Укол золгенсма что это

«Сын стал покрепче». Родители детей со СМА — о том, ждать ли чуда от «Золгенсмы»

Дочь держит голову целых 10 минут

Лизе Краюхиной из Свердловской области было около года, когда она перестала держать голову. В год и четыре месяца пришел положительный результат анализа на СМА

При спинальной мышечной атрофии постепенно перестают работать мышцы, малыши не могут самостоятельно дышать. Дети с 1-м типом СМА часто не доживают до двух лет. Лечение нужно начинать как можно быстрее. В России зарегистрирован и должен предоставляться бесплатно препарат «Спинраза», который помогает остановить прогрессирование болезни.

— Нам должны были закупить «Спинразу» (стоимость первого курса 40 млн рублей), — рассказывает папа Лизы Алексей Краюхин, — но закупку затягивают до бесконечности. Мы в социальных сетях открыли сбор на «Золгенсму».
К сбору подключились простые екатеринбуржцы, звезды, политики, СМИ. За три месяца удалось собрать 160 миллионов рублей. Укол «Золгенсмы» Лизе сделали в Москве 31 апреля 2020 года. Девочке был год и семь месяцев.

— Лиза практически сразу, с первого месяца после укола, стала двигать головой, — рассказывает ее папа. — Если раньше она делала это очень медленно, сейчас она очень быстро мотает головой туда-сюда, сама радуется этому умению. Руки стала поднимать над головой, раньше она не могла этого делать. Пока у нее нет достаточно сил, чтобы опереться и поползти, но в ванной, в воде она уже учится это делать. Сейчас она может сидеть очень долго. Я смог ее посадить без всякой поддержки через 6 месяцев после укола. Если еще в начале февраля мы радовались, что она 7 секунд может голову держать, то сейчас она может, лежа на животе, уперевшись руками, держать голову целых 10 минут. Результаты есть.

В случае с «Золгенсмой» ребенку нужен всего один укол. Препарат заказывается у швейцарской компании Novartis под конкретного пациента.

Ампулу в специальном кейсе везет курьер. В кейс встроен GPS-трекер, и производитель отслеживает доставку лекарства от завода до места введения препарата.

В России кейс передают курьеру российского представительства Novartis и он везет его в клинику, где будет сделана инъекция.

Но чуда ждать не стоит

Многие родители детей со СМА считают «Золгенсму» чудом, которое может полностью вылечить их детей. При такой фантастической стоимости и уникальности лекарства их, конечно, можно понять. Препарат начал применяться в середине 2019 года сначала в США, потом в Европе. В России «Золгенсма» не зарегистрирована, но по жизненным показаниям разрешается к применению.

Принцип работы «Золгенсмы» такой: вирус-вектор, как грузовик, доставляет в клетку белок SMN1. Именно из-за того, что этот белок не вырабатывается, гибнут мотонейроны и не работают мышцы. Вирус, который использует для доставки «Золгенсма», непатогенный, он просто позволяет проникнуть внутрь клетки, но организм может вырабатывать антитела в ответ на его попадание — именно поэтому «Золгенсма» вводится один раз и не может вводиться повторно.

Препарат «Золгенсма» пока одобрен только для применения у детей до двух лет. При этом результаты клинических исследований есть только по группе для детей до шести месяцев. Обширных данных об эффективности для детей старшего возраста пока нет. Это дало право крупнейшему специалисту по СМА в Европе — профессору Лорану Сервэ говорить, что препарат эффективен только для детей младше 7 месяцев.

— Если говорить в общих чертах, после инъекции «Золгенсмы» дети с досимптомным течением болезни развиваются нормально, — объясняет Лоран Сервэ. — Трехмесячные пациенты с постсимптомным течением болезни чувствуют себя значительно лучше, но все равно далеки от нормы. А для пациентов старше полугода данных об эффективности препарата нет.

По словам ученого, сейчас проводится два исследования: досимптомное и постсимптомное. Но даже в постсимптомный период препарат вводят только детям в возрасте до шести месяцев, потому что после этого возраста вероятность, что лекарство подействует, невелика. Пациенты, получившие лекарство тогда, когда симптомы заболевания уже проявились, чувствуют себя лучше, но далеки от выздоровления.

— Существует на данный момент три препарата для лечения СМА: «Спинраза», «Золегнсма» и «Рисдиплам», — объясняет Александр Поляков, профессор РАН, ведущий специалист в области молекулярной генетики и ДНК-диагностики наследственных заболеваний. — Неважно, какой препарат используется. Все эти препараты по-разному воздействуют на те мотонейроны, которые у больного остались живыми. Они дают возможность им работать. Соответственно, если мотонейроны умерли, то эффективности не будет. Не существует убедительных работ, которые бы говорили о большей эффективности того или иного препарата. Мы пока не знаем, хватит ли «Золгенсмы» до конца жизни. Самые длинные исследования сейчас — это 5-7 лет. Но так как «Спинразу» нужно вводить пожизненно, чтобы остановить прогрессирование болезни, в масштабах жизни «Золгенсма» пока получается дешевле.

В долгосрочном клиническом исследовании «Золгенсмы», ставшем одним из основных при одобрении препарата, участвовали 15 пациентов. Трое из них получали низкую дозу, а 12 — терапевтическую. Из этих двенадцати два пациента стоят самостоятельно и ходят, десять — сидят. Они никогда не сели бы сами, без лечения. Один пациент не смог сидеть самостоятельно. Но он чувствует себя хорошо, не нуждается в вентиляции легких, удерживает голову. Те больные, которые начали ходить, оба получили терапию в возрасте до трех месяцев.

— Да, вокруг этого препарата сейчас много сборов и много дискуссий, — говорит Ольга Германенко, директор благотворительного фонда «Семьи СМА». — У людей, которые не очень разбираются в нюансах, складывается впечатление, что этот препарат является чудесным средством, которое действительно способно полностью вылечить ребенка со СМА. Это, к сожалению, не так. Это генная терапия, она влияет на первопричину заболевания, и многие думают, что она берет тот участок ДНК, который пострадал и является причиной болезни, и что-то в него докладывает, то есть чинит ДНК. Это тоже не так. Этот препарат доставляет отсутствующий белок в клетку человека. Но лекарство ничего не делает с ДНК, и этот белок не восстановит клетки, которые уже умерли. То есть действовать он, по сути, будет так же, как «Спинраза»,— чем раньше применили, тем лучше, а если человек потерял двигательные нейроны, то лекарство их уже не вернет.

В рекламе мы видим: получил укол и пошел

На территории России первым укол «Золгенсмы» получил Захар Катков. 2 апреля 2020 года ему был год и месяц.

— Он стал покрепче, — рассказывает его мама Ольга. — У него появилась опора на ноги. Он стал сидеть. Он никогда не сидел сам, стал переворачиваться. Со временем все лучше и лучше. Он сидел неуверенно, падал. Сейчас сидит самостоятельно достаточно долго без опоры. Мы его не поддерживаем. У него стали посильнее ноги. Он может ими толкать. Он стал брать игрушки покрупнее и потяжелее. Раньше брали самые маленькие и легкие игрушки. Ручки были совсем слабые. Конечно, наши ожидания от «Золгенсмы» оправдались. Потому что дети с 1-м типом СМА редко доживают до двух лет. Мы благополучно отметили два года. Остановлено прогрессирование заболевания — и это главное. Я вообще не надеялась, что он будет сидеть.

Захару собрали 159 миллионов рублей за три месяца. Основные средства внес анонимный благотворитель.

В сборах на «Золгенсму» пишут, что это единственный препарат, который спасет ребенка. Потому что если написать, что этот препарат, возможно, улучшит моторные навыки ребенка, но не даст ему гарантию выздоровления, необходимая сумма может и не собраться.

— Это как привязать себя наручниками к батарее и поставить далеко стакан воды, — говорит Яна Бахтина, мама мальчика Миши со СМА. — Казалось бы, он так близко, но ты не можешь до него дотянуться, потому что ты прикован к батарее. Это наше состояние, состояние родителя, когда лекарство есть, а денег на него нет. И вроде бы оно так близко, но так далеко.

Родителей нельзя винить в том, что они ждут чуда. Но в рекламе «Золгенсмы» они видят одного из двух самых успешных детей, участвовавших в клинических исследованиях: он сам идет, нажимает на кнопку лифта. И они представляют, что, возможно, и их ребенок сможет ходить. Но родители не видят пациента, который даже не сел…

Драгоценный укол можно получить бесплатно

Novartis обвиняли, что цена на «Золгенсму» завышена, что многие дети так никогда и не смогут купить препарат из-за его стоимости и умрут. Тогда, в 2020 году, компания придумала лотерею. Сто детей в год могут выиграть препарат и получить его бесплатно. Компанию обвиняли в аморальности, но родители рады, что есть хоть какой-то шанс получить лекарство. В России «Золгенсму» выиграли уже 19 человек.

Маша Федоткина выиграла «укол жизни» в 2020 году. Девочке сделали его 11 декабря 2020 года.

— Первые три месяца после укола дети приходят в себя, — рассказывает Марина, мама Маши. — Очень капризная Маша была, ничего не хотела делать совершенно. Сейчас она стала посильнее. Если раньше ее берешь на руки, она как тряпочка висела, то сейчас она группируется. Маше в семь месяцев поставили диагноз. Старт болезни у нее был в пять месяцев, в 4 она еще умела переворачиваться. Если бы мы сразу получили лечение — «Спинразу» или «Рисдиплам» — все было бы по-другому. Может быть, она бы сидела сейчас или какие-то шаги делала. Мы очень долго ждали «Рисдиплам», который должны предоставлять бесплатно. Только в год и два месяца Маша его получила. Умерло много мотонейронов, а вот сколько, я не могу сказать и никто не может. Через месяц после приема «Рисдиплама» Маша начала сидеть. Если начистоту, то от него я видела больше эффекта, чем от «Золгенсмы». Но я себя утешаю тем, что, может быть, еще организм приходит в себя после этого укола.

Варя Ростова получила укол «Золгенсмы» в августе 2020-го. Ей было полтора года.

— В целом она стала покрепче, — рассказывает ее мама Анастасия. — Потому что раньше она была как киселек. Сейчас она чуть собранней стала, начали мышцы появляться, это чувствуется тактильно. Варя изначально не держала голову, не сидела сама. Полностью лежачий ребенок. Болела пневмонией. Состояние у ребенка на момент укола было не очень хорошее. Сейчас она гораздо бодрее. В воде это особенно видно. Кладем в ванну, она начинает сразу переворачиваться на живот. Ножками-ручками работает. До этого болезнь сильно прогрессировала. Можно чуть-чуть присадить ее с поддержкой головы. Голову пока она не держит.

Диагноз Варе поставили в семь месяцев. В год и два месяца она тоже получала «Рисдиплам».

— После «Рисдиплама» был эффект, — рассказывает мама, — было видно по ней — живая она такая стала. Но пришлось отменить «Рисдиплам» — мы ждали «Золгенсму». Мне кажется, каждый родитель ждет от лекарства — а вдруг будет что-то большее. Понятно, что мы радуемся тому, что у нас уже есть. И очень благодарны за то, что прогрессирование болезни остановилось. Но я втайне надеялась на чудо. Особенно когда чудо стоит 2 млн долларов. Думала, что будет лучше. Но не сказать, что я расстроена тем, что есть сейчас. Посмотрим, что дальше будет.

Печень сильно пострадала

Наиболее частые нежелательные реакции на фоне применения «Золгенсмы» — это повышение активности печеночных ферментов. В инструкции по применению препарата есть предупреждение о риске развития тяжелого острого поражения печени. Перед назначением препарата необходимы клинический осмотр и лабораторная оценка функции печени, а после введения нужен мониторинг печеночных нарушений в течение по меньшей мере 3 месяцев.

— У Лизы печень очень сильно пострадала после «Золгенсмы», — говорит папа Лизы Краюхиной, — шесть месяцев она восстанавливалась, но дочь справилась.

Семимесячному Мише Бахтину «укол жизни» сделали совсем недавно — 19 февраля 2021 года.

— Очень сильно печень реагирует на препарат, — говорит папа Миши, Дмитрий. — На сегодняшний день у Миши печеночные показатели завышены, но врачи увидели стабильность в показаниях и выписали домой. И это, конечно, правильное решение. Идет еще гормональная терапия, иммунитет подавлен, и лучше быть дома, чтобы не хватать больничные инфекции.

Что будет с деньгами, которые не понадобились

К сборам денег на «Золгенсму» много претензий. И основная — непрозрачная отчетность. Средства собирают, как правило, в инстаграме. Родители публикуют информацию о том, сколько денег собрано и сколько осталось собрать. Но деньги могут продолжать приходить и после закрытия сборов. Кроме того, случается так, что, собрав огромные суммы, родители неожиданно выигрывают укол в лотерею. Что тогда происходит с собранной сотней миллионов рублей?

Мише Бахтину за три месяца собрали 150 млн 343 тысячи рублей.

— Мы закрыли сбор 31 декабря, сразу же, как только собрали необходимую сумму, — рассказывает папа Миши. — В тот же час, когда на счетах была собранная сумма, мы объявили, что закрываем сбор. Через 2 часа мы оплатили препарат «Золгенсма». Но какое-то время еще деньги продолжали поступать. Больших сумм не приходило. Но тем не менее набралось около 150 тысяч. Мы их перевели другим детям со СМА — Маше Леонтьевой и Саше Лопухину.

Захару Каткову собрали 159 млн рублей за три с половиной месяца.

— Мы были одними из первых, кто собирал деньги на «Золгенсму», — вспоминает мама Захара, — сумма огромная. Мне говорили, что мы никогда не соберем. И правда, мы собрали небольшую сумму. Ее даже на «Спинразу» не хватило бы. Но основные средства неожиданно внес один благотворитель и мы закрыли сбор. Так как весь сбор у нас шел через фонд «География добра», то фонд отчитывался и все контролировал.

Сейчас Захару нужна ежедневная реабилитация — ЛФК, вертикализация, бассейн. И в инстаграме продолжается сбор на эти цели.

Маша Федоткина выиграла укол. До этой счастливой случайности родителям удалось собрать 26 млн рублей на «Золгенсму». 13 млн рублей удалось собрать через благотворительные фонды — их перенаправят на лечение других детей. Примерно такая же сумма хранится на личных счетах родителей.

— Я бы хотела провести тандемную терапию (продолжать лечение «Спинразой» или «Рисдипламом»), — говорит Марина, мама Маши. — Врачи должны решить, возможна ли тандемная терапия. Есть ли какие-то противопоказания. Если тандемная терапия возможна, я бы хотела на оставшиеся деньги закупить «Рисдиплам» или «Спинразу».

Если лекарства удастся получить бесплатно, мама малышки планирует перевести деньги в фонд «Алеша».

Когда Зарина Бадоева выиграла укол (22 января 2021 года), на «Золгенсму» успели собрать 115 миллионов рублей. Большая часть средств на момент закрытия сборов была на счетах фонда «Быть добру». В феврале девочка получила укол. Часть собранных денег родители вернули в фонды, которые их собрали — в фонд «Страна — детям» — 4 435 143 рубля, в фонд «Помогать легко» — 4 млн рублей. На сумму 51 390 000 рублей были закуплены по 3 инъекции «Спинразы» для Саши Горбинского, Вовы Сологуба и Армана Степаняна.

Сбор для Ады Кешишянц начат в начале прошлого года. Родители сразу написали, что все деньги, которые останутся после покупки «Золгенсмы», пойдут на дальнейшую реабилитацию Ады. К сожалению, задержка с получением препарата оказалась для ребенка фатальной. Состояние девочки резко ухудшилось. Ада нуждается в постоянной респираторной поддержке и находится на ИВЛ в коме. Это противопоказание для ввода «Золгенсмы». 7 ноября 2020 года сбор на «Золгенсму» был закрыт: 225 тысяч долларов лежат на счетах американского фонда,12 миллионов рублей на счетах фонда «Милосердие». Остальное на счетах родителей. Сколько, точно не известно. Всего собрано 166 706 250 рублей. Родители ждут, что состояние Ады стабилизируется и можно будет сделать укол.

Как правило, родители при сборах сотрудничают с фондами. Основная часть средств хранится на их счетах. Фонды предоставляют подробную отчетность. Но сбор на личные карты родителей не может быть прозрачным, и тут жертвователям нужно просто верить в порядочность родителей больных малышей. Всегда после укола ребенку предстоит еще длительная реабилитация. Деньги нужны на занятия ЛФК, массажи, бассейн, вертикализаторы.

Многие родители мечтают о тандемной терапии. Поэтому деньги детям со СМА нужны всегда.

В некоторых странах действуют государственные программы скрининга новорожденных. Генетические заболевания выявляются сразу, и лечение можно начинать незамедлительно.

— В настоящий момент скрининга на СМА в России нет, — говорит Илья Канивец, генетик Медико-генетического центра Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова в Москве. — Но если на этот вопрос смотреть шире и говорить о скрининге, на мой взгляд врача, был бы более полезен скрининг супружеских пар при планировании беременности на это заболевание.

«Золгенсма» — не волшебство, которое мгновенно сделает тяжелобольного ребенка здоровым. Но чудо в истории про самое дорогое лекарство в мире есть. Благодаря сборам 41 малыш в России смог получить препарат. Тысячи людей участвуют в сборах денег — чиновники, спортсмены, селебрити и даже космонавты.

— Однажды в Фонд Ройзмана пришла бабушка и говорит: «У меня пенсия пятнадцать тысяч, я в нашей стране научилась жить на десять, а пять откладываю. Вот пять тысяч с этой пенсии передайте, пожалуйста, больному ребенку», — вспоминает папа Миши Бахтина. — И таких ситуаций очень много. Другая бабушка позвонила. Она ехала домой с рынка, увидела в автобусе листовку, рассказала соседям по двору, они собрали пятнадцать тысяч. Она нашла мой телефон, позвонила, попросила приехать и передала мне в руки эти пятнадцать тысяч. Оказывается, просто невероятное количество людей готовы объединиться и помогать детям.

Источник

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Лекарственная форма:

раствор для инфузий.

Состав:

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: онасемноген абепарвовек 2,0×10 13 вектор-геномов (вг);

вспомогательные вещества: трометамин, магния хлорид, натрия хлорид, полоксамер 188, хлористоводородная кислота, вода для инъекций.

Описание:

От прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до слегка белого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

прочие препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы.

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Механизм действия

Онасемноген абепарвовек – это генотерапевтический препарат, предназначенный для введения функциональной копии гена выживания моторных нейронов 1 (SMN1) в трансдуцированные клетки для устранения моногенной первопричины спинальной мышечной атрофии (СМА). Ожидается, что благодаря внедрению в моторные нейроны альтернативного источника экспрессии белка SMN, препарат обеспечит выживание и корректное функционирование трансдуцированных моторных нейронов.

Онасемноген абепарвовек представляет собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки стабильного, полностью функционального трансгена человеческого SMN. Установлено, что капсид AAV9 способен проникать через гематоэнцефалический барьер и трансдуцировать моторные нейроны. Ген SMN1, содержащийся в онасемноген абепарвовеке, предназначен для того, чтобы персистировать в ядре трансдуцированных клеток в виде эписомальной ДНК, ожидается, что он будет стабильно экспрессироваться на протяжении длительного времени в постмитотических клетках. Способность вируса AAV9 вызывать заболевание у человека неизвестна. Трансген вводится в клетки-мишени в виде самокомплементарной двухцепочечной молекулы. Экспрессия трансгена регулируется конститутивным промотором (гибрид промотора гена куриного β-актина и энхансера транскрипции цитомегаловируса), который обеспечивает постоянную и устойчивую экспрессию белка SMN. Описанный механизм действия подкреплен данными доклинических исследований и данными по биораспределению в организме человека.

Фармакодинамика

Фармакодинамические исследования не применимы для препаратов генной терапии.

Фармакокинетика

Оценка биораспределения была проведена у двух пациентов, которые умерли через 5,7 и 1,7 месяцев соответственно после инфузии препарата онасемноген абепарвовека в дозе 1,1×10 14 вг/кг. В обоих случаях максимальное содержание векторной ДНК было обнаружено в печени. Векторная ДНК была также обнаружена в селезенке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нейронах, почках, легких, кишечнике, гонадах, спинном мозге, головном мозге и тимусе. Иммунное окрашивание на белок SMN выявило генерализованную экспрессию SMN в моторных нейронах спинного мозга, нейронах и глиальных клетках головного мозга, а также в сердце, печени, скелетных мышцах и других изученных тканях.

Исследования выделения вектора онасемноген абепарвовека оценивали количество вектора, выводимого из организма со слюной, мочой и калом.

Онасемноген абепарвовек обнаруживался в биологическом материале в постинфузионном периоде. Онасемноген абепарвовек выводился главным образом с калом, причем основная часть препарата выводилась в течение 30 дней после его применения.

Показания к применению

Препарат показан для применения у:

Противопоказания

Гиперчувствительность к онасемноген абепарвовеку или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Золгенсма у пациентов с нарушениями функции почек, с нарушениями функции печени (в частности, у пациентов с повышенной концентрацией билирубина, не связанной с желтухой новорожденных), у недоношенных новорожденных до достижения ими возраста, соответствующего гестационному возрасту доношенного ребенка.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Данные о применении препарата Золгенсма в период беременности или лактации отсутствуют. В исследованиях репродуктивной и эмбриофетальной токсичности у животных препарат Золгенсма не изучался.

Способ применения и дозы

Лечение должно начинаться и проводиться в клинических центрах под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов со СМА.

Перед применением препарата Золгенсма необходимо провести следующие лабораторные исследования:

Необходимость тщательного мониторинга функции печени, количества тромбоцитов и концентрации тропонина I после инфузии, а также необходимость назначения терапии глюкокортикостероидами должны учитываться при определении сроков лечения онасемноген абепарвовеком (см. раздел «Особые указания»).

В случае острых или хронических неконтролируемых активных инфекций лечение следует отложить до тех пор, пока инфекция не разрешится или не будет контролироваться (см. раздел «Особые указания»).

Режим дозирования

Препарат Золгенсма предназначен только для однократной внутривенной инфузии.

Номинальная доза онасемноген абепарвовека, которую получит пациент, составляет 1,1×10 14 вг/кг. Общий вводимый объем препарата Золгенсма определяется массой тела пациента, согласно информации, указанной в таблице 1.

Таблица 1 содержит рекомендуемые дозы для пациентов с массой тела от 2,6 до 21,0 кг.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы в зависимости от массы тела пациента

1 – количество флаконов в наборе и необходимое количество наборов зависит от массы тела пациента; объем дозы рассчитан исходя из верхней границы диапазона массы тела пациента

Доза онасемноген абепарвовека и точное количество флаконов, необходимых для каждого пациента, рассчитывается в зависимости от массы тела пациента (см. таблицу 1 и таблицу 2).

Таблица 2. Варианты конфигурации упаковки

a – Номинальная концентрация во флаконе – 2×10 13 вг/мл, извлекаемый объем не менее 5,5 мл.
b – номинальная концентрация во флаконе – 2×10 13 вг/мл, извлекаемый объем не менее 8,3 мл.

Иммуномодулирующая терапия

После инфузии препарата Золгенсма у пациентов будет возникать иммунный ответ на капсидные белки вектора на основе аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) (см. раздел «Особые указания»). Это может привести к повышению активности печеночных трансаминаз, повышению концентрации тропонина I или снижению количества тромбоцитов (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Для ослабления иммунного ответа рекомендуется иммуномодуляция глюкокортикостероидами. По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом сопутствующего применения глюкокортикостероидов в пре- и постинфузионном периоде применения препарата Золгенсма (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

До начала иммуномодулирующей терапии и до введения препарата Золгенсма пациент должен быть обследован на наличие признаков активного инфекционного заболевания любой этиологии.

За 24 часа до инфузии онасемноген абепарвовека рекомендуется начать иммуномодулирующую терапию в соответствии с графиком, приведенным в таблице 3. Отклонения от этих рекомендаций остаются на усмотрение лечащего врача (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 3. Иммуномодулирующий режим в пре- и постинфузионном периоде применения препарата Золгенсма

При отсутствии адекватного ответа на терапию глюкокортикостероидом в дозе, эквивалентной пероральной дозе преднизолона 1 мг/кг/сут, следует проконсультировать пациента у детского гастроэнтеролога или гепатолога. При непереносимости глюкокортикостероидов при их приеме внутрь, может быть рассмотрено внутривенное введение (см. раздел «Особые указания»).

В случае применения альтернативного глюкокортикостероида вместо преднизолона лечащему врачу следует руководствоваться вышеизложенными принципами терапии с использованием того же подхода к постепенному снижению дозы по прошествии 30 дней после инфузии препарата Золгенсма.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Безопасность и эффективность препарата Золгенсма у пациентов данной группы не установлены. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Золгенсма у пациентов данной группы. Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

В клинических исследованиях не изучено применение препарата у пациентов с активностью ACT и АЛТ или общей концентрацией билирубина (за исключением обусловленной желтухой новорожденных) более чем в 2 раза превышающих ВГН. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Золгенсма у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). Коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с биаллельной мутацией в гене SMN1 и одной копией гена SMN2 коррекция дозы препарата не требуется.

Не требуется коррекция дозы у пациентов с исходным титром анти-ААУ9 антител превышающем 1:50 (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты в возрасте младше 18 лет

Безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у недоношенных новорожденных до достижения полного гестационного возраста не установлены. Данные по применению препарата у данной категории пациентов отсутствуют. Следует тщательно оценить возможность применения препарата в связи с возможным негативным влиянием глюкокортикостероидов на их неврологическое развитие.

Опыт применения препарата у пациентов 2 лет и старше или с массой тела выше 13,5 кг ограничен. Безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у данной группы пациентов не установлены.

Способ применения

Препарат Золгенсма предназначен исключительно для однократной внутривенной инфузии с использованием инфузионного шприцевого насоса.

Меры предосторожности при применении

Препарат Золгенсма содержит генетически модифицированные вирусные частицы. При обращении с препаратом необходимо соблюдать следующие меры предосторожности:

Получение и размораживание флаконов

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата изучена в открытых клинических исследованиях у 99 пациентов, получивших препарат в рекомендованной дозе (1,1×10 14 вг/кг). Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP), отмечавшихся после инфузии препарата, были повышение активности печеночных трансаминаз (24,2%), гепатотоксичность (9,1%), рвота (8,1%) и пирексия (5,1%).

Табличные данные о нежелательных реакциях

HP, связанные с применением препарата, которые отмечены у всех пациентов, получивших внутривенную инфузию онасемноген абепарвовека, перечислены ниже. HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты их встречаемости. Внутри каждой категории частоты HP представлены в порядке уменьшения степени их важности. Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и 1)Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаЧастоРвотаНарушения со стороны печени и желчевыводящих путейЧастоГепатотоксичность 2)НеизвестноОстрая печеночная недостаточность 1)НеизвестноОстрое поражение печени 1)Общие расстройства и нарушения в месте введенияЧастоПирексияЛабораторные и инструментальные исследованияОчень частоПовышение активности «печеночных» ферментов 3)ЧастоПовышение концентрации тропонина 4)ЧастоПовышение концентрации тропонина ТЧастоСнижение количества тромбоцитов

1 HP, связанные с терапией, которые отмечены вне клинических исследований, в том числе в пострегистрационном периоде.
2 Гепатотоксичность включает стеатогепатоз и патологическое повышение активности трансаминаз.
3 Увеличение активности «печеночных» ферментов включает: повышение активности АЛТ, повышение содержания аммиака, повышение активности ACT, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, повышение активности «печеночных» ферментов, повышение показателей «печеночных» тестов и повышение активности трансаминаз.
4 Повышение концентрации тропонина включает повышение концентрации тропонина и повышение концентрации тропонина I.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

В клинических исследованиях у 31% пациентов, получивших препарат в рекомендуемой дозе, отмечено повышение активности трансаминаз >2×ВГН (в ряде случаев >20 ВГН). У таких пациентов отсутствовали какие-либо клинические проявления, ни у одного не отмечено клинически значимого повышения концентрации билирубина. Как правило, на фоне применения преднизолона повышение активности трансаминаз разрешалось без клинических последствий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Вне клинических исследований, в том числе при применении в пострегистрационном периоде, зарегистрированы случаи развития признаков и симптомов острой печеночной недостаточности (например, желтуха, коагулопатия, энцефалопатия) в течение 2 месяцев после применения препарата, несмотря на применение глюкокортикостероидов до и после инфузии. Согласно полученной информации, в случаях развития острой печеночной недостаточности проводили коррекцию режима дозирования глюкокортикостероидов с последующим разрешением состояния.

В клинических исследованиях после инфузии препарата зарегистрировано неоднократное преходящее снижение среднего количества тромбоцитов относительно исходного уровня (4,0%); как правило, этот показатель восстанавливался в течение двух недель. Снижение количества тромбоцитов было более выраженным в течение первой недели после инфузии.

Повышение концентрации тропонина 1

После инфузии препарата Золгенсма отмечалось повышение уровня тропонина I (3,0%) до 0,2 мкг/л. В программе клинических исследований у пациентов, получивших лечение онасемноген абепарвовеком, клинически значимых нарушений со стороны сердца не наблюдалось (см. раздел «Особые указания»).

Титр антител к AAV9 в ходе клинических исследований оценивали как в пре-, так и в постинфузионном периоде (см. раздел «Особые указания»). В клинических исследованиях препарата Золгенсма все пациенты до лечения имели титр антител к AAV9 на уровне 1:50 или ниже. Среднее увеличение титра антител к AAV9 относительно исходного уровня наблюдалось у всех пациентов в различных временных точках, кроме одной, что отражает нормальный ответ организма на чужеродный вирусный антиген. У некоторых пациентов титр антител к AAV9 был выше предела количественного определения, однако у большинства таких пациентов не отмечалось развития потенциально клинически значимых HP. Таким образом, какой-либо взаимосвязи между высоким титром антител к AAY9 и вероятностью развития HP или показателями эффективности установлено не было.

В клиническом исследовании AVXS-101-CL-101 у 16 пациентов был проведен скрининговый тест на титр антител к AAV9: у 13 пациентов титр был ниже 1:50, и они были включены в исследование; у трех пациентов титр был выше 1:50, у двух из них при повторном анализе, проведенном после прекращения грудного вскармливания, титр был ниже 1:50, и они также были включены в исследование. Информация о необходимости отказа от грудного вскармливания матерям с возможной серопозитивностью к AAV9 антителам отсутствует. До введения препарата Золгенсма титр антител к AAV9 у всех пациентов был ниже 1:50; при этом впоследствии у них было выявлено увеличение титра антител к AAV9 от минимум 1:102 400 до более чем 1:819 200.

Обнаружение антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, частота обнаружения антител (в том числе нейтрализующих) может зависеть от целого ряда факторов, в том числе: метод анализа, процедура обработки образца, момент времени взятия образца, применение иных лекарственных препаратов и основного заболевания.

Ни у одного из пациентов, получивших препарат Золгенсма, иммунного ответа на трансген выявлено не было.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Данных по передозировке препарата Золгенсма в клинических исследованиях получено не было. В случае системного иммунного ответа рекомендуется скорректировать дозу преднизолона и тщательно наблюдать за лабораторными показателями (включая биохимические и гематологические показатели) и клиническим состоянием пациента (см. раздел «Особые указания»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились. Препарат Золгенсма нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Опыт применения препарата у пациентов, получающих гепатотоксичные препараты или использующих гепатотоксичные вещества, ограничен. Безопасность применения онасемноген абепарвовека у данной категории пациентов не установлена.

Опыт применения препарата в сочетании с другими препаратами для лечения СМА ограничен.

По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом введения глюкокортикостероида до и после инфузии препарата Золгенсма (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Рекомендуется проведение сезонной вакцинации против респираторно-синцитиального вируса. Пациентам, получающим глюкокортикостероиды в иммуносупрессивных дозах (например, преднизолон в дозе 20 мг или 2 мг/кг массы тела либо другой глюкокортикостероид в эквивалентной дозе ежедневно на протяжении ≥2 недель), не следует вводить живые вакцины, такие как тривакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи и вакцина против ветряной оспы.

Особые указания

Предсуществующий иммунитет к ААV9

Образование анти-ААУ9 антител может наблюдаться на фоне естественного воздействия вируса. В ряде исследований, направленных на изучение распространенности антител к AAV9 в общей популяции, установлена низкая частота предшествующего контакта с AAV9 вирусом в педиатрической популяции. Следует оценить содержание антител к AAV9 у пациентов до инфузии препарата Золгенсма. Повторное тестирование может быть выполнено, если титр антител к AAV9 превышает 1:50. Эффективность и безопасность применения препарата Золгенсма у пациентов с уровнем анти-ААУ9 антител выше 1:50 неизвестна (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Спинальная мышечная атрофия в поздней стадии

Поскольку СМА вызывает прогрессирующее и необратимое повреждение моторных нейронов, польза применения препарата Золгенсма у симптоматических пациентов зависит от степени тяжести заболевания на момент лечения, при этом раннее начало терапии имеет потенциально более высокую эффективность.

Несмотря на то, что у пациентов со СМА на поздних стадиях развитие крупной моторики не достигнет уровня здоровых сверстников, такие пациенты могут получить клиническую пользу от заместительной генной терапии, эффективность которой зависит от степени развития заболевания на момент лечения. Лечащий врач должен учитывать, что польза от терапии значительно снижается у пациентов с выраженной мышечной слабостью и дыхательной недостаточностью, у пациентов, находящихся на постоянной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), и у пациентов, не способных глотать.

У пациентов со СМА на поздней стадии, которым требуется жизнеобеспечение с постоянной ИВЛ, без способности полноценно развиваться, соотношение польза/риск препарата не установлено.

Иммуногенности

Иммунный ответ к капсиду AAV9 произойдет после инфузии онасемноген абепарвовека, включая образование антител против капсида AAV9, несмотря на иммуномодулирующую терапию, описанную в разделе «Способ применения и дозы», и опосредованный Т-клетками иммунный ответ.

При применении препарата Золгенсма отмечались случаи системного иммунного ответа, в том числе иммуноопосредованной гепатотоксичности, в основном проявлявшейся увеличением активности АЛТ и ACT, а в некоторых случаях – в виде острого тяжелого поражения печени или острой печеночной недостаточности. Иммуноопосредованная гепатотоксичность может требовать коррекции схемы применения глюкокортикостероидов, в том числе более длительного применения, увеличения дозы или более длительного периода постепенной отмены (см. раздел «Способ применения и дозы» и подразделы ниже «Гепатотоксичность» и «Иммуномодулирующая терапия»).

Активность ACT и АЛТ и концентрацию общего билирубина следует контролировать еженедельно в течение 30 дней после инфузии препарата Золгенсма, и далее каждые две недели в течение последующих 60 дней или более вплоть до окончания периода постепенного снижения дозы глюкокортикостероида. Постепенную отмену преднизолона не следует рассматривать до снижения активности АСТ/АЛТ ниже уровня 2×ВГН.

В клинических исследованиях препарата Золгенсма отмечались случаи транзиторного снижения количества тромбоцитов, некоторые из которых удовлетворяли критериям тромбоцитопении (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве случаев минимальное количество тромбоцитов отмечалось в первую неделю после инфузии препарата. Количество тромбоцитов следует определять до инфузии препарата Золгенсма и далее регулярно контролировать: еженедельно в течение первого месяца и один раз в две недели в течение второго и третьего месяцев вплоть до возвращения количества тромбоцитов к исходному.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи тромботической микроангиопатии (ТМА). ТМА характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией. Также наблюдалось острое поражением почек. Возникновение случаев ТМА регистрировали в течение недели после применения препарата Золгенсма. В некоторых случаях одновременная активация иммунной системы (например, в результате инфекции, вакцинации) признана способствующим фактором.

Тромбоцитопения является ключевым признаком ТМА, в связи с чем необходимо контролировать количество тромбоцитов (см. подраздел «Тромбоцитопения»), наряду с другими признаками и симптомами, такими как артериальная гипертензия, образование кожных и подкожных кровоизлияний, судороги или уменьшение количества выделяемой мочи. В случае, если данные признаки и симптомы возникают на фоне тромбоцитопении, следует провести дальнейшую диагностическую оценку с целью выявления гемолитической анемии и нарушения функции почек.

При выявлении клинических признаков, симптомов и/или лабораторных показателей ТМА следует незамедлительно проконсультировать пациента у детского гематолога и/или детского нефролога с целью подбора терапии ТМА согласно клиническим показаниям.

Тропонин I

После инфузии препарата Золгенсма отмечались случаи повышения концентрации сердечного тропонина I (см. раздел «Побочное действие»). У некоторых пациентов увеличение концентрации тропонина I может указывать на повреждение ткани миокарда. На основании этих результатов и кардиотоксичности, отмеченной в доклинических исследованиях у мышей, концентрацию тропонина I следует определять до инфузии препарата Золгенсма и контролировать в течение по меньшей мере последующих 3 месяцев вплоть до возвращения данного показателя в пределы нормы для пациентов со СМА. При необходимости следует рассмотреть вопрос о консультации у специалиста-кардиолога.

Иммуномодулирующая терапия

Не следует начинать иммуномодулирующую терапию на фоне активной инфекции, как острой (например, острая респираторная инфекция или острый гепатит), так и неконтролируемой хронической инфекции (например, хронический гепатит В в активной фазе) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Иммуномодулирующий режим (см. раздел «Способ применения и дозы») также может оказывать влияние на иммунный ответ к сопутствующим инфекциям (например, респираторным), что может привести к их более тяжелому клиническому течению. Терапию препаратом Золгенсма следует отложить у пациентов с сопутствующим инфекционным заболеванием до его разрешения или до достижения контроля над инфекцией. Рекомендовано уделять особое внимание диагностике и активной терапии инфекционных заболеваний соответственно. Рекомендовано проведение своевременной сезонной профилактики респираторно-синцитиальных вирусных инфекций. По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом применения глюкокортикостероидов в пре- и постинфузионном периоде применения препарата Золгенсма (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Лечащему врачу следует помнить о возможном развитии надпочечниковой недостаточности в случае продолжительного применения глюкокортикостероида или при увеличении его дозы.

Выделение онасемноген абепарвовека

Временное выделение онасемноген абепарвовека происходит, главным образом, с продуктами жизнедеятельности. Лицам, осуществляющим уход, и семьям пациентов следует рекомендовать следующие инструкции по правильному обращению с испражнениями пациента:

Препарат содержит 4,6 мг натрия на 1 мл, что эквивалентно 0,23% от рекомендуемого ВОЗ максимального суточного потребления натрия (=2 г) для взрослого человека. Каждый флакон объемом 5,5 мл содержит 25,3 мг натрия, каждый флакон объемом 8,3 мл содержит 38,2 мг натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Золгенсма не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.

Форма выпуска

По 5,5 или 8,3 мл раствора для инфузий в стерильный, бесцветный пластиковый флакон Crystal Zenith из циклоолефинового полимера объемом 10 мл, укупоренный серой резиновой пробкой из хлорбутила, обкатанной алюминиевым колпачком с пластиковой отщелкивающейся крышкой («flip-off» устройство) светло-зеленого цвета. На горлышке флакона расположен стикер с описанием маркировки флакона на русском языке.

Набор из 2-14 флаконов по 5,5 мл и/или 8,3 мл в картонную подложку для флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную, на которую нанесен стикер.

Варианты конфигурации наборов:

Допускается наличие контроля первичного вскрытия.

Условия хранения

При температуре не выше минус 60 °С.

Хранить в оригинальной картонной упаковке до момента использования.

Не замораживать повторно.

Условия транспортирования

При температуре не выше минус 60 °С.

Транспортировка осуществляется с использованием сухого льда SAVSU Evo или сухого льда с пассивной изоляцией (PIDIS) с системой GPS и термодатчиком (TMD) (предоставляется поставщиком транспортных услуг).

Сухой лед SAVSU Evo и PIDIS поддерживают целостность продукта и температуру не выше минус 60 °С.

Срок годности

После получения использовать в течение 14 дней.

Подготовленный к инфузии шприц с необходимым объемом препарата использовать в течение 8 часов.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производитель (все стадии производства)

Новартис Генные Терапии, Инк., США, 1940 ЮЭСДжи Драйв, г. Либертивилл, штат Иллинойс (IL) 60048, США / Novartis Gene Therapies, Inc., 1940 USG Drive, Libertyville, Illinois 60048, USA

Держатель регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 70

Источник