Уровень гормональной стимуляции а достаточный что это значит
Гормональная стимуляция
Овариальная стимуляция (индукция суперовуляции) — это стимуляция одномоментного созревания сразу нескольких фолликулов. Она необходима потому, что среди фолликулов есть так называемые пустые, т.е. не содержащие яйцеклеток. Кроме этого, не все яйцеклетки развиваются в качественные зрелые, способные к оплодотворению. В среднем из когорты в 10 зрелых фолликулов удается получить 8 яйцеклеток. Из них впоследствии оплодотворятся только 5-6 яйцеклеток. Таким образом, большое количество фолликулов — это залог успеха процедуры.
Существует около десятка различных схем овариальной стимуляции. Абсолютное большинство из них состоит из комбинации 3 групп гормональных препаратов, действие которых направлено на временное подавление секреции ФСГ и ЛГ гипофизом, стимуляцию роста и развития фолликулов и стимуляция окончательного созревания яйцеклеток.
Подавление секреции собственных ФСГ и ЛГ (для этой цели используются агонисты ГнРГ или антагонисты ГнРГ) обеспечивает контроль над овуляцией. Контроль над овуляцией гарантирует, что к моменту пункции фолликулов все яйцеклетки будут в фолликулах. Если секреция ФСГ и ЛГ не подавлена, то при достижении фолликулами зрелого состояния может произойти спонтанный пик ЛГ, за которым неотвратимо следует спонтанная овуляция. Это приводит к тому, что пациентка приходит на пункцию, а пунктировать нечего. Все яйцеклетки уже покинули фолликулы, а получить их из брюшной полости не возможно. Приходиться прекращать выполнение запланированной процедуры. Для контроля над овуляцией используются две группы препаратов: агонисты и антагонисты гонадотропин-релизинг гормона.
Для стимуляции роста и развития фолликулов применяются препараты из группы гонадоторопинов. Среди них есть так называемые мочевые гонадотропины. Эти препараты содержат натуральные человеческие ФСГ и ЛГ. В последние годы с помощью генной инженерии были синтезированы и стали доступны для практики так называемые рекомбинантные препараты чистого ФСГ.
Наконец, для завершения созревания яйцеклеток используются препараты группы хорионического гонадотропина. Хорионический гонадотропин (ХГ) действует так же как собственный ЛГ. С их помощью создается контролируемый пик ЛГ, благодаря которому яйцеклетка окончательно созревает, становится готовой к оплодотворению.
Проведение индукции суперовуляции требует от пациентки обязательного пунктуального соблюдения назначений врача. Все применяемые препараты являются гормонами, в организме они действуют ограниченное время. Очень важно вводить их строго в установленное время.
Чрезвычайно важное значение для успешного завершения овариальной стимуляции имеет введение ХГ в точно назначенное врачом время. Обычно инъекция ХГ назначается на поздний вечер, так как через день утром проводится пункция фолликулов.
Время начала и вариант схемы овариальной стимуляции, выбор препаратов зависит от многих факторов и определяется лечащим врачом для каждой пациентки индивидуально. Следует сказать, что стоимость лекарств для индукции суперовуляции в нашей стране составляет половину, а иногда и больше половины всех расходов на процедуру ЭКО. Иногда пациенты обращаются с просьбой о применении более дешевой схемы индукции суперовуляции. Обычно при этом имеют ввиду существовавшие раньше схемы без подавления секреции ФСГ и ЛГ. Частота наступления беременности при использовании этих схем в 2 раза ниже, чем в схемах с контролируемой суперовуляцией. При их применении частота спонтанных овуляций, а значит и отмен лечебного цикла, достигает 30%. Поэтому суммарные расходы на получение одной беременности в этих схемах оказываются выше, чем при использовании более дорогих с контролируемой суперовуляцией. В этой ситуации правильнее следовать известному изречению: мы не настолько богаты, чтобы покупать дешевые вещи.
Контроль за развитием фолликулов осуществляется с помощью ультразвуковой аппаратуры (УЗИ) и называется ультразвуковым мониторингом. В тот момент, когда фолликулы достигают определенного диаметра, а эндометрий достаточной степени развития, пациентке принимается решение о завершении овариальной стимуляции и назначении препарата ХГ.
Риск гормональных нарушений после стимуляции суперовуляции
Когда дело касается донорства половых клеток, мужчины и женщины оказываются в неравных условиях. Сдать сперму легко, и это быстрый процесс.
А чтобы получить яйцеклетки, нужно выполнить целых два медицинских вмешательства, сопровождающихся некоторыми рисками: провести гормональную стимуляцию и извлечь созревшие ооциты из яичника с помощью иглы.
Многие женщины, решившие стать донорами яйцеклеток, переживают, что препараты для стимуляции могут нарушить их гормональный фон в долгосрочной перспективе.
Может ли это в будущем привести к проблемам с репродуктивной функцией, ухудшению здоровья, ранней менопаузе? Давайте разбираться.
Меняется ли гормональный фон во время стимуляции суперовуляции?
Естественно, во время введения препаратов в гормональном фоне женщины происходят изменения – для этого и проводят стимуляцию. Под действием гормонов в яичниках созревает большее количество ооцитов, чем может созреть при естественном цикле. Потом их извлекают через стенку влагалища с помощью тонкой иглы. Обычно получают 10–16 яйцеклеток (но эти цифры очень индивидуальны).
Это нужно для того, чтобы у женщины, которая ими воспользуется, было больше шансов забеременеть, поскольку:
Всё это – вполне нормальное явление даже для ооцитов, полученных от абсолютно здоровой женщины.
Итак, гормональная стимуляция нужна для того, чтобы получить «запасные» яйцеклетки. Обычно препараты вводят в течение 8–14 дней.
Применяют аналоги естественных гормонов:
Главное изменение в гормональном фоне женского организма во время стимуляции суперовуляции – повышение уровня гормонов эстрогенов примерно в течение 2 недели. Потом он возвращается в норму. В будущем никаких долгосрочных эффектов не сохраняется – это доказано многими исследованиями, проведенными в течение последних пятидесяти лет. Может нарушиться регулярность месячных – это тоже временное явление.
Возможные осложнения гормональной стимуляции
Конечно же, гормональная стимуляция может сопровождаться некоторыми побочными эффектами, как и любая другая медицинская процедура. Эксперты из Американского общества репродуктивной медицины перечисляют следующие возможные нежелательные явления:
Насколько опасен синдром гиперстимуляции яичников?
Когда врачи проводят гормональную стимуляцию, они ожидают определенного ответа со стороны яичников. Но иногда этот ответ оказывается слишком сильным. Такое состояние известно как синдром гиперстимуляции яичников, сокращенно – СГЯ. Механизмы его развития до конца не изучены. Считается, что многие нарушения возникают из-за повышенной выработки веществ, увеличивающих проницаемость сосудистой стенки: VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), эндотелин-1, фактор некроза опухолей α (TNF-α), интерлейкины. Первичным пусковым механизмом является повышение уровней гормонов: ХГЧ, эстрогена, эстрадиола.
Синдром гиперстимуляции яичников может проявляться в одной из трех форм:
Легкая и умеренная формы СГЯ проходят в течение двух недель. Прогноз благоприятный, и долгосрочных изменений в гормональном фоне не отмечается. При тяжелой форме женщину нужно госпитализировать в стационар и проводить активное лечение. Это состояние угрожает жизни, но если медицинская помощь оказана своевременно – прогноз обычно также хороший.
Важно отметить, что СГЯ встречается редко – менее чем в 5% случаев. Причем здесь учитываются как доноры яйцеклеток, так и женщины, которые проходят ЭКО и получают гормональную терапию по поводу бесплодия. Вероятность тяжелого течения крайне мала. В современных клиниках репродукции и банках половых клеток предусмотрены все меры, чтобы обеспечить безопасность:
Даже если синдром гиперстимуляции яичников сопровождается выраженными симптомами, то это временное явление – в будущем гормональный фон вернется в норму. По результатам научных исследований долгосрочных последствий обнаружено не было.
Стимуляция суперовуляции и рак: есть ли связь?
Наконец, стоит разобрать еще одно распространенное опасение, которое тоже связано с гормонами. Иногда можно встретить информацию о том, что после стимуляции суперовуляции повышается риск развития рака яичников и молочной железы. Ведь эти злокачественные опухоли могут расти под влиянием гормонов. Однако во время исследований ученые не нашли никакой связи. За здоровьем женщин, прошедших гормональную стимуляцию, наблюдали в течение многих лет и обнаружили, что онкологические заболевания у них развиваются с той же частотой, что и в общей популяции.
Как видите, поводов для опасений нет. Если вы решите стать донором яйцеклеток, то врачи не заберут все ваши ооциты, и ваш гормональный фон вскоре вернется в норму. Мы в банке половых клеток «Репробанк» очень ценим стремление женщин пожертвовать свои ооциты и делаем всё, чтобы обеспечить их безопасность: тщательно обследуем, используем современные препараты и протоколы.
Гормональная стимуляция в протоколах ЭКО: какие гормоны используются и почему
Главный врач
Профессор Марта Дирнфельд
Специалист по ЭКО и фертильности
Как и какие гормоны управляют овуляцией
Для того, чтобы понять принцип действия гормональной стимуляции яичников, рассмотрим, как происходит овуляция в естественных условиях.
В гормональной стимуляции перед ЭКО участвуют искусственные гормоны и препараты, имитирующие их функции. Для каждого естественного гормона есть несколько препаратов-аналогов и в каждом конкретном случае использование того или иного препарата обусловлено решением лечащего врача и состоянием пациентки, поэтому называть торговые марки медикаментов нет смысла.
Перед вступлением в протокол ЭКО женщина сдает анализы на гормоны, результаты этих анализов определят схему гормональной терапии и дозировку препаратов.
Основной список гормонов, отвечающих за женское репродуктивное здоровье и участвующих в протоколе ЭКО, таков: ТТГ (тиреотропный гормон щитовидной железы), эстрадиол, прогестерон, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ).
Лютеинизирующий гормон (ЛГ) вырабатывается клетками гипофиза, под его действием происходит синтез половых гормонов: эстрогена, прогестерона, тестостерона. Достижение максимума концентрации ЛГ в крови дает толчок к овуляции и стимулирует развитие желтого тела, вырабатывающего прогестерон. Во время гормональной индукции для запуска созревания яйцеклеток чаще всего используется хорионический гонадотропин в качестве замены ЛГ. Если у женщины есть предрасположенность к синдрому гиперстимуляции яичников, в качестве “триггера” овуляции используются агонисты гонадотропина.
От баланса концентрации всех этих гормонов зависит состояние женской репродуктивной системы. Перекос в любую сторону любого компонента вызовет дисбаланс всей системы, а значит, с зачатием и вынашиванием будут сложности. Поэтому, чтобы минимизировать риски, гормональная стимуляция “отключает” на время производство некоторых своих гормонов и женщина получает заново те дозы гормонов, которые будут оптимальными в ее конкретном случае.
Что такое протокол ЭКО
Длинный и короткий протоколы ЭКО
Чаще всего используются эти две схемы. Другие протоколы также разрабатываются на их основе.
Длинный протокол показан женщинам со средним овариальным резервом, проблемами эндометрия, кистами яичников, миомами. Он начинается на 21-22 день предыдущего цикла с приема препаратов, подавляющих выработку собственных гормонов ФСГ и ЛГ. Это делается для того, чтобы созревание фолликулов и овуляция произошли в нужный врачу момент, строго под его контролем. На фоне приема этих препаратов со 2-3 дня нового цикла начинается стимуляция яичников, и прием стимулирующих препаратов длится 10-12 дней. Гормональные препараты в протоколах ЭКО стимулируют продукцию двух гормонов: ФСГ и ЛГ. В обычном цикле недоминантные фолликулы погибают до наступления овуляции, поскольку падает уровень ФСГ. Инъекции ФСГ поддерживают его на высоком уровне, поэтому яичники продуцируют сразу несколько яйцеклеток.
Когда фолликулы достигают нужного размера, вводится препарат, принцип действия которого схож с естественным ЛГ, чтобы запустить процесс созревания яйцеклеток. Этот препарат вводится с таким расчетом, чтобы процесс созревания яйцеклеток был запущен, а овуляция еще не произошла, поскольку забор яйцеклеток должен быть произведен до момента выхода яйцеклетки из фолликула. После чего появляется возможность успешно пунктировать фолликул и «достать» яйцеклетку.
Короткий протокол более жесткий в сроках, он четко завязан на менструальный цикл женщины. Стимулирующая терапия должна начаться не позже 2 дня цикла. В коротком протоколе стимуляция яичников производится 10 дней. По достижении фолликулами нужного размера назначается прием препарата “триггера”, запускающего овуляцию. Чаще всего это большая доза гормона человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ), который запускает процесс созревания сразу нескольких фолликулов. Главным условием для назначения ХГЧ является наличие нескольких фолликулов нужного размера. Кроме того, на достаточном уровне должна быть концентрация эстрадиола. Через 35 часов производится пункция фолликулов.
На месте пунктированных фолликулов образуются желтые тела, которые продуцируют выработку прогестерона, задача которого подготовить слизистую оболочку матки к имплантации эмбриона. В стимулированных циклах уровень эстрадиола выше уровня прогестерона, поэтому вводятся дополнительные дозы прогестерона для восстановления баланса эстрогенов и прогестерона.
За время стимуляции женщина несколько раз сдает кровь на гормоны и делает УЗИ, чтобы врач мог понять, как организм отвечает на гормональную терапию и все ли идет по плану.
Преимущества и недостатки длинного и короткого протоколов ЭКО
Преимуществом короткого протокола является возможность назначения в качестве “триггера” препарата агониста гонадотропина (не ХГЧ), чтобы свести к нулю риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Применение этих препаратов, однако, снижает и шансы на беременность. В таких случаях применяются сегментированные протоколы, когда стимуляция производится в одном цикле, а перенос эмбрионов в следующем.
Каждый протокол имеет свои плюсы и минусы, если в одном цикле не сработает один, в следующий раз врач может предложить другую схему и ответ организма может кардинально измениться. В целом все они преследуют одни цели и примерно равны по эффективности и стоимости.
Оценка функционального резерва яичников
Овариальный резерв яичников — так можно назвать предполагаемое количество яйцеклеток в яичниках женщины, которые могут в перспективе дать беременность
Что такое овариальный резерв яичников?
Если Вы когда-нибудь были на приеме у врача репродуктолога, то наверняка слышали это словосочетание, в оптимистичной интонации: «ну, резерв яичников у Вас вполне перспективный» или же с негативным оттенком: «низковат резерв яичников».
Овариальный резерв или функциональный резерв яичников — так можно назвать предполагаемое количество яйцеклеток в яичниках женщины, которые могут в перспективе дать беременность.
Этот потенциал закладывается в яичниках девочки еще в утробе матери, после ее рождения в яичниках остается около 400 000 клеток. В дальнейшем же нас ждет печальная участь, в отличие от мужского репродуктивного резерва, который периодически обновляется всю жизнь, наш, женский запас в течение жизни только тратится, без возможности восстановления. Ежемесячно мы теряем не менее 20 клеток, независимо от образа жизни, наличия или отсутствия беременностей, приема контрацептивов и проч.
Таким образом, с возрастом в норме у всех женщин снижается количество клеток, способных дать беременность.
Кроме того, в течение жизни яичники подвергаются негативному воздействию множества факторов, которые снижают качество этих клеток (воспалительные реакции, новообразования, воздействие различных токсичных веществ и проч.). Оперативные вмешательства на яичниках (удаление кист яичников, резекция яичников и т. п.) может преждевременно уменьшить фолликулярный резерв до 0 у молодых женщин.
Как узнать, каков Ваш функциональный резерв яичников?
При помощи УЗИ органов малого таза
УЗИ органов малого таза делают на 5-7 день цикла. С его помощью можно посчитать количество антральных фолликулов — пузырьков, в которых созревают яйцеклетки.
Возраст женщины — самый важный независимый прогностический фактор, влияющий на фолликулярный запас, а следовательно — на вероятность достижения беременности и эффективность лечения бесплодия.
У женщин в возрасте 35-38 и старше 40 лет по сравнению с 25-летними способность к зачатию снижается до 50 %, 25 % и менее 5 % соответственно. Но изменения фолликулярного резерва у всех женщин индивидуальны. У кого-то уже к 30 годам в яичниках не остается фолликулов, содержащих клетки (это называется преждевременным истощением яичников), а у кого-то после 40 лет сохраняется достаточный фолликулярный запас.
Биологический репродуктивный возраст женщины отражает количество фолликулов размером менее 10 мм при УЗИ, проведенном на 5-7 день менструального цикла. У женщин в активном репродуктивном возрасте (до 35 лет) должно быть не менее 5-6 фолликулов в одном срезе в каждом яичнике по результатам УЗИ.
Менее 8 антральных фолликулов в яичниках — это уже снижение фолликулярного резерва, по которому можно предполагать слабый ответ на стимуляцию овуляции и необходимость повышения дозы препаратов в программе ЭКО.
При наличии менее 5 фолликулов в обоих яичников прогноз адекватного ответа на стимуляцию овуляции очень сомнителен.
При помощи анализа крови на гормоны
Кроме УЗИ фолликулярный резерв яичников может помочь определить анализ крови на гормоны. В первую очередь исследуют уровень ФСГ — фолликулостимулирующего гормона гипофиза. Он вырабатывается в специальной железе, которая находится в головном мозге — гипофизе и стимулирует рост фолликулов в яичниках. Если в яичниках достаточного количества фолликулов нет и они не реагируют на его «требования» адекватным ответом, гормон повышается, чтобы заставить яичники работать.
Уровень ФСГ исследуется на 2-5 день менструального цикла. Повышение концентрации гормона выше 10-12 МЕ/л говорит о снижении фолликулярного резерва яичников.
Другие гормоны, показывающие уровень фолликулярного резерва — это АМГ (антимюллеров гормон) и ингибин В. Они вырабатываются в ткани яичников. Концентрация ингибина В менее 45 пг/мл сопровождается уменьшением количества яйцеклеток.
Уровень АМГ наиболее точный прогностический фактор исхода лечения, низким считается его показатель менее 1 нг/л. Но для получения достоверной оценки фолликулярного резерва яичников нужно учитывать в целом все показатели — малое число антральных фолликулов на узи, высокие концентрации ФСГ, низкие уровни АМГ и ингибина В.
Многие пациентки, получив результаты обследования на гормоны, задают вопрос: Как повысить уровень АМГ? Можно ли снизить уровень ФСГ?
Изменить уровень этих гормонов в крови можно. Для этого существует так называемая заместительная гормональная терапия, например, можно пропить курс гормональных препаратов, которые «обманут» гипофиз и он уменьшит выработку ФСГ, т. к. будет получать сигнал о мнимой активности яичников. Но, к сожалению, как я уже говорила выше, восстановить таким образом фолликулярный резерв яичников не удастся.
Снижение уровня ФСГ не улучшит результативность ЭКО и не повысит вероятность получения беременности, поэтому делать этого перед ЭКО не нужно.
Что же делать, если по результатам обследования констатировано снижение фолликулярного резерва яичников?
В этом случае для достижеия беременности необходимо обратиться к врачу репродуктологу. Получить беременность у женщин позднего репродуктивного возраста или со сниженным фолликулярным резервом можно с помощью лечения методом ЭКО.
При выборе клиники ЭКО при этом факторе бесплодия очень важно обратить внимание на качество эмбриологической службы, ведь от ее работы зависит львиная доля успеха.
Также важным является такой, казалось бы, на первый взгляд не слишком существенный момент, как режим работы клиники. Если у Вас снижен фолликулярный запас, оптимально выбрать для лечения клинику, работающую без выходных. Именно такой режим позволяет производить своевременный забор клеток, даже если их мало, всего 1-2, без риска допустить их овуляцию.
Также сейчас широко применяются новые эффективные методики получения большего количества ооцитов в циклах ЭКО у пациенток с низким фолликулярным резервом. Например, так называемая «двойная стимуляция» яичников, суть которой заключается в том, что в течение одного цикла ЭКО собирается двойной «урожай» клеток. Повышение количества клеток увеличивает шансы на наступление беременности, ведь так получается большее количество эмбрионов, из которых можно с большей вероятностью выбрать перспективные эмбрионы на перенос.
Имеет ли значение особенность проведения программы ЭКО?
Безусловно. Схема стимуляции яичников подбирается врачом индивидуально в каждом конкретном случае, с учетом возраста женщины, ее веса, гормонального фона, результатов УЗИ, предыдущих протоколов ЭКО. Если за плечами у пациентки со сниженным фолликулярным резервом уже были неэффективные протоколы ЭКО, например такие, при которых не было получено яйцеклеток при пункции яичников, врач использует альтернативные подходы, чтобы изменить ситуацию.
Например, есть теория, что у пациенток со сниженным фолликулярным резервом в программе ЭКО можно использовать специальную технику пункции фолликулов, с промыванием содержимого фолликулов специальным раствором, что якобы повышает вероятность получения ооцитов. Правда исследования, которые проводились у таких пациенток, не подтвердили, что пункция, проведенная таким образом, способствует увеличению общего числа полученных яйцеклеток и повышению частоты наступления беременности, а методика при этом существенно удлиняет время процедуры и требует большей дозы анестетиков во время операции, поэтому целесообразность ее спорна (данные исследования 2010 г.).
Истощение фолликулярного резерва у женщин до 40 лет называется преждевременной недостаточностью яичников или, в прежней классификации болезней — синдром истощения яичников.
Яичники перестают продуцировать женские гормоны — эстрогены, что сопровождается нарушениями работы всего организма — повышение артериального давления, учащенное сердцебиение, появлении симптомов «приливов», жара, повышенной потливости, сухости кожи, ломкости волос, плаксивости и раздражительности, снижения либидо, сухости влагалища и как следствие — болезненности при половых контактах, нарушении мочеиспускания (учащенное мочеиспускание, недержание мочи при напряжении) и проч. Конечно же при этом страдает и репродуктивная функция — при синдроме преждевременного истощения яичников яйцеклеток, пригодных для оплодотворения практически не остается.
Преждевременное истощение яичников часто носит наследственный характер (у 25 % матерей женщин с такими проблемами менопауза также наступила до 40 лет)
Другие причины истощения яичников — воздействие на яичники повреждающих факторов, от аутоиммунных до внешних, например, интоксикации, радиации или воспалительного процесса. Также такая проблема может возникнуть у женщин с резким снижением массы тела из-за неправильного питания (анорексии).
Диагностировать преждевременную недостаточность яичников у женщин младше 40 лет кроме указанных выше жалоб помогает УЗИ, на котором определяется уменьшение размеров матки, истончение слизистой оболочки матки (эндометрия), уменьшение яичников, а также отсутствие в них фолликулов.
При исследовании гормонального профиля выявляется существенное повышение фолликулостимулирующего гормона, уменьшения эстрадиола, выраженное снижение АМГ и ингибина В.
Восстановление репродуктивной функции у женщин с преждевременной недостаточностью яичников перспективно только в случаях, когда она вызвана интоксикаций или нарушением веса вследствие анорексии — устранение повреждающего фактора в этой ситуации может помочь яичникам вновь заработать.
В большинстве же случаев единственный способ забеременеть при такой проблеме — это ЭКО с использованием донорских ооцитов.
Если у молодых девушек (20-25 лет) поздно начинается и долго устанавливается менструальный цикл, можно предположить риск возникновения преждевременной недостаточности яичников в будущем, особенно, если у мамы девушки отмечалась ранняя менопауза. В этом случае нужно обратиться к врачу репродуктологу — его своевременное вмешательство может помочь решить проблему бесплодия до ее возникновения.
Например, на сегодняшний день существует возможность сохранить яйцеклетки при повышенном риске их преждевременной утраты с помощью программы криоконсервации (заморозки) ооцитов, которая позволяет хранить их в течение десятков лет без повреждения их структуры, а при планировании беременности — безопасно разморозить, оплодотворить спермой партнера и получить эмбрионы, которые после переноса в подготовленную полость матки помогут обрести паре долгожданного здорового малыша.