Урсольфак или урсосан что

Урсосан: эффективная защита печени

Указана минимально возможная цена на товар в городе.

Цены на товар в разных аптеках отличаются.

Когда надо принимать препарат

Как принимать Урсосан

При жировом гепатозе врачи проводят комплексную терапию. В её состав включают Урсосан. Доза лекарственного средства зависит от выраженности клинических симптомов, тяжести течения болезни и веса пациента. На один килограмм массы тела назначают от десяти до пятнадцати микрограмм лекарственного средства. То есть, пациент весом 100 кг должен в сутки принимать от 1000 до 1500 мг Урсосана. 100мкг препарата содержится в двух таблетках или четырёх капсулах, 1500 – в трех таблетках или шести капсулах. Длительность медикаментозной терапии варьирует от шести месяцев до года. Капсулы и таблетки не следует разжевывать.

Когда нужно принимать Урсосан – до еды или после еды

Капсулы или таблетки препарата следует выпить во время или после приема пищи и запить очищенной негазированной водой.

Для растворения желчных камней следует принимать ежедневно по 10 мкг препарата на килограмм веса. Суточная доза может быть повышена до 15 мкг на килограмм массы тела. Лекарство принимают до полного растворения камней. Длительность терапевтического курса варьирует от полугода до года.

Пациенты после удаления желчного пузыря принимают по одной капсуле или половине таблетки препарата дважды в день в течение нескольких месяцев для предотвращения повторного образования конкрементов. При хронических гепатитах препарат назначают в дозе 10-15 мкг на килограмм веса. Суточную дозу разделяют на два или три приёма. Длительность курса лечения – от 6 до 12 месяцев.

Пациентам, страдающим холестатическими заболеваниями печени, Урсосан назначают в суточной дозе от 12 до 15 мкг на один килограмм веса. При необходимости дозу повышают до 20-30 мкг. В течение первых трёх месяцев больные делят суточную дозу на 2 две или 3 части. При улучшении показателей биохимического исследования крови её можно принимать за один приём на ночь.

Побочные эффекты после приема Урсосана

При приеме капсул или таблеток Урсосана иногда каловые массы приобретают пастообразную консистенцию или развивается диарея. У больных билиарным циррозом очень редко появлялась боль в правом подреберье. В ходе терапии первичного билиарного цирроза редко происходила декомпенсация заболевания.

Обратное развитие признаков декомпенсации происходило после отмены препарата.

Источник

ТОП-10 препаратов для печени

Печень — одна из важнейших желез в человеческом организме, отвечает за пищеварительные и обменные процессы, очищение, синтез желчи и белка. Ее правильное функционирование обеспечивает правильную работу всего организма. Из-за того, что на печень приходится большая нагрузка, она чаще других органов требует поддержки.

Таблетки для печени нужно принимать при определенных клинических состояниях, которые сопровождаются ухудшением работы внутреннего органа и появлением признаков интоксикации. В некоторых случаях требуется комплексная терапия. Для повышения эффективности медикаментозного лечения рекомендуется исключить факторы, которые приводят к разрушению клеток печени. Необходимо своевременно лечить сопутствующие заболевания и пересмотреть рацион.

Чтобы определить подходящее лекарство для печени, ознакомьтесь с классификацией препаратов. Выбор медикаментозных средств зависит от причины болезни и степени прогрессирования осложнений. Ценность заключается в том, что используемые активные вещества восстанавливают целостность мембранных клеток печени и ускоряют обменные процессы.

Изучите рейтинг препаратов для печени, чтобы определить наиболее действенный и подходящий. Предварительно проконсультируйтесь с врачом для предотвращения развития нежелательных последствий проведенной терапии.

Классификация препаратов для печени

В медицине лекарства для печени по происхождению подразделяются на несколько основных видов, которые различны механизмом действия. Препараты не только улучшают процессы метаболизма, но также повышают устойчивость печени к патогенному воздействию, восстанавливая функции внутреннего органа.

Фосфолипиды

Разработаны на основе соевых бобов. Растительные компоненты по строению схожи с веществами, находящимися в гепатоцитах. Поэтому они естественным образом встраиваются в поврежденные структуры печени, восстанавливая их. Фосфолипиды не вызывают побочных реакций. Возможны несущественные аллергические проявления у лиц, которые имеют индивидуальную непереносимость действующего вещества.

Биофлавоноиды

Таблетки основаны на природных соединениях – естественных антиоксидантов. Активность растительных флавоноидов направлена на обезвреживание свободных радикалов. За основу взяты лекарственные растения: расторопша дымянка чистотел и пр.

Биофлавоноиды практически не имеют побочных эффектов. Препараты не только оказывают гепатопротекторное действие, но также снимают спазм желчного пузыря, восстанавливают выработку желчи и улучшают ее отток. Рекомендуется соблюдать дозировки и учитывать лекарственное взаимодействие.

Производные аминокислот

Лекарства изготовлены на основе белковых компонентов и иных веществ, необходимых для организма. Препараты данного типа принимают участие в обменных процессах. Эффективность направлена на нормализацию метаболизма. Производные аминокислот обладают выраженным дезинтоксикационным воздействием и поддерживают защитные функции организма.

Назначаются при печеночной недостаточности и при тяжелых формах интоксикации. Недостаток производных аминокислот заключается в наличии большого количества побочных эффектов (диарея, тошнота, боли в животе).

Препараты урсодезоксихолевой кислоты

За основу взята желчь гималайского медведя – урсодезоксихолевая кислота. Действующее вещество улучшает растворимость и выводит желчь из организма. Эффективность препаратов направлена на предотвращение гибели гепатоцитов (клеток печени).

Назначаются при алкогольной интоксикации, билиарном циррозе, жировом гепатозе и желчнокаменной болезни. Среди противопоказаний: воспаление желчного пузыря, острая язва, панкреатит и почечная недостаточность.

Селеносодержащие гепатопротекторы

Препараты селена назначаются только после определения селенового статуса организма, а также уровня витамина С и А. В терапевтических дозировках эффективны при фосфорной интоксикации организма.

Гепатопротекторы предназначены для восстановления клеток печени. Рекомендуется использовать на протяжении длительного времени и даже пожизненно. Оказывает положительное воздействие на поджелудочную железу, воздействуя на организм комплексно.

Синтетические средства

Речь идет о синтетических аналогах СОД (фермента супероксиддисмутазы), а также о препаратах на основе координационных соединений. Назначаются при хронических гепатитах, желчнокаменной болезни, печеночной недостаточности и циррозах печени. Синтетические гепатопротекторы обладают выраженным мембраностабилизирующим, иммуностимулирующим и противовоспалительным действием.

Лекарства других групп

В гепатопротекторных целях часто используют препараты витаминов, которые оказывают стабилизирующее действие на мембраны гепатоцитов. Лекарственные средства других групп предотвращают нарушения состава жирных кислот. Эффективны при гепатитах и при дистрофических болезнях печени. Такие препараты обладают щадящим воздействием, рекомендованы для комплексной терапии.

К лекарствам других групп относят аскорбиновую кислоту, токоферол, ретинол и другие витамины. Преимущество заключается в быстром усвоении в организме. Препараты витаминов отличаются энтерогепатической циркуляцией, оказывают противовоспалительное воздействие, подавляют фиброгенез и восстанавливают печень.

Причины болезни печени

Препараты для печени назначаются для борьбы со следующими факторами, провоцирующими развитие патологических нарушений:

Вредоносные бактерии и вирусные инфекции. Лекарственные средства помогают справиться с воспалением печени (гепатитом), предотвращая развитие цирроза.

Жировой дисбаланс. Возникает при неправильном питании, сахарного диабета и панкреатита, дисфункций щитовидной железы и бесконтрольного приема медикаментов. Приводит к тому, что печень перестает нормально функционировать.

Алкоголизм или злоупотребление алкоголем. Даже качественные спиртные напитки наносят вред организму, в т. ч. и печени. Для здоровья можно употреблять не более 150-300 мл вина или 20-50 мл водки в день.

Интоксикация. Возникает преимущественно после прохождения антибактериальной терапии. Антибиотики оказывают негативное воздействие на печень, приводя к развитию хронических заболеваний.

Чем раньше будут приняты лечебные меры, тем лучше. Своевременно начатая терапия – гарантия скорейшего выздоровления и отсутствия осложнений.

Рейтинг препаратов для печени

ТОП-10 эффективных медикаментозных средств, с помощью которого можно определить, какое лекарство лучше для печени:

Активное вещество: урсодезоксихолевая кислота.

Эффективность: нормализует выработку холестерина.

Преимущества: замещение вредных желчных кислот нетоксичной УДХК, стимуляция защитных функций организма, улучшение секреторных функций гепатоцитов.

Противопоказания: воспаление желчного пузыря, камни в желчном пузыре более 1,5 см.

Активное вещество: аденозилметионин в форме бутандисульфоната.

Эффективность: обладает нейропротекторным, антифиброзирующим, детоксикационным и регенерирующим воздействием.

Показания: гепатиты, внутрипеченочный холестаз, алкогольная абстиненция.

Минусы: не рекомендуется принимать при циррозе печени, при беременности, лактации, а также пациентам пожилого возраста.

Активное вещество: кислота глицирризиновая и фосфолипиды.

Эффективность: обладает регенеративным действием, восстанавливает структуру мембран и функции клеток печени. Нормализует липидный и белковый обмен в организме.

Показания: вирусный гепатит, цирроз и токсическое поражение печени.

Преимущества препарата: исключает ферментную недостаточность, стимулирует работу печени, предотвращает развитие цирроза, повышает защитные функции организма, формирует соединительную ткань.

Основные недостатки: обладает побочными эффектами (гипертония, аллергические реакции), требует длительного курса терапии.

Действующее вещество: адеметионин.

Эффективность: восстановление функций печени, снятие спазма и нормализация выработки желчи. Обладает гепатопротективным, антидепрессивным, холеретическим и антиоксидантным действием.

Показания к применению: цирроз, хронический гепатит, жировая дистрофия печени, холангит, алкогольный абстинентный синдром.

Побочные эффекты: суставные боли, мышечные спазмы, сыпь и зуд, потливость, головные боли и головокружения.

Активное вещество: силимарин (плоды расторопши).

Эффективность: оказывает выраженное стабилизирующее действие, стимулирует выработку фосфолипидов, нормализует обменные процессы.

Плюсы: повышает аппетит и улучшает общее состояние организма.

Минусы: противопоказан при острой интоксикации и детям до 12 лет. Требует проведения длительной терапии.

Действующее вещество: L-орнитин, L-аспартат.

Эффективность: оказывает детоксикационное и гепатопротекторное действие.

Показания: назначается при жировой инфильтрации печени, печеночной энцефалопатии, гепатите и циррозе.

Недостатки: препарат противопоказан при почечной недостаточности, беременности и в период лактации.

Активный компонент: морфолиний-метил-триазолин-тиоацетат.

Эффективность: иммуномодулирующее, антиоксидантное, мембраностабилизирующее действие.

Назначение: хронические гепатиты, цирроз печени и алкогольное поражение организма.

Минусы: много побочных действий (со стороны ЖКТ, иммунной и нервной системы, кожи, дыхательной системы и т. д.).

Активное вещество: тиоктовая кислота.

Эффективность: связывает свободные радикалы, оказывает гепатопротекторное действие и улучшает трофические процессы в нервной ткани. Нормализует углеводный обмен, снижает уровень глюкозы в крови, повышает содержание гликогена в печени.

Показания к применению: алкогольная и диабетическая полинейропатия.

Противопоказания: возраст до 18 лет, индивидуальная непереносимость, беременность и лактация.

Активное вещество: флавоноиды (бессмертник песчаный).

Эффективность: оказывает антибактериальное, желчегонное, холеретическое, спазмолитические и противовоспалительное воздействие.

Показания к применению: хроническое воспаление печеночной ткани и желчных протоков, воспаление желчного пузыря.

Противопоказания к использованию: холелитиаз, гиперчувствительность, обтурационная желтуха.

Действующий компонент: тиоктовая кислота.

Эффективность: связывает свободные радикалы, принимает участие в митохондриальных обменных процессах, оказывает выраженное антитоксическое воздействие.

Показания: диабетическая полиневропатия.

противопоказания: беременность, лактация, индивидуальная непереносимость тиоктовой кислоты.

Вывод

Самостоятельно подобрать лекарство для печени непросто. Предварительно нужно проконсультироваться с врачом и пройти обследование для определения причины дисфункций внутреннего органа. Лечащий врач назначает лабораторные исследования и инструментальную диагностику, после чего на основании полученных результатов выписывает эффективный препарат.

Несмотря на то, что многие лекарства разработаны на основе растительных компонентов, прием без назначения может стать причиной негативного влияния на здоровье. Только врач учитывает все нюансы: противопоказания, показания и наличие сопутствующих заболеваний. Принимать препараты для печени следует в полном соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по применению. При этом необходимо учитывать пожелания врача.

Покупать препараты для печени следует в проверенных местах. Интернет-аптека WER предлагает сертифицированные лекарственные средства по низким ценам в Москве и в регионы РФ. Организуем доставку в любой уголок страны удобным для покупателя способом.

Источник

Урсодезоксихолевая кислота и болезни печени

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — гидрофильная желчная кислота, которая является мощным антиоксидантом и в настоящее время используется в качестве «панацеи» для медикаментозного лечения широкого спектра заболеваний печени. Показана фармакокинетика УДХК,

Abstract. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is a hydrophilic bile acid, a potent antioxidant, which is currently used as a “panacea” for drug treatment of wide range of hepatic diseases. Pharmacokinetics and action mechanisms of UDCA were shown, among which are cholangiocyte protection from cytotoxicity of hydrophobic bile acids; stimulation of hepatobiliary secretion; hepatocyte protection from apoptosis caused by bile acids, as well as UDCA use in different cholestatic diseases: primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, progressing and non-progressing forms of familial intrahepatic cholestasis, cystic fibrosis, intrahepatic cholestasis of the pregnant, drug-induced cholestasis, hypophospholipid-associated gallstones. Pharmacokinetics and action mechanisms of UDCA were shown, as well as UDCA use in different cholestatic diseases. UDCA is widely used in the therapy of different hepatic diseases, and in cholestatic diseases, it is the first-line therapeutic drug. Though, in many cases, UDCA therapy is not pathogenic, its use is accompanied with reduction of skin itching, enhancement of biochemical indicators, and improves results of histological and cholangiographic studies. So the conducted therapy is favorable, and is directed more to relief of complications in cholestatic diseases. All the patients who got UDCA in primary sclerosing cholangitis, had more favorable clinical course of the disease, and serious complications occurred not so often.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – гидрофильная желчная кислота, которая является мощным антиоксидантом и в настоящее время используется в качестве «панацеи» для медикаментозного лечения широкого спектра заболеваний печени [1]. Известно также защитное действие УДХК и при других заболеваниях. Установлено, что УДХК регулирует поляризацию макрофагов [1], защищает от болезни Альцгеймера [2], болезни Паркинсона [3] и гепатотоксичности, вызванной алкоголем [4], вследствие улучшения функции митохондрий in vivo или in vitro. Показаны противовоспалительные эффекты УДХК [5]. Сообщается о ее положительном влиянии на обмен глюкозы и энергетический гомеостаз [1, 6], улучшении чувствительности к инсулину [7], ускорении энтерогепатической циркуляции желчных кислот [8] и важной роли в клеточном окислительно-восстановительном гомеостазе [9]. Проведенные исследования не показали явных побочных эффектов УДХК с нарушением клеточного гомеостаза [1, 10]. Более того, сообщалось, что УДХК можно сочетать с противоопухолевыми препаратами для усиления противоопухолевой активности [11–14]. Установлен очень сильный эффект УДХК как антиоксидантного средства при лечении первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и других холестатических заболеваний печени [15, 16], а также нефротоксичности, вызванной цисплатином, без снижения противо­опухолевой активности цисплатина.

УДХК является одним из терапевтических препаратов первой линии, используемых для лечения холестатических болезней печени.

Фармакокинетика

После перорального введения фармакологических доз (10–15 мг/кг/сут) УДХК поглощается в основном в тонкой и в небольшом количестве — в толстой кишке путем пассивной неионной диффузии [17]. Поскольку критический рН мицеллообразования для УДХК близок к рН = 8, растворение УДХК в проксимальном отделе тощей кишки происходит путем солюбилизации в смешанных мицеллах других желчных кислот [17]. У пациентов с холестазом и сниженной секрецией желчных кислот абсорбция УДХК может быть снижена эндогенными желчными кислотами.

Вследствие энтерогепатической циркуляции из кишечника в портальный кровоток и в печень поступает около 50% УДХК [17], где она конъюгируется в основном с глицином и в меньшей степени — с таурином и затем активно секретируется в желчь. Хотя конъюгаты УДХК являются активными видами, опосредующими ее фармакологические эффекты при холестатических заболеваниях, даже при холестазах конъюгация в печени настолько эффективна, что этого достаточно для введения неконъюгированной молекулы. Степень обогащения УДХК в желчи после постоянного приема внутрь коррелирует с суточной дозой. Ежедневная доза от 13 до 15 мг/кг УДХК вызывает обогащение желчных кислот у пациентов с ПБЦ примерно на 40–50%. При увеличении дозы УДХК дополнительного обогащения не происходит из-за неспособности УДХК ингибировать синтез желчных кислот и эпимеризации УДХК до хенодезоксихолевой кислоты [17].

Конъюгаты УДХК всасываются главным образом в дистальном отделе подвздошной кишки, где они конкурируют за активный транспорт с эндогенными желчными кислотами и подвергаются энтерогепатической циркуляции. Неабсорбированные конъюгаты УДХК поступают в толстую кишку, деконъюгируются и под влиянием кишечной микробиоты превращаются в литохолевую кислоту. Из-за низкой растворимости в воде большая часть образовавшейся литохолевой кислоты остается нерастворимой в содержимом толстой кишки. Фракция литохолевой кислоты, возвращающаяся в печень, подвергается сульфатированию, что в свою очередь приводит к выделению ее с калом.

В моче, даже у пациентов с холестатическим заболеванием печени, обнаруживается менее 5% дозы УДХК в виде конъюгатов и метаболитов, что свидетельствует о том, что элиминация ее через почки минимальна [17].

Механизмы действия УДХК

Все больше раскрываются механизмы, лежащие в основе положительного влияния УДХК при холестатических заболеваниях. Экспериментальные данные указывают на три основных механизма действия:

Один или все эти механизмы могут иметь отношение к отдельным холестатическим расстройствам и/или различным стадиям холестатического заболевания печени.

Защита холангиоцитов

При высоких (от микромолярных до миллимолярных) концентрациях in vitro гидрофобные желчные кислоты (литохолевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая и холевая) повреждают клеточные мембраны. Конъюгаты УДХК нейтрализуют действие гидрофобных желчных кислот [18, 19]. В мембранозащитные эффекты УДХК вовлечена модуляция структуры и состава смешанных фосфолипидных мицелл в желчи [19]. Поскольку высокие концентрации желчных кислот присутствуют только в просвете желчных протоков и повреждают прежде всего холангиоциты, актуальность влияния на них УДХК in vitro, по-видимому, ограничена билиарным деревом. От повреждения, вызванного гидрофобными желчными кислотами, мембраны холангио­цитов защищают фосфолипиды желчи путем образования смешанных мицелл с желчными кислотами.

В экспериментах на животных показано, что обогащение УДХК делает желчь более гидрофильной и менее цитотоксической. Введение внутрь УДХК снижает степень холангиоцеллюлярного повреждения, портального воспаления и пролиферации желчных протоков [20]. Аналогично у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) и ПБЦ, получавших УДХК, воспалительная реакция вокруг желчных протоков была менее выраженной [21–25]. Прием УДХК предотвращал пролиферацию протоков, которая, как считается, индуцируется гидрофобными желчными кислотами, в том числе при лигировании желчных протоков [26].

Стимуляция гепатобилиарной секреции

Общим для всех форм холестаза является нарушение образования желчи. Это приводит к задержке желчных кислот и других потенциально токсичных компонентов желчи в печени, что вызывает повреждение гепатоцитов с дальнейшим нарушением образования желчи и гепатоцеллюлярный апоптоз.

Экспериментально УДХК стимулирует секрецию желчных кислот и других органических анионов (например, глюкуронидов билирубина, глутатионовых конъюгатов) и предотвращает печеночный холестаз, вызванный гидрофобными желчными кислотами [21, 30]. В соответствии с этими наблюдениями, УДХК стимулирует секрецию желчных кислот в желчь у пациентов с ПБЦ и ПСХ [31] и снижает уровень в сыворотке крови билирубина [22, 24, 32–34] и эндогенных желчных кислот [35]. Таким образом, положительное действие УДХК при холестазе, вероятнее всего, связано с усилением выведения токсических соединений из гепатоцитов.

Секреторная способность гепатоцитов определяется количеством и активностью белков-носителей в апикальной мембране и может регулироваться как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне. Было показано, что УДХК стимулирует экспрессию белков-транспортеров в гепатоцитах для дальнейшей секреции желчных кислот в желчные протоки [36] и нацеливает и внедряет молекулы транспортеров в мембрану канальцев [21, 37].

Благодаря положительной регуляции синтеза, апикальной вставки и активации белка-транспортера (Bile Salt Export Pump — BSEP), осуществляющего экскрецию желчных кислот из гепатоцита в желчные каналикулы, и белка множественной лекарственной устойчивости (multidrug resistance protein 2 — MRP2), который транспортирует органические катионы, протеин-2 при экспорте конъюгата, УДХК может усиливать поток желчи. Влияние УДХК на уровни мРНК и белка важно для длительной регуляции, тогда как влияние на внедрение белков-переносчиков в мембрану канальца и на активность белка-переносчика может определять кратковременную регуляцию секреции.

Апикальное введение белков-транспортеров

При холестазе нацеливание везикулярных белков на мембрану канальца нарушается. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что тауриновый конъюгат УДХК (ТУДХК) посредством сложной сети сигналов стимулирует гепатобилиарный везикулярный экзоцитоз и вставление белков-носителей в апикальную мембрану гепатоцита [21, 28, 29, 37–39]. Установлено также, что при холестазах ТУДХК значительно повышает уровень белка MRP2 в мембранах канальцев, что улучшает насосную функцию для экспорта конъюгата и тем самым стимулирует секрецию потенциально токсичных соединений в желчь с последующим их выведением [27].

Канальцевая секреция желчных кислот в нормальной печени может быть увеличена с помощью ТУДХК через альтернативные сигнальные пути, независимые от PKC [37, 39]. Активация малого GTP-связывающего белка Ras и митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) внеклеточной сигнальной киназой (Erk) — Erk-1 и Erk-2, с одной стороны, и Ras/Raf-независимой p38MAPK, с другой, опосредует ТУДХК-индуцированную секрецию желчных кислот в перфузированной печени крысы [37, 39]. ТУДХК индуцирует временную и зависимую от концентрации активацию p38MAPK и Erk-2. Это сопровождается усилением введения BSEP в канальцевую мембрану и увеличением экскреции таурохолевой кислоты [37].

Таким образом, конъюгаты УДХК могут улучшить нарушенную секреторную способность печени при холестазах, модулируя сложные внутриклеточные сигнальные каскады, включая кальций, PKC-α и различные MAPK.

Активация/инактивация белков-транспортеров

Фосфорилирование/дефосфорилирование белков-транспортеров в месте их действия может быть третьим механизмом, посредством которого УДХК модулирует апикальную секрецию в гепатоцитах. Установлено, что транспортная способность BSEP увеличивается посредством PKC-α-опосредованного фосфорилирования [42, 43]. Поскольку установлено, что тауролитохолевая кислота селективно транслоцирует PKC-α в канальцевые мембраны [44], привлекательным является предположение, что холестатические желчные кислоты (например, тауролитохолевая) и антихолестатические (например, ТУДХК) путем дифференциальной модуляции изоформ PKC [27, 44] непосредственно влияют на транспортерную активность в мембране канальца [42, 43].

Таким образом, стимуляция холангиоцеллюлярной секреции HCO₃ – может способствовать антихолестатическому эффекту УДХК по крайней мере при некоторых холестатических заболеваниях, при которых секреция HCO₃ – нарушена.

Защита от билиарного кислотно-индуцированного апоптоза

Основной формой гибели гепатоцитов при холестатических заболеваниях является апоптоз [49]. Это связано с патогенным действием накопленных при холестазе в клетках печени гидрофобных желчных кислот [49]. В гепатоцитах гликохенодезоксихолевая кислота или гликодезоксихолевая кислота индуцируют апоптоз за счет лиганд-независимой активации рецептора смерти Fas [50] с последующей активацией каспазы-8 и проапоптотической молекулы BID. BID шаперонным способом проникает в другую проапоптотическую молекулу BAX в митохондриальной мембране. Таким образом индуцируется проницаемость наружной мембраны митохондрий (mitochondrial membrane permeability transition — ММРТ), увеличивающая проницаемость для ионов внутренней мембраны митохондрий. Затем следует отек митохондрий, высвобождение цитохрома С в цитозоль, взаимодействие цитохрома С с активирующим апоптотическую протеазу фактором-1, последующая активация каспазы-9 и апоптотическая гибель клеток [49].

Антиапоптотическое действие УДХК связано со снижением ММРТ и выбросом митохондриального цитохрома С [49, 51, 52]. УДХК посредством активации рецептора эпидермального фактора роста и МАРК индуцирует сигнал выживания в гепатоцитах, который способствует антиапоптотическому эффекту [5, 53]. Однако положительное влияние УДХК на антиапоптотические механизмы при холестатических заболеваниях в настоящее время остается неясным.

Обсуждается ряд других потенциальных мест действия УДХК при хронических холестатических заболеваниях. Наблюдается модуляция клеточно-опосредованного иммунитета с помощью УДХК, такая как изменение аберрантной экспрессии молекул HLA класса I на гепатоцитах [32, 54], но, по-видимому, она является вторичной по отношению к антихолестатическому эффекту УДХК. Исследования in vitro показали прямое иммуномодулирующее действие УДХК на секрецию цитокинов периферическими моноцитами. Однако физиологическая значимость этих исследований была поставлена под сомнение из-за методологических проблем [55].

Терапевтическое использование и эффективность УДХК

Первичный билиарный цирроз

ПБЦ начинается с воспалительного поражения межлобулярных желчных протоков неизвестной этиологии, что приводит к разрушению желчных протоков, фиброзу и, наконец, к циррозу печени. Поскольку причина заболевания неизвестна, для сдерживания его развития терапия должна быть направлена на подавление основных патогенетических процессов.

Исследования по использованию УДХК при ПБЦ показали, что УДХК в дозах от 13 до 15 мг/кг/сут улучшает химический состав печени, включая уровень билирубина, являющийся важным прогностическим маркером при ПБЦ [23, 24, 56, 57], оценку риска Мейо [33] и гистологические изменения печени [23, 24]. Это может задержать прогрессирование заболевания до тяжелого фиброза или цирроза [58]. Показано также, что, наряду с заметным снижением уровня билирубина и всех других сывороточных маркеров холестаза в сыворотке крови, у пациентов, получавших лечение в течение 4 лет, время до трансплантации печени или смерти значительно увеличивалось [59]. При лечении в течение двух лет явного улучшения показателей выживаемости или сроков проведения трансплантации печени, а также смертности после трансплантации не наблюдалось [46]. Назначение УДХК в дозе 7,7 мк/кг/сут в течение 24 месяцев при ПБЦ было малоэффективным [61]. Дозы УДХК 7,7 и 10 мг/кг/сут при ПБЦ в настоящее время считаются слишком низкими. Для достижения статистически достоверной оценки терапевтической эффективности УДХК при ПБЦ необходимы более длительные исследования.

Первичный склерозирующий холангит

ПСХ — это хроническое холестатическое заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется хроническим перидуктальным воспалением внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящим к облитерирующему фиброзу, гибели желчных протоков и билиарному циррозу.

Хотя несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что УДХК в дозе от 13 до 15 мг/кг/день улучшает сывороточные биохимические показатели, отражающие функцию печени, в том числе важного прогностического маркера ПСХ — билирубина, ни одно из исследований не установило влияния на прогрессирование заболевания или выживаемость пациентов без трансплантации печени [25, 32, 34]. Тем не менее S. A. Mitchell с соавт. [62] установили, что лечение ПСХ высокой дозой (20 мг/кг/сут) УДХК может оказать положительное влияние на гистологическую картину, данные холангиографии и прогнозируемую выживаемость, и предположили, что терапия пациентов с ПСХ высокими дозами УДХК является многообещающей, но необходимо проведение крупных контролируемых исследований. Предполагается, что у пациентов с ПСХ абсорбция УДХК снижается из-за нарушенного подщелачивания желчи измененным эпителием желчных протоков. Следовательно, для успешного лечения может потребоваться более высокая доза УДХК. Если ответа на лечение УДХК нет, должно быть исключено доминирование стриктуры желчного протока [63].

Внутрипеченочный холестаз беременных

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВПХБ) является наиболее распространенным заболеванием печени во время беременности. Он характеризуется транзиторным холестазом и кожным зудом, которые появляются во время беременности и купируются в послеродовом периоде [64]. У плода, особенно если у беременной с ВПХБ имеет место высокий уровень желчных кислот (> 40 мкмоль/л), могут быть серьезные осложнения, а риск мертворождения увеличивается, когда концентрации желчных кислот в сыворотке крови ≥ 100 мкмоль/л [65]. Центральными в патогенезе этого заболевания являются репродуктивные гормоны. ВПХБ чаще встречается при многоплодной беременности и у женщин, получавших лечение от бесплодия или кожного зуда, вызванного оральными контрацептивами [66]. Заболевание обычно начинается в третьем триместре беременности, когда концентрации гормонов выше и способны снижать активность BSEP [67]. Вероятен рецидив холестаза при последующих беременностях.

Для улучшения симптомов при ВПХБ используются такие препараты, как холестирамин, дексаметазон, S-аденозил-1-метионин, Рифампицин и УДХК [68, 69].

УДХК используется в терапии первой линии, она способна уменьшать как осложнения у матери, так и неблагоприятное внутриутробное влияние на плод при ВПХБ [70], в большинстве случаев улучшать клинические проявления и биохимические показатели матери [64]. Беременным с предшествующим ВПХБ и гибелью плода следует начинать терапию УДХК на ранних сроках беременности.

Поражение печени при муковисцидозе

Муковисцидоз — это генетически детерминированное заболевание, вызванное мутациями гена CFTR, которые приводят к образованию вязких секретов, в том числе желчи. Это может привести к образованию пробок в желчных протоках, обструкции желчных путей, очаговому фиброзу и фокальному билиарному циррозу.

Установлено, что использование УДХК в течение одного года улучшает биохимические маркеры холестаза, состояние питания и общее состояние пациентов с муковисцидозом [71]. Сообщалось также о гистологическом улучшении ткани печени [72]. Однако прогностическая значимость этих результатов остается неясной. Более высокая доза УДХК (20 мг/кг/сутки), по-видимому, более эффективна, чем более низкая (10 мг/кг/сутки), потому что кишечная абсорбция УДХК и, как следствие, обогащение желчи УДХК может быть нарушена вследствие недостаточности поджелудочной железы при этом заболевании [73].

УДХК — эффективное и безопасное средство лечения холестатической болезни печени при муковисцидозе.

Прогрессирующие формы семейного внутрипеченочного холестаза

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ) представляет собой гетерогенную группу аутосомно-рецессивных заболеваний с дебютом, как правило, в детском возрасте, характеризующуюся внутрипеченочным холестазом вследствие дефектов синтеза желчи или ее экскреции [74]. Ранее были идентифицированы три различных типа ПСВПХ [74–78]: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1-го типа (ПСВПХ-1), который связан с мутацией гена ATP8B1, кодирующего аминофосфолипидные ферменты (белок familial intrahepatic cholestasis — FIC1), переносящие фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин с одной стороны бислоя синусоидальной мембраны на другой; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 2-го типа (ПСВПХ-2), также известный как дефицит белка, выполняющего функцию транспортного насоса солей желчных кислот (BSEP), кодируемого геном ABСB11; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3-го типа (ПСВПХ-3), известный как дефицит P-гликопротеина, ассоциирующегося с дефицитом белка MDR3, ответственного за множественную лекарственную резистентность класса III (multidrug resistance — MDR3), кодируемого геном ABCB4.

Разработка таких методов диагностики, как секвенирование нового поколения (next generation sequencing — NGS) и полноэкзомное секвенирование (whole-exome sequencing — WES), позволила обнаружить такие новые гены, как ген белка плотных межклеточных соединений-2 (Tight junction protein 2 — TJP2) [79] и ген NR1H4, кодирующий экспрессию фарнезоидного ядерного X-рецептора (Farnesoid X Receptor — FXR) [80], отвечающие соответственно за ПСВПХ4 и ПСВПХ5 [81, 82]. Наконец, сообщалось о мутации в гене миозина 5В (MYO5B), ответственного за ПСВПХ-подобную форму заболевания — врожденную атрофию микроворсинок тонкого кишечника [83, 84].

В стартовом лечении детей с ПСВПХ важным является назначение УДХК [85], в то время как панкреатические ферменты и жирорастворимые витамины показаны при наличии симптомов, связанных с кишечными проявлениями заболевания (включая панкреатит) [77]. Для лечения кожного зуда при ПСВПХ также используются холестирамин и рифампицин [78]. Когда медикаментозная терапия не сопровождается успехом, для частичного отведения желчи следует использовать назобилиарный дренаж, который также помогает отобрать потенциальных кандидатов для оперативного лечения.

При ПСВПХ-3 пациенты с остаточной секрецией фосфатидилхолина и экспрессией MDR3, особенно те, которые имеют миссенс-мутации, в 70% случаев отвечают на лечение УДХК [86], в то время как пациентам с печеночной недостаточностью, связанной с ПСВПХ-3, следует проводить трансплантацию печени.

Непрогрессирующие формы внутрипеченочного холестаза

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (ДРВПХ) — это генетически детерминированное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся периодическим возникновением тяжелого холестаза (минимум двух эпизодов желтухи) [87]. Клиническая картина, как правило, менее агрессивна, чем ПСВПХ [79]. ДРВПХ обычно дебютирует позже, чем ПСВПХ, и не является прогрессирующим. Известны две генетические особенности рецессивных наследственных форм ДРВПХ: ДРВПХ-1 возникает при мутациях гена ATP8B1, в то время как ДРВПХ-2 — при мутациях в гене ABCB11.

ДРВПХ сопровождается непрогрессирующим течением, так как функция белка, кодируемого геном ABCB11, нарушена лишь частично [88]. Триггерами дебюта заболевания могут быть беременность, инфекции или лекарственные препараты, прежде всего такие как оральные контрацептивы. Кожный зуд обычно отмечается перед появлением желтухи. Между приступами холестаза лабораторные показатели возвращаются в нормальный диапазон, и пациент чувствует себя хорошо.

Лечение ДВРПХ симптоматическое, направлено на уменьшение частоты приступов холестаза и предотвращение их рецидивов. Используются УДХК, холестирамин, кортикостероиды, рифампицин, антигистаминные препараты, фенобарбитал и карбамазепин [87]. При печеночной недостаточности целесообразно проведение детоксикации с помощью экстракорпорального диализа с использованием альбумина как молекулярного адсорбента [89]. В отдельных случаях может рассматриваться оперативное лечение, направленное на частичное отведение желчи [90].

Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»

Болезнь «трансплантат против хозяина», вовлекающая печень, может вызвать холестаз. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что профилактическое введение УДХК у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга с препаративной схемой «бусульфан + циклофосфамид», снижало частоту осложнений со стороны печени [91].

Лекарственно индуцированный холестаз

Лекарственно индуцированные поражения печени (ЛИПП) представляют собой серьезную проблему общественного здравоохранения, на которую приходится около 5% случаев госпитализации по поводу желтухи и более 40% случаев гепатита у взрослых старше 50 лет [92]. ЛИПП являются наиболее распространенной причиной острой фульминантной печеночной недостаточности (более чем в 50% случаев) [93]. Сообщалось, что различные заболевания печени вызывают растительные лекарственные средства. Приблизительно 30% ЛИПП являются холестатическими (лекарственно индуцированный холестаз — ЛИХ) [94]. Перечень лекарств, которые могут вызывать холестаз, включает нестероидные противовоспалительные препараты, антигипертензивные, антидиабетические, противосудорожные препараты, гиполипидемические средства и психотропные препараты [92]. Показано, что 27% женщин с ВПХБ в анамнезе жаловались на кожный зуд при приеме оральных контрацептивов или во второй половине менструального цикла [66].

Клиническим проявлением ЛИХ может быть острый или хронический гепатит. Холестаз часто протекает бессимптомно, а лабораторные показатели лишь незначительно увеличиваются [93]. Иногда присутствуют кожный зуд, ксантомы и/или меланодермия.

Наблюдения за этими случаями нарушения печени предполагают, что эффективным может быть лечение УДХК [49].

Хотя УДХК использовалась для лечения холестатических заболеваний печени несколько десятилетий, основные механизмы ее антихолестатического действия только сейчас раскрываются. Дальнейшие усилия будут сосредоточены на определении клинического использования УДХК, помимо тех показаний, которые были установлены до сих пор, на оптимизированных схемах дозирования, а также на дальнейшем выяснении потенциальных механизмов действия УДХК. Среди них предположение, что УДХК индуцирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — фермент, метаболизирующий желчные кислоты, лекарственные препараты и холестерин [95]. Особый интерес вызывает гипотеза о том, что УДХК снижает концентрацию гидрофобных желчных кислот в холангиоцеллюлярных клетках.

Холестатический кожный зуд

Кожный зуд является характерным симптомом нескольких серьезных заболеваний, включая холестаз. Холестатический зуд способен вызывать ограничения жизнедеятельности до такой степени, что может быть предложена трансплантация печени. Частота и тяжесть зуда варьируют в зависимости от причины холестаза. С особенно тяжелым зудом, как правило, связаны синдром Алажилля, ПСВПХ и реже — билиарная атрезия и склерозирующий холангит [96, 97].

Холестатический зуд, по крайней мере частично, объясняется стимуляцией кожных нервных окончаний вследствие задержки желчных кислот в коже. Зуд снимается с помощью терапии, направленной на снижение концентрации желчных кислот в сыворотке крови [98]. Кроме того, пациенты, страдающие первичным дефицитом желчных кислот, испытывают кожный зуд несмотря на гепатоцеллюлярный холестаз, и у этих пациентов сообщалось об усилении зуда в случаях передозировки желчных кислот [99]. Корреляция между концентрацией желчных кислот в сыворотке крови и интенсивностью зуда еще не установлена.

В лечении, независимо от причины зуда, с самого начала должны быть приняты различные меры общего характера. К ним относятся: терапия кожного ксероза (ежедневное нанесение смягчающих средств на кожу, использование коротких теплых душей вместо горячих ванн), предотвращение царапин на пораженных участках кожи и избегание определенных тканей (например, шерсти), которые усиливают зуд. Для любых других состояний, связанных с холестатическим зудом, следует применять специальные методы лечения, которые при необходимости должны назначаться специалистом.

При хроническом холестазе широко назначается УДХК в суточной дозе 600 мг/м 2 в сутки. Эта гидрофильная третичная желчная кислота увеличивает скорость абсорбции гидрофобных желчных кислот [100, 101]. Тем не менее ее эффективность для уменьшения зуда при ПСВПХ и других хронических холестатических заболеваниях малоэффективна [102–105].

Гипофосфолипид-ассоциированная желчнокаменная болезнь

Мутации в генах FIC ответственны также за формирование гипофосфолипид-ассоциированной желчнокаменной болезни (ГФАЖКБ). Дефицит белка, кодируемого геном ABCB4, может вызывать ЖКБ у молодых людей, не имеющих других известных факторов риска ее развития. Распространенность ГФАЖКБ неизвестна, однако соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:3. Тем не менее до 10% населения Европы и Америки имеют камни в желчном пузыре, а в 25% случаев отмечаются симптомы этого заболевания [106]. ГФАЖКБ сопровождается внутрипеченочным холелитиазом, симптомы которого часто отмечаются после холецистэктомии и хорошо купируются при использовании УДХК [70]. Снижение секреции фосфолипидов в желчь снижает растворимость холестерина, способствуя его кристаллизации и образованию желчных камней. Для диагностики ГФАЖКБ необходимы как минимум два из следующих критериев [107]:

Заключение

УДХК широко используется в терапии различных заболеваний печени, а при холестатических заболеваниях она является препаратом терапии первой линии. Хотя во многих случаях лечение УДХК не является патогенетическим, ее применение сопровождается уменьшением кожного зуда, улучшением биохимических показателей и улучшает результаты гистологических и холангиографических исследований. Поэтому проводимое лечение является благоприятным и направлено больше на купирование осложнений при холестатических заболеваниях. Все пациенты, получавшие УДХК при ПСХ, имели более благоприятное течение заболевания с более редким появлением серьезных осложнений. Наиболее удобной формой для применения у детей в плане подбора дозы является суспензия УДХК (Урсофальк суспензия). Следует отметить, что референтным препаратом УДХК в Российской Федерации и Евросоюзе является препарат Урсофальк, с которым сравнивается эффективность других препаратов УДХК.

Статья выполнена в рамках Госзадания «Анализ клинико-генетического полиморфизма инвалидизирующих моногенных заболеваний у детей для прогнозирования их течения и определения молекулярных мишеней для оптимизации лечения». Номер госрегистрации АААА-А18-118051790107-2.

Литература / References

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва

Урсодезоксихолевая кислота и болезни печени/ Г. В. Волынец, А. И. Хавкин
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2020; Номера страниц в выпуске: 62-68
Теги: печень, цирроз, холангит, холестаз

Источник