Фактор некроза опухоли альфа что это такое

Фактор некроза опухоли альфа что это такое

Фактор некроза опухоли-альфа – определение концентрации в крови белка, продуцируемого иммунокомпетентными клетками и участвующего в комплексной регуляции воспалительных и иммунных процессов в организме человека.

Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α, cachectin.

Пг/мл (пикограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Основные клетки, продуцирующие фактор некроза опухоли, это активированные моноциты и макрофаги. Также ФНО может выделяться гранулоцитами периферической крови, естественными киллерами и Т-лимфоцитами. Главными стимуляторами секреции фактора некроза опухоли являются вирусы, микроорганизмы и продукты их метаболизма (например, липополисахариды грамотрицательных бактерий). Кроме того, роль стимуляторов могут выполнять и другие цитокины, вырабатываемые иммунными клетками: интерлейкины, колониестимулирующие факторы, интерфероны.

Основные биологические эффекты фактора некроза опухоли:

цитотоксическая активность – ФНО обуславливает геморрагический некроз опухолевых клеток, а также вызывает гибель клеток, пораженных вирусами;

стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, усиливает поступление их из костного мозга в кровь и миграцию в очаг воспаления.

Выраженность биологических эффектов ФНО зависит от его концентрации. Так, в низких концентрациях он действует преимущественно в месте выработки, опосредуя локальные иммуновоспалительные процессы. Однако в высоких концентрациях он может приводить к гиперактивации цитокинов и потере контроля организмом за воспалением и иммунными реакциями.

Фактор некроза опухоли играет основную роль в развитии некоторых критических состояний. В начальных стадиях развития синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) и сепсиса происходит увеличение концентрации ФНО в крови (под влиянием бактериальных эндотоксинов). В настоящее время считается, что высокие концентрации ФНО на фоне тяжелой инфекции и сепсиса приводят к развитию септического шока. ФНО способен вмешиваться в процессы обмена жиров и углеводов и вызывать у пациентов с опухолями и длительными инфекционными заболеваниями истощение и кахексию.

Помимо цитотоксической активности против опухолевых и инфицированных клеток, ФНО принимает участие и в реакциях отторжения трансплантированных органов и тканей. Повышение концентрации цитокина в крови в ранние сроки после трансплантации может косвенно говорить о начале реакции отторжения. ФНО участвует в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита.

Это далеко не исчерпывающий список биологических эффектов ФНО. Однако перечисленные эффекты фактора некроза опухоли определяют основные диагностические потребности исследования его концентрации.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Референсные значения: Кто назначает исследование?

Ревматолог, онколог, трансплантолог, терапевт, врач общей практики.

Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri : Elsevier, 2016. Page 974.

A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 9th Edition, by Frances Fischbach, Marshall B. Dunning III. Wolters Kluwer Health, 2015. Page 644.

Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 236-237.

Источник

Миома матки и фактор некроза опухоли альфа (обзор литературы)

Систематический анализ данных современной литературы о роли фактора некроза опухоли в этиопатогенезе миомы матки

Авторы: Трубицына М.В., Бахтияров К.Р., ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

В настоящее время наиболее распространенной доброкачественной опухолью среди женского населения является миома матки. Патология затрагивает 25-80% женщин, данные варьируют в зависимости от расы и наличия факторов риска в тех или иных географических, социальных условиях. Миома матки – доброкачественная моноклональная опухоль, которая развивается из одной аномальной гладкомышечной клетки миометрия, имеющей в результате мутации способность к нерегулируемому росту [1, 2]. К распространенным симптомам заболевания относятся дискомфорт или боль в области таза, чрезмерные маточные кровотечения, вторичная анемия, бесплодие, дисфункция кишечника и мочевого пузыря [2, 3]. У одной трети женщин клинические проявления нарушают повседневную жизнь, что значительно снижает качество жизни и является причиной оперативных вмешательств [1, 4-6].

Этиопатогенетические механизмы развития миомы матки недостаточно изучены, несмотря на частоту встречаемости заболевания и большое число исследований в данном направлении. Ученые выделяют два основных компонента этого процесса: становление клетки аномальной и «бессмертной», а также ее рост за счет неконтролируемого деления с продукцией и накоплением внеклеточного матрикса [2, 7, 8]. Весомая роль в развитии миомы матки принадлежит эстрогену и прогестерону, которые влияют на экспрессию факторов роста, вероятно, являющихся их конечными эффекторами. Взаимосвязь эстрогена с миомой матки очевидна, так как опухоли не встречаются до менархе и уменьшают свои размеры после менопаузы. Однако последние научные данные свидетельствуют, что сниженный апоптотический потенциал и повышенная пролиферация, прежде всего, обусловлены прогестероновым компонентом 10. Прогестерон может увеличивать концентрацию некоторых факторов роста и способствовать нарушению их структуры, например, трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) 12. Данный аспект – одна из составляющих симптоматики миомы матки.
Фиброзная опухолевая ткань содержит на 50% больше внеклеточного матрикса в сравнении с прилегающей тканью миометрия и аномальные коллагеновые волокна [2, 7, 8]. Некоторые исследователи рассматривают внеклеточный матрикс как резервуар факторов роста и цитокинов, что защищает их от деградации [8]. Так, он аккумулирует: ТФР-β, активин A, фактор роста, полученный из тромбоцитов, фактор некроза опухолей α (ФНО-α), эстроген и прогестерон, отдельные микро-РНК, которые высвобождаются под воздействием матриксных металлопротеиназ [15]. Как известно, цитокины оказывают влияние на воспаление, ремоделирование тканей, неоангиогенез, могут обуславливать симптоматику миомы матки [15, 16].
Так, воспаление и факторы, ассоциированные с ним, имеют основное значение в развитии опухолей. Рост миомы матки в основном коррелирует с уровнем прогестерона. Его действие в онкогенезе миомы матки осуществляется посредством изменения концентрации следующих факторов: ФНО-α, ТФР-β, активин A, факторы роста эндотелия сосудов и другие провоспалительные агенты [15, 17].
Одним из наиболее важных цитокинов, ассоциированных с миометрием, является ФНО-α [16]. Являясь белком, участвующим в системном воспалении и ответственным за острую фазу реакции, ФНО-α также влияет на клеточный цикл, рост, дифференцировку и апоптоз. По данным некоторых исследований ФНО-α обладает противоопухолевым и антиангиогенным эффектом и способностью регулировать экспрессию белков. Однако высокие концентрации данного цитокина не всегда могут уничтожить аномальные клетки, и даже наоборот, способствуют проявлению симптоматики опухолевого новообразования [18].
Основными производителями ФНО-α являются макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы. Связавшись с рецептором 1 типа (большинство тканей) или 2 типа (клетки иммунной системы), цитокин активирует один из трех путей: 1) пролиферации и воспалительного ответа; 2) дифференцировки и пролиферации клеток; 3) индукции передачи сигналов смерти. Большинство путей реализуется посредством взаимодействия с рецептором 2 типа и имеют противоречивые эффекты [16]. В ряде случаев наблюдается усиление транскрипции антиапоптотических белков, другие варианты демонстрируют положительное влияние на ингибирующие белки и препятствие передаче сигналов смерти. Баланс выше описанных эффектов может смещаться в ту или иную сторону в зависимости от типа клеток, сочетания цитокинов и активных форм кислорода [2, 16-18].
Исследования демонстрируют повышенную экспрессию ФНО-α в клетках миомы матки в сравнении с клетками нормального соседнего миометрия. Кроме того, отмечено усиление пролиферации клеток миомы матки под воздействием ФНО-α, секретируемого адипоцитами. Доказано, что полиморфизмы в генах, кодирующих ФНО-α, связаны с повышенным риском данной патологии. Plewka et al. отметили более высокую иммунореактивность ФНО-α при миоме матки по сравнению с нормальной мышечной тканью матки, что согласуется с подобными исследованиями экспрессии различных медиаторов воспаления [15, 19].
В работе Kurachi et al. окрашивание ФНО-α в клетках лейомиомы, полученных в пролиферативной фазе, характеризовалось большей обильностью в сравнении с секреторной фазой менструального цикла, что не прослеживалось в нормальном миометрии. Кроме того, в исследовании было оценено гормональное влияние на результаты. Добавление прогестерона приводило к снижению экспрессии ФНО-α по сравнению с контрольными культурами, тогда как аналогичное добавление эстрадиола не влияло на экспрессию данного цитокина [15]. Прогестерон по средством ингибирования экспрессии ФНО-α и инсулиноподобного фактора роста 1 увеличивает экспрессию белка Bcl-2, ингибирующего апоптоз, обладая, кроме того, противовоспалительной и митогенной активностью. Также прогестерон, воздействуя на стероидные рецепторы, подавляет активность естественных киллеров. Этому эффекту можно противопоставить стероидные антипрогестогены. В результате исследования Kurachi et al. пришли к выводу, что прогестерон – основной гормон, ответственный за образование и рост лейомиоме, который снижает концентрацию ФНО-α [20].
Однако существуют данные свидетельствующие о повышенном уровне ФНО-α при миоме матки, патогенез этих наблюдений по-прежнему остается неизвестным [12].
Необходимо отметить заинтересованность активина А во взаимосвязи ФНО-α и прогестерона. Protic et al. показали, что экспрессия в клетках миометрия мРНК активина A была повышена посредством ФНО-α. Активины вырабатываются в гипофизе, половых железах, плаценте и других органах [21].
В яичниках активин А увеличивает активность фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ФСГ-инициированную ароматизацию, положительно влияя на ароматазу. Hillier и соавт. показали, что активин А отвечает за стимулирование синтеза эстрогена и одновременно подавляет синтез прогестерона [15]. Таким образом, активин А представляет собой стероид-регулирующий фактор, участвующий в функционировании миометрия, нарушение передачи сигналов которого может способствовать росту лейомиомы.
Приведенные данные исследований предполагают сложный путь взаимодействий, где ФНО-α выступает в роли стимулятора активина A, отрицательно влияющего на прогестерон, который, в свою очередь, оказывает негативное влияние на ФНО-α. Однако не смотря на ингибирующее влияние прогестерона, ФНО-α вызывает воспалительные реакции в патогенезе миомы матки, что позволяет предполагать пути, обходящие выше описанное взаимодействие. Так, улипристала ацетат, ингибирует экспрессию активина А и его рецептора, снижая тем самым ингибирование прогестерона и, соответственно, увеличивая концентрацию ФНО-α [22].
Выше упомянутыми данными роль ФНО-α в патогенезе миомы матки не ограничивается. Wang и соавт. обнаружили, что ФНО-α увеличивает уровни мРНК металлопротеиназы-2 в клетках миометрия, что, возможно, способствует высвобождению различных цитокинов и факторов роста из внеклеточного матрикса [15].
ФНО-α оказывает сильное влияние на киназы, которые регулируют внеклеточные пути передачи сигналов, в частности Ras-Raf-MEK-ERK, определяющий транскрипцию, клеточный цикл, дифференцировку, пролиферацию и миграцию клеток. По данным исследований активность указанного каскада возрастает приблизительно в одной трети случаев лейомиомы. Воздействие на звенья Ras-Raf-MEK-ERK в дальнейшем может рассматриваться как эффективная стратегия относительно борьбы с миомой матки [23].
Ориентируясь на многочисленные пути и эффекты воздействия ФНО-α, можно предположить использование уровня данного цитокина в качестве маркера миомы матки и риска развития ее симптоматики. Ввиду того, что уровень ФНО-α может повышаться и при саркоме матки, а также некоторых других патологиях, данный цитокин стоит рассматривать как неспецифический маркер, который поможет определить тактику ведения пациента. ФНО-α потенциально может выступить в качестве маркера оценки риска возникновения миомы матки. В пользу неспецифичности ФНО-α говорит также сложность и разнообразие патофизиологических путей лейомиомы, включающих его. Так как эффекты ФНО-α взаимосвязаны с выше упомянутыми цитокинами, факторами роста и другими агентами, возможно, совместная оценка их уровней будет способствовать повышению специфичности.
Также ФНО-α является потенциальным маркером эффективности терапии миомы матки, поскольку прослеживается повышение уровня цитокина и его корреляция с симптоматикой при этой патологии [15, 17]. К сожалению, взаимосвязь других цитокинов с проявлениями лейомиомы достоверно неизвестна, изучение данного аспекта в дальнейшем позволит усовершенствовать оценку тактики лечения.
Кроме того, звенья механизмов воздействия ФНО-α при миоме матки могут быть восприняты как мишени для препаратов, препятствующих образованию и прогрессированию опухоли, а также стимулирующих их обратное развитие. Что является потенциалом развития консервативной терапии миомы матки [15].
Подводя итоги, необходимо отметить, что ФНО-α: 1) является цитокином, уровень которого доказано повышен при миоме матки; 2) воздействуя на рецепторы 1 и 2 типов, он участвует в системном воспалении и отвечает за острую фазу реакции; 3) влияет на клеточный цикл, дифференцировку, рост и апоптоз; 4) обладает противоопухолевой и антиангиогенной активностью, а также способностью регулировать экспрессию белков; 5) обуславливает симптомы заболевания; 6) участвует во взаимном регулировании концентрации звеньев цепи ФНО-α – активин А – прогестерон, определяющей развитие миомы матки; 7) повышает уровень металлопротеиназ-2, способствующих высвобождению цитокинов из внеклеточного матрикса; 8) воздействует на каскад Ras-Raf-MEK-ERK, имеющий большую роль в функционировании клеток и патогенезе миомы матки.
Таким образом, все вышеупомянутые наблюдения свидетельствуют о том, что ФНО-α является чрезвычайно важным цитокином в этиопатогенезе и клинической картине миомы матки. Реализация развития данной патологии, а также ее симптомов осуществляется посредством взаимной связи с гормонами и цитокинами, которые являются потенциальными мишенями в борьбе с миомой матки. ФНО-α – неспецифический маркер миомы матки, чья специфичность может быть повышена за счет сочетанного рассмотрения с другими заинтересованными веществами, в частности прогестероном и активином А. Тем не менее, данные по-прежнему остаются весьма ограниченными и требуют детального исследования патофизиологических путей и глубокого анализа. Изучение ФНО-α как неотъемлемой составляющей этиопатогенеза миомы матки является неоспоримо актуальным и перспективным.

Источник

ФНО/TNFα (Фактор некроза опухоли) (венозная кровь) в Москве

Фактор некроза опухоли — многофункциональный белок, который принимает активное участие в воспалительных процессах любой природы. Лабораторный анализ проводят для оценки иммунологического статуса пациентов с аутоиммунными, воспалительными или инфекционными заболеваниями.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ ФНО/TNFα (Фактор некроза опухоли)?

Подробное описание исследования

Цитокин — это белок, который регулирует деятельность иммунной системы путем передачи сигналов клеткам, защищающим организм от возбудителей заболеваний и их частиц (антигенов). Цитокины подразделяются на разные группы: интерфероны, цитокины из семейства факторов некроза опухоли (TNF), интерлейкины и прочие. К TNF-семейству относят фактор некроза опухоли (ФНО) альфа и бета. Данный лабораторный тест выявляет концентрацию в крови альфа подтипа ФНО.

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа, TNF-α, ФНО-α) — белок, который наряду с интерлейкинами усиливает воспалительный процесс в организме с целью защиты от чужеродных антигенов. Считается, что ФНОα и интерлейкин-1 — это основные цитокины острого воспаления. Своё название «фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor)» получил благодаря тому, что помимо участия в воспалительных реакциях, он также способствует некрозу (гибели) опухолевых клеток.

Вне воспаления TNF-α не образуется. Главными факторами, которые провоцируют его выработку, являются бактерии и компоненты их клеточной стенки, иммунные комплексы или другие цитокины. ФНО-альфа образуется в макрофагах/моноцитах (в тканях/в крови), лимфоцитах и тучных клетках.

В процессе воспаления эффект ФНОα реализуется как на местном, так и на системном (организменном) уровне. К местному воздействию относят образование других цитокинов (интерлейкинов), активацию лейкоцитов, усиление адгезии (прилипания) тромбоцитов к эндотелию, что проявляется в виде замедления тока крови и образования тромбов в области воспаления.

К системным эффектам ФНО-альфа относятся:

При длительном стимулировании выработки фактора некроза опухоли альфа — например, при хронической бактериальной инфекции — воспалительный эффект этого белка может принять уже не защитный, а патологический характер. В таких случаях ФНОα совместно с другими цитокинами может участвовать в развитии инфекционно-токсического (септического) шока — крайне тяжелого состояния, характеризующегося циркуляцией большого количества бактерий и их токсинов в крови, пониженным артериальным давлением, нарушением кровообращения и недостаточностью функций многих органов и систем.

Помимо инфекционных воспалительных заболеваний, патологически высокий уровень TNF-α играет важную роль в развитии системных аутоиммунных заболеваний, например воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит и болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилит). Это патологическое свойство фактора некроза опухоли привело к созданию специальных препаратов — ингибиторов ФНОα.

Анализ на определение ФНО-альфа рекомендуется сдавать только при наличии показаний от лечащего врача.

Источник

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

ММА имени И.М. Сеченова

Р евматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, частота которого в популяции достигает 1% [1,2]. Его главные признаки – почти постоянные боли в суставах и прогрессирующее нарушение их функций, приводящие, как правило, к снижению качества жизни и ранней инвалидности.

Фактически 50% больных РА становятся инвалидами в течение пяти лет, а 10% – в течение первых двух лет болезни. Хронический воспалительный процесс, увеличивающий риск развития сопутствующих заболеваний (атеросклеротическое поражение сосудов, повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, остеопоретические переломы костей скелета и др.), токсические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.) или осложнения неадекватной глюкокортикоидной (ГК) терапии – все эти факторы ведут к уменьшению продолжительности жизни пациентов, страдающих этим заболеванием [3]. Только у 10% больных имеет место доброкачественное моноциклическое течение РА с редкими эпизодами обострений. У двух третей пациентов заболевание характеризуется хотя и медленным, но неуклонным прогрессированием с неполными ремиссиями и частыми обострениями, а у остальных развивается “злокачественный” вариант течения: с быстрым множественным поражением суставов, резистентностью к проводимой терапии и тяжелыми, потенциально смертельными, нарушениями функции внутренних органов. У многих больных РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как и при инсулинзависимом сахарном диабете, лимфогранулематозе IV стадии или трехсосудистом поражении коронарных артерий. В целом продолжительность жизни больных РА снижается на 5–10 лет, а стандартизованный уровень смертности составляет 2,26. Все это позволяет рассматривать РА, как одно из самых тяжелых хронических заболеваний.

Патогенез ревматоидного артрита

РА – мультифакториальное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого участвует множество факторов: внешней среды, иммунных, генетических, гормональных и др. [3,4]. Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное иммунологически обусловленное (аутоиммунное) воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных (системных) органных проявлений и катаболических нарушений. Однако с максимальной интенсивностью воспаление затрагивает именно синовиальную оболочку суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. Именно прогрессирующее неконтролируемое синовиальное воспаление, в развитии которого принимают участие резидентные синовиальные клетки (фибробласты, макрофаги, денндритные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, Т- и В-лимфоциты) и отличает РА от других болезней воспалительного характера как ревматической, так и неревматической природы.

Основное значение в патогенезе РА придают двум тесно взаимосвязанным процессам: антиген–специфической активации CD4+Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующейся избыточным синтезом интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН) g и ИЛ-17, ИЛ-18, и дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-рецепторы, ИЛ-4), с преобладанием продукции первых над вторыми [5].

Фактор некроза опухоли–a

В последние годы в иммунопатогенезе РА особое значение придают провоспалительному цитокину – фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны, играющих важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой – выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека [6, 7]. Биологическая активность ФНО-a опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или СD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки (ЭК), фибробласты, кератиноциты и др. Связывание ФНО-a с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые, в свою очередь, регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз) [6,7].

ФНО-a проявляет многочисленные иммуномодулирущие и провоспалительные эффекты (табл.1), подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний, особенно РА. ФНО-a принимает участие в развитии:

• клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, потеря мышечной и костной массы);

• индуцирует экспрессию молекул адгезии, что определяет трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к полости сустава;

• стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, фактор активации тромбоцитов, супероксидных радикалов металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вызывающих повреждение кости и хряща;

• индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-СКФ) и хемокинов (ИЛ-8, RANTES, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1a),

• стимулирует рост новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного пануса.

По данным экспериментальных исследований, подавление синтеза ФНО-a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов. У трансгенных линий мышей, несущих модифицированный трансген ФНО-a человека, у которых наблюдается гиперэкспрессия ФНО-a, спонтанно развивается эрозивный воспалительный артрит, прогрессирование которого эффективно контролируется блокадой синтеза ФНО-a.

Клиническими исследованиями показано, что в синовиальной ткани, жидкости и сыворотке больных РА отмечено увеличение концентрации ФНО и растворимых ФНО-рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности ревматоидного процесса. Блокирование синтеза ФНО с помощью моноклональных антител приводит к подавлению синтеза ИЛ-1 и других провоспалительных медиаторов, включая ГМ-КСФ, ИЛ-6 и ИЛ-8 в культуре синовиоцитов больных РА.

Все это дает основания предположить, что именно ФНО-a является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА, а следовательно, и наиболее важной мишенью для антивоспалительной терапии [5,8].

Моноклональные антитела к ФНО-a в лечении РА

В настоящее время для лечения РА используют почти весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и иммуноактивных препаратов, наряду с моно- или комбинированной терапией базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин и др.) и глюкокортикоидами (ГК). К весьма важным, существенным факторам, лимитирующим возможности терапии РА, относится развитие побочных реакций или резистентности к ранее эффективным препаратам, нередко возникающей в процессе их длительного применения. Например, имеются данные о том, что не более 60% больных РА могут принимать метотрексат (МТ) в течение 5 и более лет, а для большинства других базисных противовоспалительных препаратов этот показатель не превышает 25%. Таким образом, в процессе лечения больных РА врач сталкивается с несколькими тесно взаимосвязанными трудноразрешимыми проблемами, такими как первичная неэффективность, вторичная резистентность и развитие побочных эффектов, требующих прерывания лечения [9,10]. Все это потребовало разработки новых методов лечения РА, в которых основное внимание уделяется изучению клинической эффективности новых биологических препаратов, специфически ингибирующих синтез ФНО-a.

Первым внедренным в клиническую практику препаратом этой группы, разрешенным Фармакологическим комитетом США для лечения РА, являются моноклональные антитела (мАТ) к ФНО-a: Инфликсимаб (Ремикейд), которые ранее обозначались как сА2. Они представляют собой химерные антитела, состоящие из вариабильной (Fv) области высокоафинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-a (А2), соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, в целом занимающем две трети молекулы антител. Препарат обладает очень высокой афинностью к тримерному ФНО-a K_d – 100pM и in vitro эффективно подавляет активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-a.

Наиболее очевидный механизм действия мАТ – связывание и ингибирование синтеза провоспалительных медиаторов. Действительно, на фоне лечения наблюдается снижение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1, коррелирующее со снижением уровня острофазовых белков и клинических проявлений активности болезни, других медиаторов воспаления (ИЛ-8, раИЛ-1, рCD14, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, оксид азота, коллагеназа, стромелизин), играющих роль в развитии воспаления и тканевой деструкции при РА, а также уровня растворимых форм молекул адгезии ICAM-1 и Е-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия. Примечательно, что снижение уровня растворимых молекул адгезии хорошо коррелировало с клинической эффективностью терапии. По данным иммуноморфологических исследований синовиальных биоптатов, на фоне лечения наблюдается снижение экспрессии Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1) на клетках воспалительного инфильтрата, количества Т-лимфоцитов и поступления нейтрофилов в полость суставов. Поскольку взаимодействие ФНО-ФНО-Р регулирует клеточный апоптоз, предполагается также, что ингибирование синтеза ФНО-a может модулировать апоптоз синовиальных клеток и тем самым сдерживать развитие синовиальной гиперплазии. Не исключается роль и другого механизма, связанного с увеличением синтеза ИЛ-10 или модуляции экспрессии клеток с фенотипом Th1 и Th2.

Уже в процессе первого открытого испытания было показано, что в целом по группе у больных РА, получивших внутривенную инфузию Ремикейда, наблюдается выраженная положительная (более чем на 50%) динамика индивидуальных показателей, отражающих активность суставного синдрома, таких как число воспаленных суставов, счет боли, СОЭ, СРБ [11]. Длительность эффекта после однократного введения Ремикейда колебалась от 8 до 25 нед. В дальнейшем было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтвердивших предварительные заключения о высокой эффективности мАТ при РА (табл.2).

Анализ результатов этих исследований показал, что средняя длительность клинического эффекта после однократного введения Ремикейда составляет 3 нед при введении 1мг/кг, 6 нед – 3 мг/кг и 8 нед – 10 мг/кг препарата.

Учитывая эти данные, а также исходя из предположения о том, что клинический эффект Ремикейда можно пролонгировать с помощью базисных противоревматических препаратов, было проведено несколько плацебо-контролируемых исследований, посвященных оценке возможностей комбинированной терапии Ремикейда с метотрексатом (МТ), который в настоящее время рассматривается, как наиболее эффективный (“золотой стандарт”) базисный противоревматический препарат, использующийся для лечения РА. В эти испытания были включены пациенты с сохраняющейся активностью болезни, несмотря на применение высоких (10 мг/нед и более) доз МТ. В первое 12-недельное исследование было включено 28 пациентов, леченных МТ (не менее 3 мес в стабильной дозе 10 мг/нед в течение не менее 4 нед) и продолжающих принимать препарат в стабильной дозе 10 мг/нед, которые получали Ремикейд в дозе 0, 5, 10 и 20 мг/кг или плацебо. Клинический эффект, по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР), был достигнут достоверно чаще у пациентов, получавших Ремикейд (81% – у 12 из 21 пациента), чем плацебо (14% – у 1 из 7 пациентов). В другом исследовании было показано, что лечение Ремикейдом приводит к выраженной положительной динамике суставного синдрома (среднее число воспаленных суставов снизилось с 30,1 до 13,0 ) и концентрации СРБ с 3,0 до 1,1 к 12 нед лечения. Длительность клинического эффекта зависела от дозы: 12 нед у 33% больных, получавших 5мг/кг Ремикейд, и у 64% больных, принимвших Ремикейд в дозе 10-20 мг/кг. Всем пациентам Ремикейд (10 мг/кг) вводили повторно (3 раза с 8-недельным интервалом). У двух третей на фоне лечения сохранялась ремиссия в течение 40 последующих недель. В еще одном исследовании оценивали эффективность 3 доз Ремикейда (1, 3 и 10 мг/кг) у 101 пациента с активным РА, которые получали МТ (7,5 мг/нед) или плацебо. Клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут у 60% пациентов, причем сочетанное лечение МТ позволило усилить и пролонгировать клинический эффект Ремикейда. Это было особенно заметно при использовании Ремикейда в низких дозах. Так, например, клинический эффект при введении 1мг/кг Ремикейда сохранялся при сочетанном применении МТ более 16 нед по сравнению с 3–4 нед без МТ. У пациентов, получавших высокие дозы Ремикейда в сочетании с МТ, клинический эффект был достигнут более чем у 80% пациентов и у 60% сохранялся более 26 нед. По критериям Паулюса, 50% улучшение при введении 10 мг/кг Ремикейда сохранялось более 13 нед у больных, получавших МТ, и только 6 нед у пациентов, получавших плацебо. Примечательно, что, по данным фармакологических исследований, на фоне лечения МТ сохранялся более высокий уровень препарата в крови больных, особо заметный у пациентов, получающих низкие дозы Ремикейда. Все это указывает на синергизм противовоспалительной активности Ремикейда и МТ.

Совсем недавно были представлены предварительные результаты применения Ремикейда у 428 больных с активным РА, рефрактерным к высоким (более 12,5 мг/кг в нед) дозам МТ. Пациенты получали Ремикейд (3 и 10 мг/кг) или плацебо в каждые 4 и 8 нед в течение 30 нед. В то время как в группе получавших плацебо клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут только у 20% пациентов, на фоне лечения Ремикейдом эффект был достигнут в 52% случаев. Примечательно, что эффективность лечения напрямую не коррелировала с дозой препарата и кратностью введения. Сходные закономерности были получены и при использовании более “жестких” критериев оценки эффективности. Так, 50% улучшение, по критериям АКР, имело место у 28% больных, получавших Ремикейд, и только у 5%, леченных плацебо, а 70% улучшение – у 12% пациентов, получавших препарат, и ни у кого, леченных плацебо.

Группа ведущих ревматологов, принявших участие в международном симпозиуме по проблеме применения анти-ФНО терапии при РА, разработала предварительные показания и противопоказания для проведения терапии Ремикейдом при РА (табл.3).

Учитывая важнейшую физиологическую роль ФНО-a в иммунорегуляции, анализ побочных эффектов специфического ингибирования синтеза ФНО-a с помощью мАТ, таких как увеличение чувствительности к некоторым инфекциям и развитие злокачественных новообразований, имеет особое значение с точки зрения внедрения этого метода лечения в широкую клиническую практику. В то же время следует подчеркнуть, что у больных РА (особенно тех, у кого наблюдается тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни с высокой воспалительной активностью) наблюдаются такие нарушения в системе иммунитета, которые приводят к увеличению чувствительности к инфекциям и повышают риск развития некоторых злокачественных новообразований. Именно эти пациенты и являются наиболее вероятными кандидатами для проведения терапии мАТ к ФНО-a. Анализ результатов клинических испытаний Ремикейда показал, что у леченных больных не наблюдается увеличения частоты инфекций, по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. То же самое продемонстрировано и в отношении злокачественных новообразований. Тем не менее, учитывая тот факт, что лечение проводилось у относительно небольшой группы больных и в течение непродолжительного времени, истинная частота и риск этих осложнений требуют дальнейшего изучения.

Определенные проблемы могут возникать в связи с иммуногенностью моноклональных антител, индуцирующих синтез антител против вводимых моноклональных антител. Очевидно, что синтез этих антител может приводить к снижению эффективности лечения, индуцировать образование иммунных комплексов или аллергических реакций. По данным ряда авторов, синтез антител против имеет место у 0–25% пациентов, получавших Ремикейд, реже – при использовании высоких, нежели низких доз препарата. Особенно высока частота обнаружения антител у пациентов, получающих повторные инфузии Ремикейда, которая достигает 50%. Примечательно, что сочетанное применение МТ может снижать иммуногенность Ремикейда. На фоне монотерапии Ремикейдом антитела были обнаружены у 53% больных, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, у 21% – 3 мг/кг и только у 7% – 10 мг/кг, а на фоне сочетанного применения МТ – в 17, 7 и 0% случаев соответственно. Таким образом, модификация дозы препарата и сочетанное применение МТ позволяют существенно снизить иммуногенность Ремикейда, а следовательно, улучшить результаты лечения, как в плане эффективности, так и частоты побочных эффектов.

Внедрение в клиническую практику мАТ к ФНО-a явилось одним из наиболее крупных достижений в лечении РА последнего десятилетия. На фоне применения Ремикейда удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Особенно перспективно комбинированное лечение Ремикейдом в сочетании с МТ, а возможно, и с другими химическими (циклоспорин А) или биологическими препаратами.

1. Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В книге Ревматические болезни. Под редакцией В.А.Насоновой, Н.В. Бунчука. Медицина, 1997; 257–94.

2. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease. Oxford: Oxford university press.,1993.

3. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. New Engl J Med, 1990; 322: 1277–89.

4. Sewell, Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet, 1993; 341: 283–6.

5. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol, 1996; 14: 397–440.

6. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and recptor families. N. Engl J Med., 1996; 334: 1717–25.

7. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrisis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998; 515–48.

8. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs, 1998; 55: 613–20.

9. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва. М-Сити. 1996, 345 стр.

10. Насонова Е.Л., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Терапевт. Архив, 1996; 5: 5–8.

11. Elliott M., Maini R., Feldman M., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor a. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1681–90.

12. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor ( (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet, 1994; 344: 1105–10.

13. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et al. Repeated therapy with monoclonal antibody to tumor necrosis factor ( (cA2) in patients with rheumatoid arthritis. Lancet, 1994; 344: 1125–7.

14. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., et al. Anti-TNF-( monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis with active disease on methotrexate: results of double-blind, placebo controlled multicenter trial. Arthritis Rheum., 1996; 39 (suppl.):S123.

15. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., et al. Anti-TNF-( monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis patients with active disease on methotrexate: results of open label, related dose administration following a single dose, double-blind, placebo controlled trial. Arthritis Rheum., 1996; 39 (suppl.): S244.

16. Maini R., Breedveld F., Kalden J., et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusion of anti-tumor necrosis factor ( monoclonal antibody combined with low-dose wekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999;41:1552-1563.

17. Lipsky P., St Clair W., Kavanaugh A., et al. Long-term control of signs and symptoms of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal anti-TNF-( antibody ) infliximab) in patients with active disease on methotrexate, Arthritis Rheum., 1999; 41: S364.

19. Kavanaugh A., Schaible., DeWoody et al. Long-term follow up of patients treated with infliximab (anti-TNF( antibody) in clinical trials. Arthritis Rheum., 1999; 42 (suppl.): S401.

Источник