведены в таблице 2, представляющей результаты нашего анализа 45 пациентов, поступивших как “фармакорезистентные” [2].
Неправильный выбор препарата
Из таблицы 2 видно, что в 32 (57%) случаях неуспешность лечения была обусловлена неправильным выбором препарата. Рисунок 1 иллюстрирует характер изменений в лечении пациентов, приведший к улучшению. Значительная часть пациентов безуспешно получала фенобарбитал, фенитоин, клоназепам и этосуксимид. При этом безуспешность была связана с заведомо неправильным выбором препарата, так же, как и в половине случаев приема карбамазепина. Успех был достигнут в большинстве случаев переходом на препарат вальпроат (Депакин, Депакин хроно) (83%) и карбамазепин (31%). Все остальные препараты оставлены только в единичных случаях или применялись кратковременно, как дополнительные [2, 11]. Это вполне соответствует современным установкам в лечении эпилепсии, где препаратом первого выбора является вальпроат, эффективный в пролонгированной форме для всех возрастных групп и при всех формах эпилепсии (до 90% успеха), и карбамазепин, приблизительно равноэффективный в лечении взрослых с симптоматическими и криптогенными эпилепсиями, особенно с парциальными припадками 12.
Из таблицы 2 видно, что в 32 (57%) случаях неуспешность лечения была обусловлена неправильным выбором препарата. Рисунок 1 иллюстрирует характер изменений в лечении пациентов, приведший к улучшению. Значительная часть пациентов безуспешно получала фенобарбитал, фенитоин, клоназепам и этосуксимид. При этом безуспешность была связана с заведомо неправильным выбором препарата, так же, как и в половине случаев приема карбамазепина. Успех был достигнут в большинстве случаев переходом на препарат и карбамазепин (31%). Все остальные препараты оставлены только в единичных случаях или применялись кратковременно, как дополнительные [2, 11]. Это вполне соответствует современным установкам в лечении эпилепсии, где препаратом первого выбора является вальпроат, эффективный в пролонгированной форме для всех возрастных групп и при всех формах эпилепсии (до 90% успеха), и карбамазепин, приблизительно равноэффективный в лечении взрослых с симптоматическими и криптогенными эпилепсиями, особенно с парциальными припадками 13.
Неправильная доза препарата
В 76% случаев неуспешного лечения применялась недостаточная доза противосудорожного препарата. Основные противоэпилептические препараты – вальпроат и карбамазепин часто применяются в дозах, не достигающих самых низких терапевтических стандартов, что и является основной причиной неуспешности лечения. Такое положение объясняется прежде всего недостаточной осведомленностью врачей в отношении данных препаратов, правил и возможностей их применения (в частности, нередко врачи необоснованно опасаются большой токсичности вальпроата), а также соображениями их высокой стоимости [2, 12].
В 76% случаев неуспешного лечения применялась недостаточная доза противосудорожного препарата. Основные противоэпилептические препараты – вальпроат и карбамазепин часто применяются в дозах, не достигающих самых низких терапевтических стандартов, что и является основной причиной неуспешности лечения. Такое положение объясняется прежде всего недостаточной осведомленностью врачей в отношении данных препаратов, правил и возможностей их применения (в частности, нередко врачи необоснованно опасаются большой токсичности вальпроата), а также соображениями их высокой стоимости [2, 12].
Оба предыдущих фактора сочетаются с одной из наиболее частых (80% в нашей группе) причин фармакорезистентности – иррациональной полифармакотерапией. Иррациональной полифармакотерапией называется применение более одного (иногда до 4-5) противосудорожных препарата, при неправильном выборе основного препарата, недостаточной дозе и без учета особенностей их фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия [2, 11, 14]. К сожалению, до сих пор не преодолена традиция начальной политерапии эпилепсии сочетанием двух или даже трех препаратов без учета их взаимодействия, в явно недостаточных дозах и независимо от формы эпилепсии. Как видно из рисунка 1, только 10 пациентов из 52, обратившихся по поводу фармакорезистентности, находились на монотерапии, а улучшение было достигнуто переводом 42 пациентов на монотерапию.
Иррациональная полифармакотерапия, как правило, оказывается неуспешной, что влечет за собой присоединение других факторов, способствующих фармакорезистентности – нарушается регулярность лечения, обусловленная беспорядочным поиском новых комбинаций и приемов лечения как со стороны врача, так и со стороны разочарованного пациента. В свою очередь, длительная терапия беспорядочно сменяемыми препаратами в дозах, недостаточных для того, чтобы надежно подавить эпилептическую активность мозга, ведет к истинной фармакорезистентности в результате снижения чувствительности нейротрансмиттерных мембранных рецепторов и нейрогенеза эпилептических нейронов. Снижение чувствительности, причем необратимое, в особенности быстро развивается в бензодиазепиновых рецепторах, поэтому препараты типа клоназепама, клобазама и другие бензодиазепины следует применять только кратковременно (1-2 мес) в периоды учащения припадков, поскольку при более длительном применении они теряют свою эффективность, а в результате привыкания их отмена, когда они уже не контролируют припадков, осложнена риском развития серийных или статусных припадков [11].
Наконец, следует отметить, что существенную часть фармакорезистентных случаев (до 20%, по литературным данным, и 12,5% в нашей группе из 52 пациентов) составляют неэпилептические приступы. В связи с этим при стойкой резистентности к любым противосудорожным лекарствам в достаточных терапевтических дозах следует тщательно пересмотреть диагноз и провести мониторинг припадка, спонтанного или спровоцированного, что позволяет установить его истинную природу. Оптимальным методом является ЭЭГ-видеомониторинг, позволяющий детально проанализировать соотношение электроэнцефалограммы и поведения пациента и на этом основании решить вопрос о диагнозе.
Основные принципы и тактика лечения
Понимание того, что “резистентность” следует относить к конкретному препарату и конкретной стратегии лечения, открывает принципиальную возможность выхода из этой ситуации. Резистентность можно условно подразделить на относительную, в основном обсуждавшуюся выше, и “абсолютную”. Относительная резистенстность связана с неудачным подбором препаратов и их дозировок, нарушением режима. Больной, получив однажды диагноз “резистентной” эпилепсии, в поисках лечения переходит от врача к врачу, каждый из которых предлагает новую схему, как правило, в форме добавления какого-либо препарата, нередко оказывающего негативный фармакокинетический или фармакодинамический эффект. Больной оказывается на полипрагмазии случайно комбинированными препаратам, нередко ни один из них не дается в достаточной терапевтической дозе. Такое продолжительное беспорядочное лечение ведет к снижению чувствительности мембранных рецепторов и к истинной фармакорезистентности. “Абсолютная” фармакорезистентность соответствует ситуации, когда любые комбинации препаратов, включая новейшие, в дозировках, обеспечивающих максимальную терапевтическую концентарцию в плазме, неэффективны. Ведение больного, поступившего по поводу фармакорезистентности, должно следовать четкому плану включающему несколько этапов.
Шаг первый: Пациенту, обратившемуся по поводу фармакорезистентной эпилепсии, следует провести повторное тщательное обследование (клиника, интенсивная ЭЭГ, ЯМР, ЭЭГ-видеомониторинг, ЭКГ, лабораторные исследования). В результате возможны три исхода: неэпилептические приступы (10-30%), прогрессирующее макроструктурное поражение или метаболическое заболевание (2-10%), фармакорезистентная хроническая эпилепсия (70-80%). Первые два варианта направляются на соответствующее патогенетическое лечение. Все больные третьей группы, по определению, находятся на политерапии и требуют решения проблемы долгосрочной противосудорожной терапии.
Шаг второй: В первую очередь уточняется форма эпилепсии и выбирается из уже получаемых больным (или вновь назначается) препарат первого выбора, соответствующий данной форме. Доза его наращивается до максимально рекомендуемой терапевтической под контролем уровня препарата в плазме. При достижении успеха делается попытка отмены лишних препаратов, переход на моно-, дуотерапию, иногда с добавлением бензодиазепина в режиме интермиттирующей терапии с учетом группирования припадков [9].
При неэффективности основных противоэпилептических препаратов первого выбора пробуют препараты второго, третьего и дальнейшего выбора из числа стандартных и их комбинации. Следует отметить оживление интереса в последнее время к противосудорожной активности ацетазоламида, который у нас нередко назначают при эпилепсии, однако в качестве препарата, снижающего внутричерепное давление по поводу несуществующей в большинстве случаев ликворной гипертензии – по 1 т. через 1-3 дня и соответственно в ничтожной среднесуточной дозе. Такой режим приема этого препарата совершенно бесполезен, и ни в одном случае отмены такого “лечения” мы не наблюдали неблагоприятных последствий. С целью лечения эпилепсии в качестве дополнительного препарата в политерапии ацетазоламид следует применять в дозе 10-15 мг/кг/день. По некоторым данным, применение его в таком режиме приводит в ряде случаев к улучшению, даже когда новейшие препараты не эффективны. Успех объясняется аддитивным (по отношению к действию других препаратов) влиянием ацетазоламида на рецепторы и каналы мембраны через накопление двуокиси углерода в мозге, что повышает порог судорожной готовности [15].
Шаг третий: При неуспехе традиционных препаратов, прежде всего, карбамазепина и вальпроатов, добавляют новейшие препараты. В 90-е годы разработано около полутора десятков препаратов с принципиально отличным сравнительно с принятыми ВОЗ основными противоэпилептическими препаратами действием.
Вигабатрин необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу. Эффективен при резистентных к другим препаратам формах парциальных и вторично генерализованных припадков, инфантильных спазмах, синдромах Уэста, Леннокса-Гасто. Неэффективен при абсансах и миоклонических припадках. Средняя доза 40-100 мг/кг/сут. Кратность приема 1-2 р/сут. Среди побочных эффектов наиболее значимым является необратимое выпадение периферических полей зрения, вследствие чего применение вигабатрина ограничено сейчас только синдромом Уэста и инфантильными спазмами. У взрослых и старших детей в настоящее время не применяестя. У детей обычная доза 40-80 мг/кг в сутки. Отмена препарата производится постепенным снижением дозы в течение 2-3 недель во избежание учащения припадков.
Тиагабин – блокирует обратный захват ГАМК нейрональными клетками и глией. Терапевтическая доза – 0,5-1 мг/кг/сут. Начало лечения в дозе 7,5-15 мг/день, недельное приращение дозы – на 5-15 мг/д. Обычная кратность приема – 3 р/сут с едой. Обычная дневная эффективная дозировка 30-50 мг при комбинации с индукторами энзимов печени и 15-30 мг/день при монотерапии или с другими препаратами.
Из-за высокой стоимости основным объектом применения указанных препаратов являются больные эпилепсией, резистентные к основным противоэпилептическим лекарствам. Наиболее взвешенная общая точка зрения сводится к тому, что отношение “стоимость/эффективность” для новейших препаратов таково, что для большинства даже развитых стран представляется нерациональным использование их в монотерапии как препаратов первого выбора. Они находят место, как правило, в качестве дополнительных в лечении селективных групп пациентов, которым они оказывают явную помощь, причем выбор пациента и лекарства носит эмпирический характер.
Шаг четвертый: Если перепробованные комбинации оказываются неэффективными, остаются нелекарственные методы (психотерапия, релаксация-концентрация, медитация, регулируемое дыхание, поведенческая, семейная терапия, биологическая обратная связь) и кетогенная диета [16, 17]. Последняя дает более 50% снижение (иногда прекращение) частоты припадков приблизительно у 60-80% пациентов, способных ее выдержать. Кратко суть кетогенной диеты сводится к переходу после трех суток полного голодания, вызывающего кетоз 4+, на постоянное питание в основном жирами с пропорцией основных компонентов пищи в соотношении: 8 частей жиров + 1 часть белков + 1 часть углеводов, что обеспечивает высокий уровень в крови b-гидроксибутирата, обладающего противосудорожным действием. Если кетогенная диета оказалась эффективной, возможны попытки отмены избыточных противоэпилептических препаратов с переходом на моно- или дуотерапию [17].
Шаг пятый: Наконец, в случае неуспеха, в условиях стационара целесообразно постепенно отменить все противосудорожные средства, что нередко дает определенный парадоксальный положительный эффект. В этом случае после более или менее длительного перерыва делается попытка возобновления лечения, начиная с монотерапии, и далее см. шаг первый и продолжение. Если же все консервативные методы оказываются неэффективными, а форма заболевания отвечает определенным показаниям, применяется хирургическое лечение: имплантация стимулятора блуждающего нерва или открытая операция на мозге [18]. Если хирургическое лечение по каким-либо причинам невозможно, остается ограничиться только “минимальной противоэпилептической терапией”: избавлением, к примеру, больного от больших тонико-клонических припадков при сохранении более мягких форм или предотвращением перехода заболевания в статусную форму. И всегда следует помнить, что мозг, представляющий собой динамическую систему, даже в случае видимого полного неуспеха, оставляет надежду на возможную благоприятную динамику с течением времени по пока еще неведомым нам механизмам.