Фактор роста фибробластов что это

Значение фактора роста фибробластов-23 у больных хронической болезнью почек – обзор современных исследований

В обзоре рассмотрена роль фактора роста фибробластов FGF-23 в нарушении минерального обмена при хронической болезни почек. Описана биологическая активность и физиологическая роль FGF-23, регуляция его секреции, значение FGF-23 как самостоятельного факто

In the survey is examined the role of the factor of growth in the fibroblasts FGF-23 in the disturbance of mineral exchange with the chronic renal disease. Is described biological activity and physiological role FGF-23, the regulation of its secretion, value FGF-23 as the independent factor of the risk of cardiovascular morbidity rate.

Нарушение минерального обмена при хронической болезни почек (ХБП) способствует развитию гиперпаратиреоза, заболеваний кости и ведет к повышению кардиоваскулярной заболеваемости и летальности. Недавно был открыт фактор роста фибробластов-23 (fibroblast growth factor-23, FGF-23) — белок, состоящий из 251 аминокислоты (молекулярная масса 32 kDa), который секретируется из остеоцитов, главным образом из остеобластов [1]. Этот белок состоит из аминоконцевой последовательности сигнального пептида (остатки 1–24), центральной последовательности (остатки 25–180) и карбоксилконцевой последовательности (остатки 181–251). Период полужизни FGF-23 в циркуляции у здоровых людей составляет 58 мин [2]. FGF-23 проявляет свои биологические эффекты через активацию FGF-рецепторов. FGF1с-рецепторы, связываясь с Kлото (англ. Klotho) белком, становятся в 1000 раз более чувствительными для взаимодействия с FGF-23, чем другие FGF-рецепторы или Клото-белок отдельно. Белок Kлото — это 130 kDa трансмембранный белок, бета-глюкорозонидаза, который был открыт в 1997 г. M. Kuro-o. Белок Клото был назван в честь одной из трех греческих богинь судьбы — Клото, прядущей нить жизни и определяющей ее срок. Было обнаружено, что уровень белка Клото в организме с возрастом существенно снижается. Затем ученые доказали его роль в регуляции механизмов старения. Генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень белка Клото был повышен в течение всей жизни, жили на треть дольше своих диких собратьев. Мыши с дефицитом белка Клото быстро старели, и у них стремительно развивался атеросклероз и кальциноз. Белок Клото представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный белок столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы. Как правило, такие сложные процессы регулируются множеством генов, и роль каждого из них сравнительно невелика.

Роль FGF-23 в метаболизме фосфора

Биологическая активность и физиологическая роль FGF-23 была выяснена только в последнее время. На моделях животных (нокаутных мышах по FGF-23) было показано повышение реабсорбции фосфора (Р) и уровня 1,25-дигидрооксивитамина D (1,25 (ОН)2D) [3, 4]. Мыши с отсутствием FGF-23 характеризовались тяжелой кальцификацией сосудов и мягких тканей [5]. Важно знать, что и у мышей с отсутствием Клото-белка также отмечалась тяжелая сосудистая кальцификация, ассоциированная с гиперфосфатемией и гипервитаминозом D. Биологическая функция FGF-23 была изучена на моделях мышей при назначении рекомбинантного FGF-23 и с гиперэкспрессией FGF-23. В почках FGF-23 индуцирует фосфатурию, супрессируя экспрессию натрий-фосфорного котранспортера типа IIа и IIс в проксимальных канальцах [6, 7]. Фосфатурическое действие FGF-23 не проявляется в отсутствие натрий-водородного обменного регуляторного фактора 1 (NHERF-1) и увеличивается в присутствии паратгормона (ПТГ). Кроме того, FGF-23 супрессирует образование 1,25 (ОН)2D, ингибируя 1-альфа-гидроксилазу (CYP27B1), которая конвертирует 25-гидроксивитамин D [25 (ОН)D] в 1,25 (ОН)2D и стимулирует образование 24-гидроксилазы (CYP24), которая конвертирует 1,25 (ОН)2D в неактивные метаболиты в проксимальных канальцах почек. FGF-23 также ингибирует экспрессию интестинального натрий-фосфорного транспортера NPT2b [8], уменьшая всасывание фосфора в кишечнике. Механизм снижения уровня фосфора в крови представлен на рис. 1.

FGF-23 прямо воздействует на паращитовидные железы, регулируя секрецию и синтез паратгормона. Было показано, что FGF-23 активирует митоген-активированный протеин-киназный путь и таким образом снижает экспрессию гена ПТГ и секрецию как in vivo у крыс, так и in vitro в культуре паращитовидных клеток [9]. В другом исследовании было показано, что FGF-23 повышает экспрессию паратиреоидной 1-альфа-гидроксилазы [10], которая конвертирует 25-гидроксивитамин D [25 (ОН)D] в 1,25 (ОН)2D.

Регуляция FGF-23

Секреция FGF-23 регулируется местно в костях при участии белкового матрикса дентина-1 и фосфат-регулирующей эндопептидазы [11]. Увеличение секреции FGF-23 под воздействием 1,25 (ОН)2D показано как in vivo, так и in vitro, этот эффект опосредован через витамин D ответственные частицы, представленные в FGF-23 активаторе [12]. В клинических исследованиях показано, что назначение 1,25 (ОН)2D диализным пациентам приводило к повышению уровня FGF-23 в крови [13]. Применение высокофосфорной диеты в течение нескольких дней в экспериментальных и клинических исследованиях также приводило к увеличению уровня FGF-23 у мышей и у людей [14]. Недавно проведенные исследования показали, что эстрогены и применение парентерального железа при лечении железодефицитной анемии могут приводить к значительному повышению FGF-23 [15, 16].

FGF-23 и хроническая почечная недостаточность

Изучение уровня FGF-23 у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) показало четкую его зависимость от уровня клубочковой фильтрации [17]. Повышение FGF-23 уже на ранних стадиях ХПН направлено на поддержание нейтрального баланса фосфора, за счет увеличения экскреции фосфора с мочой, уменьшения гастроинтестинальной абсорбции фосфора и супрессии продукции 1,25 (ОН)2D [18, 19]. У больных с терминальной стадией ХПН уровень FGF-23 может повышаться уже в 1000 раз по сравнению с нормой [20]. Несмотря на такое значительное повышение уровня FGF-23, оно не приводит к должному результату, что связано с дефицитом необходимого кофактора — белка Kлото, снижение уровня которого было показано в работах Koh N. с соавт. и Imanishi Y. у больных с ХПН [21, 22]. Кроме этого, повышение уровня FGF-23 происходит компенсаторно, в силу значительного снижения числа функционирующих нефронов у больных с уремией. Лечение кальцитриолом вторичного гиперпаратиреоза также может быть одной из причин повышенного уровня FGF-23, независимо от уровня фосфора в крови [23, 24]. Имеется обратная зависимость между уровнями 1,25 (ОН)2D и FGF-23 в сыворотке крови больных. Повышение FGF-23 у больных с ХПН, направленное на поддержание нормального уровня фосфора, приводит к снижению продукции 1,25 (ОН)2D, что запускает развитие вторичного гиперпаратиреоза. Паратгормон также поддерживает нормальный баланс фосфора, но не только через экскрецию фосфора, но и редуцируя экскрецию кальция и стимулируя продукцию 1,25 (ОН)2D. Однако, несмотря на это, при ХПН, в связи с уменьшением числа нефронов, компенсаторно увеличивается уровень ПТГ. При ХПН уровень FGF-23 прямо коррелирует с уровнем ПТГ, в отличие от нормы, когда имеется обратная зависимость, так как FGF-23 супрессирует синтез и экскрецию ПТГ. Это может происходить только при наличии резистентности паращитовидных желез к действию FGF-23. Подобный парадокс наблюдается и при рефрактерном вторичном гиперпаратиреоидизме, при котором нет ответа паращитовидных желез на прием кальция и кальцитриола. Это явление частично объясняется снижением экспрессии кальций-чувствительных рецепторов (CаЧР) и витамин D-рецепторов (ВДР), в паращитовидных железах с нодулярной и тотальной гиперплазией [25–27]. Недавно было также показано, что содержание белка Клото и экспрессия FGF рецепторов 1 значительно снижено при уремической гиперплазии паращитовидных желез [29, 30]. Это положение подтверждено в эксперименте на уремических крысах in vivo, когда высокое содержание FGF-23 не привело к ингибиции секреции ПТГ [31], и in vitro на культуре паращитовидных желез крыс [32]. Надо отметить, что уровень FGF-23 может быть предиктором эффективности лечения вторичного гиперпаратиреоза у диализных больных активными метаболитами витамина D [33, 34]. Длительное применение больших доз активных метаболитов витамина D при вторичном гиперпаратиреозе неуклонно ведет к повышению уровня FGF-23, а следовательно, к гиперплазии паращитовидных желез и резистентности к терапии.

FGF-23 как самостоятельный фактор риска

В работе Majd A. I. и соавт. [61] получены данные и о корреляции уровня FGF-23 с атеросклерозом, в ней авторы высказывают гипотезу, объясняющую это явление с повреждающим влиянием FGF-23 на эндотелий сосудов [62].

Дефицит витамина D часто наблюдается у больных с ХПН, в частности, из-за снижения продукции 1,25 (ОН)2D под влиянием FGF-23, что способствует развитию вторичного гиперпаратиреоза. Основным показанием для назначения активных метаболитов витамина D у больных с почечной недостаточностью является супрессия синтеза ПТГ и предотвращение болезней кости [63]. Однако активация витамин D-рецепторов приводит к ряду биологических эффектов: супрессии ренина [64, 65], регуляции иммунной системы и воспаления [66, 67], индукции апоптоза [68], сохранению эндотелия [69] и др. У мышей, нокаутированных по ВДР-гену, индуцируется гипертрофия и фиброз миокарда [70]. Дефицит витамина D — доказанный нетрадиционный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности у больных с ХПН [71], но также повышает риск смерти у больных сердечной недостаточностью [72]. Кроме того, дефицит витамина D ассоциируется с сердечной недостаточностью и внезапной смертью в общей популяции [73, 74]. Высокий уровень FGF-23 ассоциируется с низким содержанием витамина D, что также может приводить к увеличению летальности, однако надо помнить, что чрезмерные дозы витамина D могут повышать уровень FGF-23 [75]. Механизм действия FGF-23 в норме и патологии представлен на рис. 4.

До настоящего времени не разработаны подходы к коррекции уровня FGF-23 у больных с ХПН, однако появились обнадеживающие результаты при применении цинакалцета, который снижал уровень FGF-23 [76, 77], супрессируя функции остеобластов (рис. 5). С другой стороны, применение ингибиторов ангиотензина II приводит к повышению Klotho mRNA [78] и увеличению продолжительности жизни [79].

Литература

Е. В. Шутов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России,
ГУЗ ГКБ им. С. П. Боткина Департамента здравоохранения города, Москва

Источник

Фактор роста фибробластов

Результат анализа кристаллической структуры комплекса fgf10-fgfr2b
Фактор роста фибробластов
Обозначения в базах данных
Pfam	PF00167
InterPro	IPR002348
PROSITE	PDOC00220
SCOP	1bas

Факторы роста фибробластов, или FGFs, относятся к семейству факторов роста, участвующих в ангиогенезе, заживлении ран и эмбриональном развитии. Факторы роста фибробластов — это гепарин-связывающие белки. Было доказано, что взаимодействия с расположенными на поверхности клеток протеогликанами необходимы для передачи сигнала факторов роста фибробластов. Факторы роста фибробластов играют ключевую роль в процессах пролиферации и дифференцировки широкого спектра клеток и тканей.

Содержание

Семейства

У человека было обнаружено 22 члена семейств FGF, все они — структурно сходные сигнальные молекулы: [1] [2] [3]

Эта группа также известна как «iFGF» [5]

Рецепторы

Семейство рецепторов фактора роста фибробластов у млекопитающих имеет четыре представителя: FGFR1, FGFR2, FGFR3, и FGFR4. FGFRs состоят из трех типов внеклеточных иммуноглобулиновых доменов (D1-D3), односпирального трансмембранного домена и внутриклеточного тирозинкиназного домена. FGFs взаимодействует с D2 и D3 доменами; взаимодействия с D3 в первую очередь ответственны за специфичное связывание лигандов. Связь гепарансульфата осуществляется посредством домена D3. Короткий отрезок кислых аминокислот, расположенный между доменами D1 и D2, имеет автоингибирующие функции. Этот мотив «кислотного бокса» («acid box») взаимодействует с гепарансульфатом в месте связывания для предотвращения активации рецептора при отсутствии факторов роста фибробластов.

Альтернативный сплайсинг мРНК приводит к появлению ‘b’ и ‘с’ вариантов рецепторов фактора роста FGFRs 1, 2 и 3. С помощью этого механизма семь различных подтипов рецепторов фактора роста могут быть экспрессированы на поверхности клетки. Каждый рецептор фактора роста, FGFR, обычно связывает несколько разных FGFs. Точно так же наибольшее число FGFs может связываться с несколькими различными подтипами FGFR. FGF1 иногда рассматривают как «универсальный лиганд», поскольку он способен активировать все семь различных подтипов FGFRs. В отличие от него, FGF7 (фактор роста кератиноцитов, KGF) связывается только с FGFR2b (KGFR).

Сигнальный комплекс на поверхности клетки, как полагают, является тройным комплексом, сформировавшимся между двумя одинаковыми лигандами FGF, двумя субъединицами FGFR и одной либо двумя цепями гепарансульфата.

История

Вскоре после того, как были выделены FGF1 и FGF2, выделили еще пару факторов роста, связывающих гепарин и названных HBGF-1 и HBGF-2; наряду с ними была выделена третья группа факторов роста, вызывающих пролиферации клеток в биопробе, содержащей в себе эндотелиальные клетки кровеносного сосуда. Эти факторы роста получили название ECGF1 и ECGF2. Эти белки оказались идентичными кислому и основному факторам роста фибробластов, описанным Господаровичем (Gospodarowicz).

Функции

Факторы роста фибробластов — многофункциональные белки с большим набором эффектов; чаще всего они являются митогенами, но также оказывают регуляторное, структурное и эндокринное воздействие. Другое их название — «плюрипотентные» факторы роста, связано с их разнородным воздействием на многие типы клеток. [12] [13] Что касается FGF, четыре подтипа рецепторов могут активироваться более чем двадцатью разными лигандами.

Факторы роста фибробластов имеют особое значение для нормального онтогенеза как позвоночных, так и беспозвоночных, и любые отклонения от нормы в их действиях ведут к ряду дефектов в развитии. [15] [16] [17] [18]

Одна из важных функций FGF1 и FGF2 — это стимуляция роста эндотелиальных клеток и организация их в трубчатую структуру. Таким образом, они ускоряют ангиогенез, рост новых кровеносных сосудов из уже существующей сосудистой сети. FGF1 и FGF2 являются более мощными ангиогенными факторами, нежели фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или фактор роста тромбоцитов (PDGF). [19] Помимо стимулирования роста кровеносных сосудов, FGFs являются важными участниками процесса заживления ран. FGF1 и FGF2 стимулируют ангиогенез и рост фибробластов, которые вызывают рост грануляционной ткани, заполняющей полость раны в начале заживления. FGF7 и FGF10 (также известные как факторы роста кератиноцитов KGF и KGF2, соответственно) дают толчок восстановлению поврежденной кожи и слизистой оболочки за счет стимуляции пролиферации, перемещения и дифференцировки эпителиальных клеток.

Во время развития центральной нервной системы FGFs играют важную роль в нейрогенезе, росте аксонов и дифференцировке. FGFs также важны для защиты зрелого мозга. Таким образом, FGFs являются решающим фактором выживания нейронов как во время эмбриолнального развития, так и в период взрослой жизни. [20] Нейрогенез у взрослых млекопитающих в гиппокампе, например, во многом зависит от FGF-2. К тому же FGF-1 и FGF-2, похоже, участвуют в регуляции синаптической пластичности и процессах, отвечающих за обучение и запоминание, по крайней мере, в гиппокампе. [21]

Большинство FGFs — секретируемые белки, которые связывают гепаринсульфат, и поэтому они могут закрепляться на внеклеточном матриксе, содержищем гепарансульфатпротеогликан. Это позволяет им действовать локально как паракринные факторы. Тем не менее, белки подсемейства FGF19 (включающего в себя FGF19, FGF21 и FGF23), которые менее прочно связываются с гепаринсульфатом, могут участвовать в эндокринной сигнализации, действуя на ткани, находящиеся на большом расстоянии, таких как кишечная, печеночная, почечная, жировая и костная. Например, FGF19 производится кишечными клетками, но воздействует на клетки печени, экспрессирующие FGFR4, снижая активность ключевых генов, участвующих в синтезе желчных кислот); FGF23 производится костной тканью, но воздействуют на FGFR1- экспрессирующие клетки почек для регуляции синтеза витамина D, что в свою очередь влияет на гомеостаз кальция.

Структура

Была определена трехмерная структура HBGF1; она оказалась сходной со структурой интерлейкина 1-бета, оба семейства имеют ту же структуру из 12-типолосного бета-листа; складчатые бета-слои располагаются в виде трех одинаковых лопастей вокруг центральной оси, при этом шесть полом формируют встречно-параллельную бета-бочку. [22] [23] [24] Бета-листы весьма консервативны, и кристаллическая структура весьма сходна в этих участках. Промежуточные петли менее сходны — петля между бета-слоями 6 и 7 немного длиннее, чем в интерлейкине1-бета.

Источник

Фактор роста фибробластов что это

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Использование факторов роста фибробластов для лечения ран и ожогов

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(12): 72-76

Никитенко В. И., Павловичев С. А., Полякова В. С., Копылов В. А., Гнедой С. Н., Миханов В. А., Никитенко И. Е. Использование факторов роста фибробластов для лечения ран и ожогов. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(12):72-76.
Nikitenko V I, Pavlovichev S A, Poliakova V S, Kopylov V A, Gnedoĭ S N, Mikhanov V A, Nikitenko I E. The use of fybropblast growth factor in wound and burn treatment. Khirurgiya. 2012;(12):72-76.

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

Оренбургская государственная медицинская академия

В период эмбрионального развития они играют важную роль в регуляции клеточной пролиферации, миграции и клеточной дифференцировке. В зависимости от типа клетки, стадии ее развития, вида фактора роста фибробластов она может ответить пролиферацией, миграцией, апоптозом или стимуляцией/ингибицией дифференцировки [20].

Во взрослом организме факторы роста фибробластов. поддерживая гомеостаз, участвуют в восстановлении тканей (физиологическая регенерация) или синтезируются в ответ на повреждение (репаративная регенерация). Они стимулируют рост множества типов клеток, включая фибробласты, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки сосудов и миобласты [14]. Некоторые факторы роста фибробластов являются необходимыми при передаче нервного импульса в центральной и периферической нервной системе [48]. Факторы роста фибробластов обладают цитопротективным свойством, приводя к быстрому ограничению цитолиза [9].

Факторы роста фибробластов опосредуют свои биологические эффекты через связывание с четырьмя специфическими, высокоаффинными рецепторами, расположенными на клеточной мембране. Они принадлежат к семейству тирозин-киназных рецепторов [51], состоят из двух или трех внеклеточных иммуноглобулиноподобных доменов (внеклеточная кислая область) и цитоплазматической тирозинкиназной части [47]. Для активации этих рецепторов необходимо взаимодействие факторов роста фибробластов с такими протеогликанами, как гепарин и гепарансульфат [27, 60, 70].

Основной фактор роста фибробластов стимулирует деление фибробластов, сосудистых эндотелиальных клеток и кератиноцитов in vitro, формирование новых сосудов, грануляционной ткани, эпидермальную регенерацию in vivo и регулирует гомеостатические процессы в нервной системе [36, 38]. При искусственном уменьшении концентрации основного фактора роста фибробластов у экспериментальных животных нарушается процесс трансформации фибробластов в фиброциты, а также меняется соотношение клеток фибробластического ряда [8].

Основной фактор роста фибробластов обнаружен в разнообразных клетках и из всех известных факторов роста имеет наиболее широкий диапазон клеток-мишеней. Он способен значительно повышать пролиферацию клеток в концентрации 1 нг/мл [18].

Фактор роста фибробластов-2 стимулирует секрецию эндотелиальными клетками протеазы и активаторов плазминогена, которые деградируют базальную мембрану сосудов, усиливая миграцию клеток в окружающий матрикс, способствуя тем самым формированию новых сосудов [19]. Также он активирует синтез матриксных макромолекул, особенно дермальных гликозаминогликанов, гиалуроновой кислоты [33] и ингибирует синтез коллагеназы-1 в кератиноцитах [50].

Этот цитокин обнаруживается в экстрацеллюлярном матриксе и на базальной мембране, будучи связанным с гепарансульфат протеогликаном, и действует локально при возникновении повреждения [45]. N. Nissen и соавт. [42] показали, что его уровень быстро возрастает в зоне операционной раны. Фактор роста фибробластов-2 играет важную роль в формировании грануляционной ткани, реэпителизации и ремоделировании тканей [51].

H. Song и соавт. [55] показали, что основной фактор роста фибробластов синтезируется в нормальной коже вокруг сосудов. При повреждении кожных покровов синтез его резко увеличивается эндотелиоцитами и фибробластами.

Экспрессия основного фактора роста фибробластов значительно увеличивается в ожоговой ране. Его синтез повышается через 6 ч после ожога и достигает максимума через сутки после травмы. Его гены чаще всего обнаруживаются в цитоплазме фибробластов [26]. H. Wang и соавт. [63] установили, что эпителиальные клетки начинают усиленно синтезировать основной фактор роста фибробластов через 30 мин после ранения, а максимальная его концентрация обнаруживается уже через 24-96 ч.

G. McGee и соавт. [39] предположили, что основной фактор роста фибробластов может способствовать более быстрому заживлению ран. Они изучили его действие на крысах. На 3-и сутки после получения раны крысам наносили фактор роста фибробластов-2 в дозе 400 нг. При гистологическом исследовании тканей из раневых дефектов на 5, 6 и 7-е сутки обнаружили более быстрое заживление и лучшую их организацию.

B. Cheng и соавт. [17] показали, что основной экзогенный фактор роста фибробластов влияет на процесс заживления раны, воздействуя на механизмы миграции сосудистых эндотелиальных клеток. В группе животных, получавших фактор роста фибробластов-2, уровень пролиферации сосудистого эндотелия был явно выше на 7-е и 14-е сутки по сравнению с контролем. Его применение для лечения поверхностных ожогов площадью 30% у крыс также способствовало повышению уровня эпителизации по сравнению с контролем. M. Komori и соавт. [32] в экспериментальной работе на животных выявили значительное усиление ангиогенеза на ранних этапах заживления ран при локальном нанесении на них фактора роста.

T. Yukami и соавт. [69] показали, что применение основного фактора роста фибробластов уже на 7-е сутки нормализует раневой процесс, усиливает миграцию кератиноцитов, ангиогенез, формирование грануляционной ткани и экспрессию других факторов роста. H. Mutsuzaki и соавт. [40] считают, что применение фактора роста фибробластов-2 снижает уровень воспаления в ранах.

Применение основного фактора роста фибробластов повышает уровень выживаемости кожных трансплантатов из-за повышения их реваскуляризации. Так, T. Sun и соавт. [57] установили, что при его применении кожные лоскуты у крыс некротизировались в 18,2% случаев, что было ниже по сравнению с контролем, который составил 37,14%. P. Liu и соавт. [35] показали, что комбинация фактора роста фибробластов-2 и сосудистого эндотелиального фактора роста значительно повышала выживаемость кожных лоскутов у крыс. Однако B. Bandera и соавт. [12] получили данные, говорящие о том, что основной фактор роста фибробластов значительно лучше предохраняет кожные трансплантаты от некроза, чем сосудистый эндотелиальный фактор роста.

Применение основного фактора роста фибробластов оказалось полезным при лечении бактериально загрязненных ран [28]. Рекомбинантный человеческий основной фактор роста фибробластов наносился на ожоговые раны, загрязненные Escherichia coli, на 5, 9, 12, 15 и 18-й день после травмы. Раны, для лечения которых использовался фактор роста фибробластов-2, заживали быстрее, чем у контрольных животных, и количество бактерий у подопытных крыс не росло по сравнению с контролем.

A. Dantas Filho и соавт. [21] обнаружили ускорение заживления мультибактериально загрязненных ран при применении основного фактора роста фибробластов, который к тому же стимулировал созревание коллагена.

Использование ростового фактора оказалось полезным для стимуляции заживления ран при диабете, лучевой болезни и алиментарной дистрофии. Так, R. Tsuboi и D. Rifkin [62] испытали основной фактор роста фибробластов на мышах со сниженными возможностями заживления ран. Получено существенно более быстрое заживление ран. При применении основного фактора роста фибробластов формирование грануляционной ткани было максимальным в период с 8-го по 12-й день. Результаты применения фактора роста фибробластов-2 в лечении ожогов у крыс, страдающих лучевой болезнью [72], показали, что заживление ран было лучше на 28% и они эпителизировались существенно быстрее, чем в группе контрольных животных. K. Zhang и соавт. [71] считают, что применение фактора роста фибробластов улучшает заживление лучевых ожогов кожи, причем происходит повышение пролиферации кератиноцитов и улучшение их барьерной функции.

Y.-W. Niu и соавт. [43] исследовали действие основного фактора роста фибробластов на ожоги II степени у крыс, страдающих диабетом. На 14-й день после получения ожогов в группе, в которой использовался препарат, уровень заживления был выше, чем у крыс, страдающих диабетом (53,14±11,44% против 25,40±3,00% соответственно).

Z. Wu и соавт. [64] в ретроспективном анализе лечения 72 больных с глубокими термическими ожогами отметили, что ранние аппликации основного фактора роста фибробластов во многих наблюдениях предотвращают возникновение сепсиса, а также ускоряют заживление ожоговых ран. Y. Yao и соавт. [68] отметили сокращение времени заживления хирургических ран при применении различных доз фактора роста фибробластов-2.

M. Noguchi и соавт. [44] описали 3 наблюдения ишемических язв, леченных спреем основного фактора роста фибробластов. У всех больных он способствовал ускорению заживления ран и полной их эпителизации. Для излечения больных с устойчивыми к терапии ранами, имеющими обширные полости, A. Nakanishi и соавт. [41] применили рекомбинантный человеческий основной фактор роста фибробластов совместно с коллагеновой губкой и получили их быстрое заживление.

C. Yao и соавт. [67] применили ростовой фактор для лечения хронических язв. Они лечили 58 больных, в том числе 30 получали основной фактор роста фибробластов, 28 человек были группой плацебо. В 90% наблюдений в опытной группе язвы зажили через 3 нед после начала лечения, в группе плацебо отмечено заживление только 53,6% язв. Никаких побочных эффектов при применении данного препарата не возникло. K. O’Goshi и H. Tagami [46] описали 9 наблюдений различных хронических кожных язв, стойких к терапии, которые успешно были излечены с помощью распыления на рану фактора роста фибробластов-2. При этом наблюдалось ускорение процессов заживления ран с последующей их эпителизацией.

В ожоговом отделении Beijing Jishuitan Hospital в Китае с марта 2000 г. по июнь 2006 г. находились на лечении 18 пациентов с хроническими кожными язвами. Продолжительность их болезни составляла от полугода до 4 лет. При обычной терапии язвы не заживали. При использовании основного фактора роста фибробластов полное заживление ран в течение 6 нед отмечено в 83,3% наблюдений и средняя длительность заживления оказалась равной 34,4 дня. В течение 1-3 лет у 14 пациентов рецидивов язв не было. С 4 пациентами исследователи потеряли контакт [16].

S. Akita и соавт. [10] продемонстрировали возможность избежать образования гипертрофических рубцов после ожоговых ран при одновременном применении хирургической обработки и основного фактора роста фибробластов с последующим пластическим закрытием ран. Отмечено значительное уменьшение толщины и жесткости послеожогового рубца по сравнению с контролем.

H. Eto и соавт. [23] считают, что фактор роста фибробластов-2 можно использовать для лечения гипертрофических и келоидных рубцов.

Другими важными членами семейства ростовых факторов являются фактор роста фибробластов-7, или фактор роста кератиноцитов-1, и его гомолог фактор роста фибробластов-10, или фактор роста кератиноцитов-2, которые выделяются в «острых» ранах [29]. Фактор роста фибробластов-7 был первоначально идентифицирован как специфичный паракринный фактор роста для эпителиальных клеток [24]. Последующие исследования выявили, что фактор роста кератиноцитов-1 выделяется во время получения травмы кожи у животных и у людей и ускоряет их заживление [49]. Экспрессия фактора роста кератиноцитов-2 также увеличивается при повреждениях кожных покровов.

S. Tagashira и соавт. [58] установили, что синтез фактора роста фибробластов-10 повышается через сутки после получения раны и снижается через 3 сут. Авторы предположили, что он является первичным фактором, участвующим в заживлении ран. Считается, что факторы роста кератиноцитов значительно усиливают эпителизацию ран [11, 22, 34].

C. Sobral и соавт. [54] показали, что генетически модифицированные кератиноциты с усиленным синтезом фактора роста кератиноцитов, а также добавление его к культивированным кератиноцитам снижают жизнеспособность бактерий Pseudomonas aeruginosa.

Результаты многочисленных экспериментальных работ и приведенные клинические наблюдения позволяют утверждать, что факторы роста фибробластов способствуют заживлению ран и ожогов, что может значительно облегчить лечение травматической и ожоговой болезни и улучшить исходы лечения ранений и термической травмы. В настоящее время факторы роста фибробластов для клинического применения получают путем встраивания гена, кодирующего их синтез, в генотип бактерий. Для этой цели используют, в частности, Escherichia coli [3]. Однако широкое клиническое использование уже известных лекарственных средств, содержащих факторы роста фибробластов, сдерживается сложностью и высокой стоимостью технологии получения фармацевтической субстанции и небольшими, фактически лишь лабораторными объемами ее производства. Очевидно, что поиск новых, более доступных источников факторов роста фибробластов чрезвычайно актуален.

В результате исследований В.И. Никитенко [6] в культуральной жидкости бактерий Bacillus subtilis 804 обнаружен и получен ранее неизвестный фактор роста фибробластов, обладающий способностью усиливать рост фибробластов in vitro. Этот фактор является комплексом 4 белков с молекулярной массой от 11 до 14 кДа. В отличие от известных факторов он термостабилен, его инактивация наступает при 128 °С. При применении нового фактора роста фибробластов в дозе 1 нг/мл во время экспериментальной аутодермопластики отмечены уменьшение капиллярного кровотечения в период первой сосудисто-эндотелиальной фазы, побледнение грануляций, быстрая, в течение 1-5 мин, фиксация кожных трансплантатов и полное их приживление [5]. Технология получения оригинального ростового фактора довольно проста, легко воспроизводима и не требует больших материальных затрат.

Данные литературы свидетельствуют, что факторы роста фибробластов позволят создать группу оригинальных лекарственных препаратов, стимулирующих регенераторные процессы. Очень перспективно направление по разработке принципиально новых гемостатиков на их основе.

Источник