Усиление выведения кальция остеопороз чем обусловлен побочный эффект
СТЕРОИДНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Лечение ГК часто приводит к развитию тех или иных нежелательных реакций (см. табл. 1). По неясным причинам у одних больных они развиваются быстрее, чем у других. В целом частота побочных эффектов нарастает при увеличении дозы и длительности приема ГК. Иногда выраженность побочных эффектов зависит от состояния органов, на функцию которых оказывают влияние ГК. Например, больные с постменопаузальным остеопорозом более чувствительны к развитию ГК-индуцированного остеопороза. Частота и выраженность побочных реакций увеличивается при гипоальбуминемии.
Л ечение ГК часто приводит к развитию тех или иных нежелательных реакций (см. табл. 1 ). По неясным причинам у одних больных они развиваются быстрее, чем у других. В целом частота побочных эффектов нарастает при увеличении дозы и длительности приема ГК. Иногда выраженность побочных эффектов зависит от состояния органов, на функцию которых оказывают влияние ГК. Например, больные с постменопаузальным остеопорозом более чувствительны к развитию ГК-индуцированного остеопороза. Частота и выраженность побочных реакций увеличивается при гипоальбуминемии.
Побочные эффекты ГК-терапии непосредственно связаны с фармакологическими эффектами этих препаратов. К ним относятся клинические проявления, характерные для синдрома Кушинга, подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник, угнетение нормальных воспалительных и иммунологических реакций и отрицательный азотистый баланс. При этом ГК-индуцированный ятрогенный синдром Кушинга по спектру клинических проявлений отличается от спонтанного синдрома Кушинга. В частности, при спонтанном синдроме Кушинга практически не встречаются такие характерные клинические проявления ятрогенного синдрома, как доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, панкреатит и аваскулярный некроз, которые развиваются на фоне длительного приема больших доз ГК. В то же время артериальная гипертензия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсутитизм и вирилизация, импотенция у мужчин, стрии и пурпура чаще наблюдаются при спонтанном синдроме Кушинга, а увеличение массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Различия связывают с тем, что при ятрогенном синдроме Кушинга наблюдается подавление синтеза АКТГ, а при спонтанном синдроме в результате гиперплазии надпочечников происходит увеличение синтеза этого гормона. Поэтому при ятрогенном синдроме не увеличивается секреция андрогенов и минералокортикоидов.
ГК-индуцированный остеопороз рассматривается как одно из наиболее характерных и потенциально тяжелых последствий ГК-терапии. Связь между повышением хрупкости костей и нарушением функции надпочечников впервые описал в 1932 г. Кушинг, который на аутопсии обнаружил остеопению позвоночника у 6 из 8 больных, погибших от «неясного полигландулярного синдрома». В дальнейшем этот синдром был назван его именем. Практически сразу после внедрения в клиническую практику кортизона в 1949 г. было обнаружено, что экзогенный гиперкортицизм также ассоциируется с выраженной потерей костной массы. Развитие переломов было впервые зарегистрировано в 1950 г. у 2 пожилых больных, получавших ГК по поводу РА. В настоящее время убедительно доказано, что длительная экспозиция ГК (как экзогенной, так и эндогенной природы) в фармакологических (супра-физиологических) дозах может вызывать потерю костной массы и увеличивать риск переломов костей скелета. Поскольку у больных, леченных ГК, переломы развиваются при более высокой МПК, чем при инволюционном остеопорозе, предполагают, что ГК вызывают не только количественные, но и качественные изменения костной ткани.
Механизмы
ГК-индуцированного остеопороза
Хотя патофизиологические процессы, приводящие к развитию ГК-индуцированного остеопороза, расшифрованы далеко не полностью, не вызывает сомнения, что они непосредственно связаны с фундаментальными молекулярными механизмами, лежащими в основе биологической активности ГК и опосредуются глюкокортикоидными рецепторами, которые экспрессируются в ОК и ОБ.
| Основные патогенетические механизмы, лежащие в основе ГК-индуцированного остеопороза: • уменьшение абсорбции кальция в кишечнике; • снижение почечной канальцевой реабсорции и усиления потери кальция с мочой; • снижение экспрессии рецепторов для витамина D; • усиление синтеза ПТГ; • подавление синтеза половых гормонов; • снижение синтеза ПГЕ2; • снижение синтеза коллагена и неколлагеновых белков; • снижение синтеза локальных факторов роста костной ткани (ИПФР-1, ТФР-к и др.); • нарушение экспрессии молекул адгезии ОБ и взаимодействия ОБ с костным матриксом. |
| 1. Очень частые: | Отрицательный кальциевый баланс, ведущий к остеопорозу Усиление аппетита Тучность Ухудшение заживления раны Увеличение чувствительности к инфекциям Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник Задержка роста у детей |
| 2. Частые: | Миопатия Аваскупярный некроз Артериальная гипертензия Истончение, ломкость кожи, стрии, пурпура Отеки, связанные с задержкой натрия и жидкости Гиперлипидемия Психические расстройства Сахарный диабет Задняя субкапсулярная катаракта |
| 3. Редкие: | Глаукома Повышение внутричерепного давления Скрытая перфорация кишечника Пептическая язва (как правило, желудок) Гипокалиемический алкалоз Гиперосмолярная некетоновая кома Панкреатит Гирсутитизм Панникулит Вторичная аменорея Импотенция Эпидуральный липоматоз Аллергия к синтетическим стероидам Глюкокортикоидный остеопороз |
Таблица 2. Частота переломов костей у больных, леченных ГК
G. Rizzatto et al., 1988
W.Bohninget et al., 1990
M. Luengo et al.,1990
L. Montemurro et al., 199
J. Adachiet et al., 1997
J. Reginsteret et al., 1997
H. Muldern, A. Struys, 1994
P. Geusens et al., 1997
R. Rizzol et al., 1995
G. Guaydier Souquieres et al., 1996
В то же время при оценке возможных эффектов ГК на костную ткань, необходимо иметь в виду, что, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, ГК при определенных условиях проявляют антирезорбтивную активность. Этот механизм действия ГК может иметь особое значение при РА и других воспалительных ревматических заболеваниях, при которых развитие остеопороза непосредственно связано с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе этой патологии.
Рекомендации по ведению больных
ГК-остеопорозом с переломами костей или относящихся к группе риска его развития
1). Оценить факторы риска остеопороза
2). Провести исходное денситометрическое исследование МПК
3). Определить концентрацию сывороточного кальция, фосфора и ЩФ (при выявлении нарушений исключить заболевания костей)
4). Определить исходный уровень маркеров костной резорбции (ПИР, Д-ПИР, NTх и др.)
5). Определить концентрацию кальция в суточной моче:
6). Кальций 1500 мг в 10 часов вечера
7). Гипотиазид 25 мг 2 раза/сут
8). Гормональная заместительная терапия (женщины в постменопаузе) или эстрогенсодержащие оральные контрацептивы (женщины в пременопаузе); заместительная терапия андрогенами (у мужчин с низким уровнем сывороточного тестостерона) или кальцитонин или бисфосфонаты
Таким образом, ГК обладают способностью влиять на различные механизмы кальциевого гемостаза и ремоделирования костной ткани. По данным гистоморфометрических и экспериментальных исследований, при ГК-остеопорозе процессы резорбции преобладают над процессами формирования костной ткани, но в большей степени связаны с подавлением функции ОБ, чем с усилением активности ОК. Хотя ГК в ряде случаев оказывают определенное «антиостеопоретическое» действие, в первую очередь при воспалительных заболеваниях, в целом на фоне длительного лечения ГК (особенно при использовании высоких доз) превалируют системные эффекты ГК, отрицательно влияющие на процессы ремоделирования костной ткани, что создает предпосылки для развития и прогрессирования остеопороза.
Характеристика ГК-индуцированного остеопороза
| Определенные: | 1) высокая кумулятивная доза ГК ; 2) возраст 50 лет; 3) постменопаузальный период. |
| Вероятные: | 1) длительный прием ГК; 2) высокая ежедневная доза ГК; 3) молодой возраст (лет); 4) низкая масса тела; 5) женский пол (до менопаузы); 6) снижение физической активности; 7) воспалительные заболевания; 8) другие общие факторы риска остеопороза. |
Профилактика и лечение ГК-остеопороза
| Анамнестические данные | Рост, вес, мышечная сила, зрение, нарушение равновесия, наличие сопутствующих заболеваний, гормональный статус, семейный анамнез, прием лекарственных препаратов |
| Образ жизни | Прием кальция и витамина D |
| Реабилитация | Предотвращение нарушений равновесия, физиотерапия, ортезирование |
| Анальгетическая терапия | Нефармакологические методы, кальцитонин (миакальцик), миорелаксанты (сирдалуд и др.), НПВП, трамал |
| Лабораторное обследование | Общий анализ крови, кальция мочи (24 ч), сывороточный креатинин, фосфор, щелочная фосфатаза, 25-гидроксивитамин D, электролиты, тестостерон (у мужчин), лютеинизирующий гормон (у женщин), альбумин, печеночные ферменты. Определение минеральной плотности кости (двухлучевая рентгеновская абсорбциометрия): кости таза (всем больным), позвоночник (больным старше 60 лет) |
ОСТЕОПОРОЗ: современные аспекты диагностики и лечения
Остеопороз является одним из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета. Частота выявления остеопороза повышается с возрастом. Общепризнано, что заболевание является причиной 90% всех переломов шейки бедра и позвонков у пожилых людей, о
Остеопороз является одним из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета. Частота выявления остеопороза повышается с возрастом. Общепризнано, что заболевание является причиной 90% всех переломов шейки бедра и позвонков у пожилых людей, особенно это касается переломов, возникших спонтанно или от незначительной травмы.
По данным проведенных среди населения 12 российских городов исследований, в которых участвовало 1 749 274 человека в возрасте от 50 лет и старше, за пятилетний период было зарегистрировано 8 858 переломов шейки бедра и 42 998 переломов предплечья, при этом число переломов шейки бедра среди женщин в среднем равнялось 115,9, переломов предплечья — 563,8 на 100 тыс. человек.
Остеопороз — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, что повышает хрупкость костей и увеличивает риск возникновения переломов.
Костная масса является основной детерминантой механических свойств костной ткани и определяет 75–80% ее прочности. Кроме того, прочность кости зависит от ее качества, которое обусловлено архитектоникой строения, минерализацией, состоянием органического матрикса, микроповреждениями, сбалансированностью процессов резорбции старой кости и образования новой. Под влиянием различных факторов, таких, как наследственность, расовая принадлежность, питание, физическая активность, вредные привычки, менструальный статус у женщин, прочность кости может снижаться.
Формирование кости происходит в ранние годы жизни — с момента рождения и до наступления зрелости. В детстве, подростковом возрасте и ранней юности костная масса увеличивается. Ее рост прекращается, когда достигается пиковое значение. Исследования минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника у 574 здоровых девочек и женщин в возрасте от 10 до 24 лет показали, что 86% костной массы взрослого человека формируется с 10 до 14 лет. Время достижения пиковой костной массы варьирует в зависимости от области скелета начиная с 17–18 и до 30 лет.
Возраст, в котором начинается потеря костной массы, точно не определен. Принято считать, что потеря костного вещества начинается после 30 лет у лиц обоего пола. Скорость потери минеральной плотности костной массы у мужчин составляет 0,3–0,5% в год, этот показатель сохраняется таким в течение жизни. У женщин процесс снижения плотности костной массы более сложен. До начала менопаузы он происходит параллельно с мужчинами и достигает 0,7–1,3% в год. Но после наступления менопаузы потеря костной массы ускоряется до 2–3% в год в первые 5–10 лет, затем после 10 лет менопаузы плотность костной массы снижается в среднем на 1% в год.
У женщин имеется большая склонность к развитию остеопороза, так как недостаток женских половых гормонов (эстрогенов) после наступления менопаузы способствует снижению секреции кальцитонина, повышению чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона, ослаблению их прямого действия на подавление остеокластов (клеток, способствующих разрушению костной ткани).
У мужчин распространенность остеопороза в 3 раза меньше, чем у женщин.
Однако, несмотря на то что все женщины в менопаузе имеют дефицит эстрогенов, остеопороз развивается только у 30% из них. Это свидетельствует о влиянии различных, в первую очередь генетических, факторов на возникновение и развитие заболевания.
В настоящее время принято выделять следующие группы риска развития остеопороза.
Следует отметить, что женщины белой и желтой расы по сравнению с представительницами черной расы в среднем имеют более низкую прочность кости. Также показано, что риск остеопоротических переломов у женщин повышается при наличии переломов у членов их семей. Недостаточное потребление кальция в период зрелости и в пожилом возрасте может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани. Все эти данные международных многоцентровых исследований позволили выделить факторы риска развития остеопороза.
Метаболизм кости характеризуется двумя разнонаправленными процессами: образованием новой костной ткани остеобластами и разрушением (резорбцией) старой кости остеокластами, которые связаны между собой и определяют количество массы кости. Для остеопороза характерен дисбаланс между этими процессами, поэтому современные ученые большое внимание уделяют изучению костного обмена. Оценка скорости образования или резорбции осуществляется путем измерения активности специфических ферментов костеобразующих или костеразрушающих клеток или путем определения компонентов, поступающих в кровоток и мочу во время синтеза или резорбции кости, что дает достаточно полную информацию об изменениях в уровне обмена кальция за короткий период времени.
Биохимические маркеры формирования кости представлены костным изоферментом щелочной фосфатазы, остеокальцином, карбокси- и аминотерминальными фрагментами проколлагена I типа.
Щелочная фосфатаза (ЩФ) — мембранные ферменты, присутствующие во всех органах и тканях. В кости ЩФ секретируется остеобластами, и предполагают, что она участвует в созревании матрикса и его минерализации и осуществляет свое действие при участии 1,25-диоксихолекальциферола. Синтез ЩФ возрастает в процессе дифференциации остеобластов при ускоренном формировании кости.
Остеокальцин — неколлагеновый кальций, связывающий белок, синтезируемый остеобластами. Остеокальцин в норме обнаруживается в остеобластах, матриксе кости и в сыворотке крови. Данный маркер имеет высокое сродство к гидроксиаппатитам и за счет этого формирует в кости комплексы с микрокристаллами гидроксиаппатита. Также предполагают, что он необходим для реализации действия 1,25 (ОН)2 Д3 витамина на кость.
Коллаген — наиболее распространенный белок в организме человека: его содержание составляет примерно 30%, а в кости около 50% от всего количества белка. В настоящее время выявлено 18 типов коллагена; в костной ткани в основном содержится коллаген I типа, который составляет 90% органического матрикса кости. Он синтезируется остеобластами в виде предшественников проколлагена I типа, представляющего собой большую молекулу, содержащую глобулярные фрагменты (карбокси- и аминотерминальные пептиды проколлагена I типа), которые отделяются от основной молекулы с помощью специфических пептидаз после выброса проколлагена из клетки. Очищенная молекула коллагена I типа включается в построение фибрилл костного матрикса, а карбокси- и аминотерминальные пептиды проколлагена I типа поступают в экстрацеллюлярную жидкость.
К маркерам костной резорбции относят тартрат-резистентную кислую фосфатазу, продукты деградации коллагена I типа — N- и C-телопептиды, определяемые в сыворотке крови, а также пиридинолин и дезоксипиридинолин, гидроксипролин и гликозиды гидроксилизина, определяемые в моче.
Таким образом, по соотношению изменения маркеров резорбции и синтеза представляется возможным судить о скорости костных потерь, предсказать риск переломов кости, а также выбрать адекватную терапию: при высокой скорости костного оборота предпочтительны препараты, подавляющие резорбцию, а при низкой — стимулирующие формирование кости.
В настоящее время наиболее часто используется классификация остеопороза по J. Dequeker et al. (1995), представленная ниже.
1. Генерализованный остеопороз
2. Региональный остеопороз
Особого внимания заслуживает проблема лечения остеопороза, вызванного приемом глюкокортикостероидов (ГК). По данным литературы, частота развития стероидного остеопороза составляет около 95%. Наиболее выраженные изменения наблюдаются в костях с трабекулярным типом строения, в большей степени поражается позвоночник.
Патогенез стероидного остеопороза сложен, но, несомненно, ключевым моментом в развитии стероидного остеопороза является прямое подавляющее действие ГК на остеобласты, ведущее к уменьшению костеобразования. При этом ГК снижают абсорбцию кальция в кишечнике и реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Это приводит к отрицательному балансу кальция в организме и транзиторной гипокальциемии, что, в свою очередь, стимулирует секрецию паратиреоидного гормона и усиливает резорбцию костной ткани (см. табл.).
По мере нарастания тяжести остеопороза увеличивается риск развития переломов. При этом заболевании наиболее часто наблюдаются переломы проксимального отдела бедра, дистального отдела предплечья и позвонков. Особое внимание, в частности, уделяется переломам бедра. Учитывая всю сложность лечения таких пациентов, высокую смертность — от 13 до 37% в течение 1 года после перелома, инвалидизацию — до 60%, стоимость проводимой терапии, нетрудно представить себе экономические последствия этих переломов и весь груз социальных проблем. При этом следует помнить и о том, что пациенты, подвергшиеся операции эндопротезирования тазобедренного сустава после перелома проксимального отдела шейки бедра, могут столкнуться с проблемой нестабильности эндопротеза. Стрессовое ремоделирование — реакция костной ткани на имплантат, проявляющаяся усилением интенсивности процессов резорбции и костеобразования, — рассматривается как процесс адаптации к новым условиям. Это изменение интенсивности ремоделирования, с одной стороны, имеет своей целью увеличение массы кости для создания тесного контакта с имплантатом, с другой — становится причиной развития асептической нестабильности и ограничивает «срок жизни» имплантата. Вот почему пациенты пожилого возраста с переломами шейки бедренной кости, пациенты с диагностированным остеопорозом (по данным денситометрии или рентгенологического исследования) отнесены к группе высокого риска развития нестабильности эндопротезов, и для них необходимо проведение лечебных мероприятий по предупреждению прогрессирования остеопороза.
В соответствии с рекомендациями Международного фонда по исследованию остеопороза предложена схема выявления и мониторинга постменопаузального остеопороза (рис.).
В настоящее время существует достаточное количество препаратов, применение которых уменьшает риск возникновения переломов за счет увеличения массы кости и улучшения ее качества. Лекарственные средства, применяемые для лечения остеопороза, могут быть условно разделены на три большие группы.
I группа — препараты, тормозящие резорбцию кости (эстрогены — дерместрил, фемостон, эстрожель, эстрофем, эстрофеминал; кальцитонины, бифосфонаты и др.).
II группа — препараты, стимулирующие костеобразование (фториды, анаболические гормоны, паратиреоидный гормон и др.).
III группа — препараты многопланового действия (витамин D и его активные производные, комплексные соединения с кальцием, оссеин-гидроксиаппатитный комплекс).
Препараты группы кальцитонина (миакальцик, сибакальцин, хубер кальцитонина) не только существенно уменьшают выведение кальция из костной ткани, но и эффективно снижают болевой синдром, связанный с остеолитическими и остеопеническими состояниями, что выгодно отличает их от других лекарственных средств. Терапия кальцитонином показана как для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе, особенно при невозможности назначения бифосфонатов, и купирования острых болей, связанных с остеопоротическими переломами позвоночника, так и в ходе терапии остеопороза у небеременных женщин в пременопаузе вследствие высокой безопасности. Кальцитонин назначается по 200 МЕ/сут интраназально, лечение продолжается не более 2 мес, затем делается перерыв на 1–2 мес. Такие курсы лечения могут неоднократно повторяться (до 3 раз в год). Пациенты, имеющие высокий риск развития нестабильности эндопротеза, должны, начиная с 3–5-го дня после операции, использовать кальцитонин по 200 МЕ/сут интраназально в течение 1 мес. Второй курс с двухнедельным перерывом; третий — после месячного перерыва, а четвертый курс — спустя 6 мес после операции. В дальнейшем 30-дневные курсы следует повторять 3 раза в год. Причем терапия кальцитонинами должна сочетаться с назначением кальция (аддитива кальций, кальцинова, кальция глюконат, упсавит кальций) в суточной дозе 1–1,5 г и активных метаболитов витамина Д (аквадетрим, альфа Д3-тева, этальфа) в дозе 400 МЕ/сут или 0,5–1 мкг/сут, а также в составе комплексных препаратов (альфадол-Са, кальций + витамин Д3 витрум, кальций-Д3 Никомед, натекаль Д3). Комплексные препараты назначаются в дозировке 2 табл./капс. в сутки.
Альтернативу кальцитонину составляет группа бифосфонатов. Бифосфонаты (фосамакс, бенефос, бондронат, зомета, ксидифон, теванат) являются синтетическими аналогами пирофосфата, который связывается с гидроксиаппатитом костей. Нужно отметить, что эти препараты принимают по крайней мере за полчаса до первого приема пищи, какой-либо жидкости или лекарств, запивать их следует только водой. Продолжительность лечения бифосфонатами может составлять более 10 лет без перерывов при отсутствии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина должен превышать 30 мл/мин).
В настоящее время интенсивно изучаются и имеют хорошие клинические перспективы препараты, стимулирующие костеобразование. Одним из наиболее эффективных в этом отношении веществ является фторид натрия (натриум флуоратум, оссин), поскольку он может увеличивать популяцию остеобластических клеток. Показано, что фториды быстро откладываются в костях, где замещают гидроксильные ионы в гидроксиаппатите с образованием менее растворимых кристаллов фтораппатита. Наибольший положительный опыт накоплен в использовании фторида натрия при стероидном остеопорозе.
Комплексные препараты кальция и витамина Д (альфадол-Са, кальций+витамин Д3 витрум, кальций Д3 Никомед, натекаль Д3) следует назначать всем пациентам, в отношении которых планируется длительное лечение ГК, желательно в сочетании с другими (геладринк плюс, кальций меджик, морской кальций биобаланс, кальций + йод, остеогенон, остеопан) антиостеопоротическими лекарственными средствами с целью профилактики и лечения остеопороза.
Остеопороз сегодня — одно из наиболее распространенных заболеваний, которое наряду с инфарктом миокарда, онкологической патологией и внезапной коронарной смертью занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения. Цель профилактики остеопороза — предотвращение быстрой потери костной массы, связанной с возрастными изменениями, и, как следствие этого, снижение частоты остеопоротических переломов. Достичь хороших результатов в лечении любого заболевания можно только при тесном сотрудничестве врача и пациента, понимании больным необходимости проводимых профилактических и терапевтических мероприятий.
Н. А. Шостак, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва