Укол дексаметазон для чего при беременности
«Дексаметазон» во время беременности — на пользу или во вред?
Эффективность этого препарата при лечении тяжелых заболеваний доказана многолетней медицинской практикой.
Но у этой эффективности есть и обратная сторона — показаний к применению у «Дексаметазона» столько же, сколько и побочных действий. Более того, препарат может вызвать так называемый «синдром отмены» — негативную реакцию организма на прекращение терапии.
Вот почему, решая вопрос о применении «Дексаметазона» в ампулах или таблетках, врачи всегда сопоставляют ожидаемый эффект с возможными негативными последствиями. Но, несмотря на внушительный список противопоказаний и побочных действий, препарат нередко появляется в списке назначений беременным женщинам.
Зачем назначают «Дексаметазон» во время беременности и надо ли соглашаться на подобную терапию — вот, пожалуй, главные вопросы, которыми задаются будущие родители, прочитав аннотацию к препарату. Попробуем разобраться.
Кому и когда необходимо применять «Дексаметазон» во время беременности?
Прежде всего, отметим, что «Дексаметазон», описание которого содержит множество предупреждений, относится к группе гормональных препаратов, применять которые следует с оглядкой на возможные последствия.
С особой осторожностью следует принимать «Дексаметазон» при планировании беременности и в первый триместр вынашивания. Строго говоря, таблетки и уколы препарата «Дексаметазон» при беременности назначают по жизненным показателям — в случаях, когда без терапии жизни будущей мамы и малыша угрожает опасность.
Например, при ряде гормональных нарушений женский организм не успевает подготовиться к беременности, и, когда происходит оплодотворение, иммунная система принимает эмбрион за чужеродное тело и стремится от него избавиться. Возникает угроза выкидыша, предотвратить которую помогает «Дексаметазон», который подавляет иммунную активность организма.
Зачем принимать «Дексаметазон» при планировании беременности?
Еще одна веская причина для начала терапии — это невозможность забеременеть или выносить ребенка из-за гиперандрогении — чрезмерной выработки организмом мужского гормона тестостерона. Для диагностики применяют специальный анализ 17КС (проверяют уровень 17 кетостероидов). При повышенном уровне создать благоприятные для зачатия и вынашивания беременности условия может помочь лишь «Дексаметазон», замедляющий выработку тестостерона.
Препарат назначают длительными курсами, причем врач подбирает дозировку, рассчитывает и корректирует схему индивидуально, анализируя характер проблемы и текущее состояние пациентки.
Нередко врач видит проблему раньше, чем ее чувствует женщина, которой кажется, что назначение необоснованно. В этой ситуации важно найти компетентного врача, которому вы доверяете, — зачастую прием препарата в профилактических целях избавляет от необходимости дальнейшего лечения увеличенными дозами.
Какие могут быть последствия?
Оставляя отзывы о приеме «Дексаметазона» при беременности, многие мамы отмечают, что препарат буквально подарил им радость материнства — помог забеременеть и сохранить плод. При этом женщин, которые не испытали никаких неудобств, связанных с приемом препарата, очень мало.
В числе возможных последствий: избыточный набор жировой массы (особенно в области шеи, лица, верхней части рук и спины), склонность к депрессиям, изменение гормонального фона (в результате появляется склонность с чрезмерному оволосению, фолликулитам, стриям).
Говоря о возможном влиянии препарата на плод, следует отметить риск нарушения роста и атрофии коры надпочечников.
Что важнее — стать матерью или оградить себя от возможных проблем со здоровьем, каждая женщина решает для себя сама.
Дексаметазон при беременности: для чего назначают?
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Беременность – это период, когда необходимо крайне избирательно относится к приему медикаментов. Ведь любой, даже самый «безобидный» препарат может нанести непоправимый вред развивающемуся плоду, а также негативно повлиять на весь процесс вынашивания. Однако бывают ситуации, когда без определенных лекарств обойтись никак нельзя: например, гормональный препарат Дексаметазон при беременности назначают достаточно часто, несмотря на то, что в инструкции отсутствует рекомендация для использования его в данном периоде. Почему так происходит, и как действует Дексаметазон на организм женщины и на развитие будущего ребенка?
Дексаметазон при планировании беременности
Дексаметазон является синтетическим аналогом гормона коры надпочечников. Он стабилизирует выработку и обмен соответствующих гормонов, поэтому подходит для коррекции гиперандрогении – повышенного содержания андрогенов в крови. Очень часто именно дисбаланс этих гормональных веществ, которые ещё называют «мужскими», приводит к развитию бесплодия или к самопроизвольному прерыванию беременности.
Достаточно часто случается, когда женщине назначают Дексаметазон при планировании беременности, а после продолжают лечение вплоть до рождения ребенка.
Пациенток, которые переживают по поводу такого назначения, специалисты успокаивают: доза Дексаметазона, которую назначает доктор, не настолько большая, чтобы вызвать негативные реакции со стороны организма женщины или плода. Намного опаснее само состояние гиперандрогении. Поэтому, при необходимости, препарат принимают по рекомендации врача – после сдачи всех требуемых анализов.
Гиперандрогению определяют при помощи анализа 17КС: если обнаруживаются значения, превышающие норму, то назначают Дексаметазон, для нормализации продукции тестостерона.
Как и при беременности, медикамент применяют лечебным курсом, а дозировку подбирают индивидуально.
[1], [2]
Можно ли принимать Дексаметазон при беременности?
Наиболее часто Дексаметазон при беременности применяют для стимуляции работы легочной системы малыша, либо для предупреждения преждевременных родов. Если преждевременная родовая деятельность начинается, врач вводит специальные медикаменты для её приостановления, после чего дополнительно вводит Дексаметазон. Своевременная инъекция позволяет подготовить легкие к дыханию, даже если малыш недоношен: благодаря этому, младенец сможет вдохнуть самостоятельно сразу же после рождения.
Тем не менее, подготовка легких – это не единственная причина, по которой врачи активно применяют Дексаметазон при беременности. Зачастую период вынашивания прерывается из-за усиленной выработки в женском организме андрогенов – мужских гормональных веществ. Чтобы нормализовать их продукцию и не допустить прерывания, используют Дексаметазон.
Целесообразно применять медикамент, если у плода обнаруживается редкий дефицит гормонов коры надпочечников. Таким образом, при помощи Дексаметазона удается предупредить развитие у малыша заболеваний респираторной системы.
Любой адекватный врач не станет вводить гормональный препарат без соответствующих показаний. Назначение происходит с учетом возможных побочных проявлений, противопоказаний. Часто Дексаметазон приходит на помощь, если здоровью матери и младенца угрожает опасность. В подобной ситуации доктор может даже не учитывать наличие противопоказаний.
[3], [4]
Код по АТХ
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Фармакологическое действие
Показания к применению Дексаметазона при беременности
Избыточная продукция андрогенов – это не единственное показание, при котором прибегают к помощи Дексаметазона. При беременности медикамент могут назначить:
При многоплодии, либо при имеющихся рисках наступления преждевременных родов может быть назначен Дексаметазон при беременности для раскрытия легких ребенка. Если угрозы преждевременных родов не существует, то в применении препарата необходимости нет. Профилактика Дексаметазоном при беременности проводится в количестве 6 мг четыре раза через каждые 12 часов при первых признаках преждевременного начала родовой деятельности.
[5], [6]
Код по МКБ-10
Фармакодинамика
Дексаметазон является представителем полусинтетических кортикостероидов с глюкокортикоидной активностью. При беременности препарат демонстрирует противовоспалительную и иммуносупрессорную активность, оказывает влияние на качество энергетического и глюкозного обмена, воздействует на фактор стимуляции гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.
Принцип действия глюкокортикоидных препаратов не исследован в полной мере. Предположительно, они воздействуют на уровне клеток. В клеточной цитоплазме имеется пара рецепторных систем. Посредством связи с глюкокортикоидными рецепторами кортикоиды обнаруживают антивоспалительный и иммуносупрессорный эффект, корректируют глюкозный обмен. А посредством связи с минералокортикоидными рецепторами происходит регулировка метаболизма натрия, калия, а также водно-электролитного равновесия.
Активный глюкокортикоид растворяется в липидах и без проблем попадает в клеточные структуры через мембрану клеток.
Дексаметазон совместно с катехоламинами, инсулином и глюкагоном обеспечивает процессы сохранения и утилизации энергии. Печень активирует образование глюкозы и гликогена. В мышечной и других периферических тканях «включается» режим мобилизации аминокислот и бережного использования глюкозы: эти вещества необходимы для внутрипеченочных процессов глюконеогенеза.
Дексаметазон усиливает почечное кровообращение и скорость клубочковой фильтрации, притормаживает синтез вазопрессина, потенцирует выведение из организма кислот. Одновременно повышается сократительная активность сердечной мышцы и тонус периферических сосудов.
[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]
Фармакокинетика
Предельные концентрации Дексаметазона обнаруживаются на протяжении пяти минут при внутривенном вливании, и на протяжении 60 минут при внутримышечной инъекции.
При внутривенном вливании действие препарата начинается мгновенно, а при внутримышечной инъекции – через восемь часов. Период действия активного компонента после внутримышечной инъекции может составлять от 17 до 28 суток.
Дексаметазона фосфат преобразуется в дексаметазон в сыворотке крови и суставной жидкости достаточно быстро. В сыворотке около 77% вступает в связь с альбуминами. Метаболизм происходит большей частью в печени, в меньшей степени – в почках и других тканях.
Биологическая длительность полувыведения может составлять от 24 до 72 часов. Выведение происходит преимущественно с мочевой жидкостью.
[14]
Способ применения и дозы
Режим дозировки устанавливается индивидуально, с учетом показаний, самочувствия пациентки и её реакции на проводимое лечение.
Дексаметазон в срочных экстренных ситуациях вводят внутривенно медленно (либо струйно инъекционно, либо капельным способом). В обычной практике медикамент чаще вводят в виде внутримышечных инъекций. Для разведения раствора в целях внутривенного вливания используют физиологический раствор NaCl, либо 5% глюкозный раствор.
Дексаметазон в уколах внутримышечно назначается в индивидуально подобранном объеме: вначале вводится несколько завышенная доза препарата, далее это количество постепенно понижают до оптимальной и предельно эффективной дозы. Средняя дозировка может составлять от 0,5 до 9 мг медикамента в сутки. Капельница внутривенно используется при преждевременном начале родовой деятельности, когда преследуется цель раскрытия легких младенца с незавершенным формированием респираторной системы. Иногда дополнительное введение медикамента может потребоваться и непосредственно перед родоразрешением.
Сколько раз можно колоть Дексаметазон при беременности? На этот вопрос нет однозначного ответа, так как назначение всегда индивидуально и подбирается для каждого конкретного случая отдельно. Некоторым женщинам медикамент вводят разово, а в других ситуациях требуется лечение на протяжении всего периода беременности. Длительное лечение, как правило, проводится с использованием таблетированной формы Дексаметазона.
Таблетки принимают по утрам или перед сном, либо дважды в сутки, в индивидуально определенном количестве. Среднее разовое количество препарата – ½ таблетки. Чаще всего используется такая схема лечения, когда на первых порах женщина принимает завышенную дозировку, которую понемногу понижают и, при необходимости, сводят на «нет». При предполагаемом длительном периоде лечения вначале вводят внутримышечные инъекции, потом переводят пациентку на поддерживающую терапию таблетками Дексаметазона.
Существует также форма медикамента в виде офтальмологического раствора. Глазные капли Дексаметазон не запрещены при беременности, однако их используют только при наличии врачебной рекомендации: при ирите или иридоциклите, бактериальном конъюнктивите. Капли не обладают системным влиянием, а их местное использование не вредит беременности и плоду. Применяют Дексаметазон до 3-х раз в сутки, по 1-2 капли в пораженный глаз (если доктор не назначил иначе).
При бронхите, пневмонии, бронхиальной астме, отеке гортани доктор может порекомендовать ингаляционное введение лекарства. Ингаляции с Дексаметазоном при беременности разрешены, но процедуры выполняют под врачебным контролем, а весь период ингаляционного лечения не должен превышать 7-10 дней.
Глазные капли, или суспензия-капли, в некоторых случаях допускается капать в носовую полость – например, при гайморите, ринофарингите, поллинозе. Дексаметазон в нос при беременности способен облегчить течение аллергического насморка, снять воспаление и интоксикацию. Однако такие капли нельзя применять больше 3-х раз в сутки, и больше семи дней подряд. Тем более не следует использовать медикамент без веских показаний – например, при обычном насморке, когда вполне можно применить более безопасные препараты.
[24], [25]
Отмена курса лечения
Многие женщины, которым приходится длительно принимать препарат, переживают: как будет проходить отмена Дексаметазона при беременности? Действительно, этот вопрос актуален, так как резко прекращать лечение этим медикаментом нельзя. Дексаметазон отменяют максимально плавно, переходя к ¼ от привычной дозировки на протяжении 10 дней. Для чего это требуется? Суть в том, что организм человека самостоятельно продуцирует гормоны, схожие по структуре с Дексаметазоном. На фоне лечения медикаментом собственная выработка гормона подавляется: включается принцип обратной связи. При резкой отмене терапии организм не успевает адаптироваться к нарушенному гормональному статусу. В результате развивается гипокортицизм. Проявления такого патологического состояния заключаются в том, что быстро обостряются ранее присутствующие проблемы, ухудшаются лабораторные показатели, наблюдаются перепады кровяного давления. Чтобы всего этого избежать, необходимо соблюдать осторожность, прекращая прием Дексаметазона.
Иногда, при снятии угрозы прерывания, медпрепарат отменяют, а затем назначают повторный курс Дексаметазона при беременности. Это не должно пугать: повторное лечение может быть предложено примерно через 3-4 недели после первого и считается безопасным.
[26], [27], [28], [29], [30], [31]
Дексаметазон на разных сроках беременности
Подведем небольшой итог. Дексаметазон в клинической практике может применяться в таких ситуациях:
В отдельных случаях доктор включает в схему терапии Дексаметазон в качестве профилактического средства, предупреждающего рецидив аутоиммунной патологии. Подобное назначение рассматривается уже не столько в ракурсе негативного влияния на течение беременности или развитие плода, сколько в плане предотвращения резкого обострения болезни, которая может нанести гораздо больший урон, чем использование препарата.
[32], [33], [34], [35]
Противопоказания
Дексаметазон при беременности не станут назначать, если пациентка страдает хотя бы одним из перечисленных ниже состояний:
Список противопоказаний достаточно обширен, поэтому доктор должен выяснить все возможные болезненные состояния у женщины, для того чтобы Дексаметазон при беременности оказывал только положительное действие.
[15], [16], [17], [18], [19], [20]
Побочные действия Дексаметазона при беременности
Выраженность побочных действий на фоне лечения Дексаметазоном зависит от дозы принимаемого препарата. Как рассказывают сами пациентки, наиболее частыми становятся такие нежелательные проявления:
[21], [22], [23]
Передозировка
Передозировка случается редко и проявляется в острой форме: до сих пор были зафиксированы лишь единичные случаи.
Как правило, избыток препарата обнаруживает себя усилением побочных проявлений – чаще всего развивается синдром Кушинга.
Специфический антидот на сегодняшний день не определен. Лечение проводят с учетом выявленных симптомов, назначают также поддерживающие препараты.
Гемодиализ считается неэффективным и не ускоряет выведение Дексаметазона из системы кровообращения.
[36], [37], [38], [39]
Взаимодействия с другими препаратами
Дексаметазон не смешивают в одном шприце или капельной системе ни с какими другими медикаментами, а только с физиологическим раствором NaCl или 5% глюкозным раствором.
Дексаметазон не стоит принимать внутрь совместно с нестероидными противовоспалительными средствами, чтобы избежать раздражающей нагрузки на пищеварительную систему.
Макролидные средства, Кетоконазол способны повышать концентрационное содержание Дексаметазона в плазме крови. Фенитоин, Эфедрин, Фенобарбитал – напротив, снижают действие медпрепарата.
Дексаметазон уменьшает лечебное действие антидиабетических и антигипертензивных препаратов, но усиливает активность гепарина и альбендазола.
При сочетанном применении может нарушаться эффективность кумариновых антикоагулянтов.
Дюфастон и Дексаметазон – это лекарства, которые часто назначаются вместе. Такое сочетание может несколько изменить период полувыведения глюкокортикоида и усилить его биологическое действие. Клиническая значимость такого эффекта не определена.
Запрещается совместное применение Дексаметазона и Ритордина во время родовой деятельности, так как это может вызвать отек легких у роженицы.
Сочетание Дексаметазона и Талидомида способно вызвать токсический эпидермальный некролиз.
[40], [41], [42]
Условия хранения
Дексаметазон сохраняют в обычных комнатных условиях, в помещениях с температурным режимом от +15 до +25°C, вдали от детского доступа, от прямого солнечного света и обогревательных приборов. Не следует подвергать медикамент заморозке.
[43], [44]
Срок годности
Ампулы с Дексаметазоном можно сохранять до пяти лет.
[45], [46], [47]
Аналоги: чем можно заменить Дексаметазон при беременности
Дексаметазон принадлежит к синтетическим глюкокортикостероидам, является метилированным производным фторпреднизолона. Медпрепарат вступает во взаимодействие с определенными цитоплазматическими рецепторами, с формированием системы, индуцирующей синтез белков.
Структурными аналогами Дексаметазона считаются такие медикаменты:
Часто назначаемый в период подготовки женского организма к беременности или в процессе вынашивания гормональный препарат Метипред не относится к структурным аналогам, так как его активным веществом выступает метилпреднизолон. Эти медикаменты не взаимозаменяемы, обладают разной эффективностью в разных патологических спектрах.
[48], [49], [50], [51], [52], [53]
Отзывы об использовании
Обычно отзывы в интернете оставляют женщины, столкнувшиеся с необходимостью применения Дексаметазона при беременности или при её планировании. Необходимость приема медикамента практически всегда оправдывает себя: будущим мамам удается успешно выносить ребенка, который появляется на свет без нарушений со стороны респираторной системы.
Положительные отзывы пациенток подтверждают и мнения врачей, которые не советуют пренебрегать применением Дексаметазона, если имеются действительные причины для его назначения. Медицинский специалист, назначающий этот препарат, всегда взвешивает все риски и опасности, учитывает противопоказания: в этом можно не сомневаться, ведь врач в полной мере несет ответственность за жизнь и здоровье женщины и её будущего малыша.
Применение Дексаметазон при беременности практикуется уже много лет, и его влияние на организм изучено достаточно тщательно. Поэтому такое лечение можно считать безопасным, если оно действительно необходимо.
Глюкокортикоиды при беременности. Внутриутробное развитие.
Предисловие
Предлагаем вашему вниманию перевод статьи по проблеме применения глюкокортикоидных гормонов во время беременности. Даже кратковременное назначение глюкокортикоидов может на несколько десятилетий вперед «перепрограммировать» работу функциональных систем плода и оказать отрицательное воздействие на формирование поведения, контроль артериального давления и на регуляцию обмена веществ. Синтетический гормон «обманывает» организм плода, имитируя стрессовый сигнал со стороны организма матери, заставляя плод раньше времени форсировать мобилизацию резервов. В этом суть отрицательного действия этих препаратов. Это действие еще более усиливается в результате того, что современные «долгоиграющие» глюкокортикоиды (дексаметазон, метипред) не поддаются инактивирующему действию ферментных систем плаценты и оказывают продолжительное воздействие на органы и ткани-мишени. Оказывая иммуносупрессивное действие, эти препараты ослабляют организм беременной женщины по отношению к вирусным инфекциям.
Глюкокортикоидные гормоны должны применяться при беременности только тогда, когда польза от их применения значительно превышает возможный риск долговременных отрицательных последствий. К таким показаниям относится угроза преждевременных родов (глюкокортикоиды назначаются однократно или в виде очень короткого курса и позволяют значительно улучшить готовность недоношенного ребенка к самостоятельному существованию), активные аутоиммунные и ревматические заболевания (глюкокортикоиды позволяют резко снизить риск тяжелых осложнений у женщины) и врожденная внутриутробная гиперплазия коры надпочечников у плода (это наследственное заболевание, которое требует специальной антенатальной диагностики; применение глюкокортикоидов позволяет избежать вирилизации плода женского пола).
Авторы ничего не пишут о назначении глюкокортикостероидов с целью сохранения беременности. И это не случайно. На Западе подобное «лечение» было отвергнуто еще в конце 1950-х — начале 1960-х годов, поскольку не существует веских доказательств его эффективности. Развитие современных методов диагностики и лечения невынашивания беременности, в частности, в рамках иммунологии репродукции, не оставляет места подобной устаревшей практике.
Может ли внутриутробное воздействие глюкокортикоидов быть причиной сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний в среднем возрасте?
Miodrag Dodic, Arianne Peers, John P. Coghlan, Marelyn Wintour — Trends in Endocrinology and Metabolism 1999, 10:86-91
ВВЕДЕНИЕ
На протяжении многих лет исследования, проводимые как на животных, так и на человеке, выявили зависимость поведения потомства от степени стрессового состояния матери и от воздействия глюкокортикоидов на плод в период внутриутробного развития. За последние 10 лет было получено значительное количество убедительных эпидемиологических данных о том, что замедление развития плода в матке является очень важным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ во взрослом возрасте. Позднее было показано, что очень важным, даже ключевым, моментом подобной предрасположенности является также воздействие на плод избытка глюкокортикоидов. Даже кратковременное (48 часов) применение дексаметазона на ранних сроках беременности может приводить к постоянному повышению артериального давления у взрослых овец. Понимание механизма подобного программирования и физиологических изменений, происходящих при этом, является одной из самых актуальных задач современной эндокринологии и биологии развития.
Многие годы определяющим фактором в развитии неинфекционных заболеваний во взрослом возрасте считалось воздействие неблагоприятных условий жизни и наличие генетической предрасположенности. Позднее было выдвинуто предположение о том, что самая первая окружающая среда, матка, в период внутриутробного развития человека, может играть даже более значимую роль, чем каждый из вышеперечисленных факторов. Это привело к созданию концепции «программирования», состоящей в том, что изменения внутриутробной среды, возникающие в определенные, ограниченные по времени периоды, может иметь отдаленные долговременные последствия и запускать цепь событий, приводящую к развитию функциональных нарушений во взрослом возрасте.
Концепция о влиянии внутриматочного окружения на дальнейшую судьбу потомства не так уж нова. Однако ранее проводимые исследования в этой области большее внимание уделяли влиянию внутриутробных воздействий на поведение новорожденного/подростка/взрослого. И если отмечались какое-либо отклонения, они рассматривались как поведенчески или психически обусловленные. Были проведены работы, посвященные связи состояния психического здоровья потомства с влиянием большого количества разнообразных «стрессов», испытываемых беременной. Эти «стрессы» включали в себя многократное воздействие громкого внезапного шума (например, на женщин, проживающих около аэропортов) или проживание в стране, готовящейся к войне, или ведущей войну (например, 6-дневная Израильская война). В этих случаях отмечалась задержка внутриутробного развития плода, трудности и/или замедление формирования двигательных, вербальных и социальных навыков. Исследования, проводимые на животных, были в основном сосредоточены на изучении влияния роли предполагаемых медиаторов этих нарушений — глюкокортикоидных гормонов надпочечников.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Около десяти лет назад эпидемиологические исследования, проводимые в Великобритании, стали выявлять взаимосвязь между низким весом ребенка при рождении и значительным возрастанием риска развития патологии сердечно-сосудистой системы во взрослом возрасте (до 20% после 45 лет). В дальнейшем подобная взаимосвязь была выявлена и для повышенного риска развития во взрослом возрасте нарушений обмена веществ — сахарного диабета 2-го типа и дислипидемии. Так называемая «гипотеза Баркера» состоит в том, что недостаточное питание женщины во время беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода и запуску механизмов адаптации плода к недостаточному поступлению необходимых питательных веществ. При этом в физиологических системах плода возникают необратимые изменения, приводящие к развитию патологических состояний во взрослом возрасте.
К 1996 году взаимосвязь между патологией сердечно-сосудистой системы во взрослом возрасте и низким весом при рождении была выявлена в 34 исследованиях, охватывающих более, чем 60 000 наблюдений. В работах, проводимых Barker и коллегами, приводятся данные о том, что у людей,родившихся с массой тела менее 2,5 кг, в возрасте 50 лет и старше частота пульса в покое выше, чем у людей, весивших при рождении 3,3 кг и более. Это интерпретировалось, как доказательство влияния повышенной активности симпатической нервной системы, запрограммированное в периоде внутриутробного развития. Также было показано, что даже при наличии в покое нормального разброса значений кортизола плазмы, самые высокие значения отмечаются у людей, имеющих при рождении самую низкую массу тела. Подобная взаимосвязь была установлена и в отношении значений систолического артериального давления, уровня триглицеридов плазмы, степени инсулинорезистентности.
ЭКСПЕРИМЕНТЫ НА ЖИВОТНЫХ
Эксперименты, проводимые на животных (морские свинки, крысы, овцы), подтвердили взаимосвязь между задержкой внутриутробного развития и формированием артериальной гипертензии или обменных нарушений во взрослом возрасте. Независимо от причины, приводящей к нарушению внутриутробного развития у животных (нарушение маточного кровотока, анемия у матери, недостаточно калорийное питание, либо низкобелковая диета во время беременности), результат получался один и тот же. Потомство крыс, получавших низкобелковую диету во время беременности и лактации, имело существенные изменения в морфометрии печени и значительное снижение активности глюкокиназы в перивенозных областях. В полученном потомстве морских свинок, имевших при рождении низкую массу тела, у молодых взрослых самцов развивалась артериальная гипертензия, отмечалось уменьшение объема мышечной ткани и увеличение жировой ткани, нарушение толерантности к глюкозе, нарушенный гомеостаз холестерина. Интереснее всего, что недостаточное питание в первой половине беременности у животных с большой продолжительностью беременности, как, например, овцы, приводило к рождению потомства, у которого к 3-х месячному возрасту развивалась артериальная гипертония.
РОЛЬ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Доказательства важной роли глюкокортикоидных гормонов в эмбриональном программировании системных заболеваний, развивающихся во взрослом возрасте, были получены из нескольких источников. Интерес к этим соединениям был вызван убедительными данными о том, что глюкокортикоиды могут непосредственно приводить к повышению артериального давления и формированию инсулинорезистентности во взрослом возрасте, а воздействие глюкокортикоидов во время беременности может замедлять развитие плода и перенастраивать состояние функциональной системы ГГГН во взрослом возрасте. Кроме того, в экспериментах на небеременных животных было отмечено, что недостаточное питание приводит к повышению активности гиппокамп-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Дальнейшие исследования, включающие использование карбеноксолона (препарата, приводящего к подавлению плацентарной инактивации глюкокортикоидов), показали замедление внутриутробного развития потомства и повышение артериального давления во взрослом возрасте. Удаление надпочечников у беременных животных с использованием во время беременности только физраствора (0,9% NaCl) вместо питьевой воды, приводит к снижению веса потомства при рождении, но не к повышению артериального давления. При добавлении карбеноксолона к солевому раствору дальнейшего снижения веса при рождении не отмечалось, также не было отмечено повышения артериального давления. Использование метирапона у крыс в течение срока беременности 0-14 дней в сочетании с низко-белковой диетой привело к рождению потомства со сниженным весом, но с нормальным артериальным давлением в течение 7 недель после рождения. Замена метирапона на кортикостерон привела к повышению артериального давления после рождения только у женских особей.
КАК ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ ПРОГРАММИРОВАНИЕ?
Теоретически во внутриутробном периоде под влиянием ряда неблагоприятных факторов могут происходить изменения многих органов и систем плода, приводящие к долговременным отдаленным последствиям во взрослом возрасте.
РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Функциональная система ренин-ангиотензин (ренин, ангиотензин, ангиотензинпревращающий фермент, рецепторы 1-го и 2-го типов) участвует в регуляции кровяного давления и представлена во многих органах плода (почки, головной мозг, сердечно-сосудистая система). Очевидна взаимосвязь между ренин-ангиотензиновой системой и функциональной системой поддержания уровня глюкозы в плазме крови. Было показано, что замедление внутриутробного развития плода особенно неблагоприятно влияет на развитие почек, а именно в виде уменьшения количества нефронов в активный период нефрогенеза и более высокими, чем в норме, концентрациями ренина и ангиотензина II в крови пуповины. Вследствие уменьшения количества нефронов повышается риск развития почечной недостаточности, что приводит к активизации ренин-ангиотензиновой системы с целью сохранения скорости клубочковой фильтрации. Предварительные данные участия ренин-ангиотензиновой системы получены в исследованиях L.G.Edwards и соавт., указывающих на то, что у ягнят, родившихся с низким весом в состоянии гипоксии, кровяное давление поддерживается на нормальном уровне за счет увеличения активности системы ренин-ангиотензин. Кратковременное (в течение 4 часов) введение каптоприла, приводящего к снижению продукции ангиотензина II, вызывает понижение кровяного давления у ягнят, родившихся с низким весом, но не у нормальных ягнят. У потомства крыс, получавших во время беременности недостаточное количество питательных веществ, использование каптоприла в период от 2 до 4 недель после рождения предотвращало развитие артериальной гипертензии. В исследованиях M. Dodic и соавт. у ягнят с артериальной гипертензией, развившейся вследствие применения дексаметазона на ранних сроках беременности, не было зарегистрировано сосудистой реактивности к экзогенному ангиотензину II в возрасте 5 — 19 месяцев. Тем не менее, тот факт, что ренин-ангиотензиновая система играет важную роль в установке барорефлекса, необходимого для поддержания нормального кровяного давления, не подвергается сомнению. В исследованиях M. Dodic у овец с артериальной гипертонией, развившейся в результате назначения дексаметазона в ранние сроки беременности, не было повышенной сосудистой реактивности на экзогенное введение ангиотензина II в возрасте 5—19 месяцев. Однако, ренин-ангиотензиновая система участвовует в настройке барорефлекса, обеспечивающего пределы колебаний артериального давления. M. Dodic и соавт. показали, что различие в значениях кровяного давления между группами ягнят, подвергавшихся и не подвергавшихся внутриутробному действию дексаметазона, увеличивается с увеличением возраста ягнят, и барорефлекс в основной группе перенастраивается. Предварительные результаты, показывающие, что показатели сердечного выброса у этих овец выше, чем в контрольной группе, хорошо согласуются с данной концепцией динамики барорефлекса.
 |
| Рис 2. Влияние пренатального использования глюкокортикоидов на цифры среднего артериального давления (САД) у потомства женского рода контрольной группы (n=7, светлый фон); ягнят, подвергшихся воздействию дексаметазона (0,48 мг в час в течение 48 часов при сроке беременности 27 дней (n=6, серый фон) и ягнят, подвергшихся воздействию дексаметазона (0,48 мг в час в течение 48 часов при сроке беременности 64 дня (n=7, темный фон) в возрасте 4, 10, 19 и 40 месяцев. (M.Dodic и соавт.) |
ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА
В проводимых исследованиях получено большое количество доказательств, свидетельствующих о том, что материнский стресс во время беременности или воздействие избытка глюкокортикоидов приводит к изменениям в структурах головного мозга плода (ствол головного мозга, гиппокамп, гипоталамус, неокортекс). У потомства крыс, подвергшихся воздействию дексаметазона на сроках 17-19 дней беременности, обнаружено снижение количества норадреналина в неокортексе и гиппокампе в возрасте 14 недель и изменения обмена серотонина в гипоталамусе, гиппокампе и неокортексе с возраста 3 недель. Подобные нарушения содержания и/или обмена нейротрансмиттеров выражались в изменении поведения (повышенная возбудимость), более высоком уровне кортикостерона плазмы при попадании в незнакомое окружение. У потомства зеленых мартышек, подвергшихся однократному воздействию дексаметазона во второй половине беременности, с помощью ядерного магнитного резонанса было обнаружено уменьшение объема гиппокампа на 20-30% в возрасте 20 месяцев. Кроме того, у данной группы мартышек был обнаружен закономерно более высокий уровень кортизола плазмы (в утренние, дневные часы, после стресса), чем в контрольной группе.
Согласно существующей теории состояние настройка гиппокамп-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть нарушена изменением количества и/или аффинности рецепторов глюкокортикоидов в результате действия механизма «программирования». В дальнейшем это приводит к более высокой, чем в норме, секреции глюкокортикоидов во взрослом возрасте. Длительное воздействие повышенного уровня глюкокортикоидов способствует развитию артериальной гипертензии и увеличивает риск развития сахарного диабета 2-го типа. Современные исследования на животных показывают, что у потомства овец, получавших недостаточное питание в первой половине беременности, отмечалались ослабленная ответная реакция ГГГН системы на гипоксию или на экзогенный кортикотропин-рилизинг гормон во внутриутробном периоде, но усиленный ответ на те же стимулы после рождения.
КЛЕТКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ДЕКСАМЕТАЗОН И НЕЙРОСТЕРОИДЫ
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
За последние 20 лет значительно снизилась смертность среди недоношенных новорожденных (24-26 недель), что во многом связано с использованием в терапии глюкокортикоидов при возникновении угрозы преждевременных родов назначением сурфактанта после рождения. Если удавалось избежать преждевременных родов, то часто проводились повторные курсы введения глюкокортикоидов. Возникают сомнения, не оказывают ли повторяющиеся инъекции глюкокортикоидов неблагоприятного побочного действия на плод. Опыты на животных (овца) показали, то повторные курсы глюкокортикоидов могут приводить к задержке миелинизации аксонов зрительного нерва. Это позволяет заподозрить возможное повреждающее действие глюкокортикоидов на центральную нервную систему плода. У детей, матери которых во время беременности длительно получали низкие дозы глюкокортикоидов, с целью снижения риска развития проявлений врожденного адреногенитального синдрома отмечались определенные нарушения поведения. Даже при условии, что пренатальное лечение ГК эффективно в устранении вирилизации у плодов женского пола с врожденной надпочечниковой гиперплазией, только в одном из восьми случаев можно расчитывать на возможный положительный эффект от такого лечения. Учитывая материал данного обзора, рекомендуются ограничить до минимума использование ГК во время беременности.
ВОПРОСЫ, ОСТАЮЩИЕСЯ БЕЗ ОТВЕТА
Данный обзор подчеркивает важность того, что беременная женщина должна правильно питаться и быть в психологически комфортном состоянии. Но многие проблемы еще ждут своего решения.
 |
| Рис. 3. Будущая мама должна хорошо питаться и чувствовать себя спокойно. |
Насколько сильным должен быть стрессовый фактор, чтобы привести к повышенному риску возникновения у потомства сердечно-сосудистых и обменных нарушений? Данные определения гормонов во время беременности пока что недостаточно убедительны и противоречивы. Каковы точные сроки критических периоды «программирования»? Сколько таких периодов в течение беременности? Обладают ли и другие гормоны коры надпочечников, а не только глюкокортикоиды, нежелательным действием на плод? Могут ли оказывать вредное действие на плод минералокортикоиды? Было показано, что больные, унаследовавшие гиперальдостеронизм от матери, имели более высокие уровни альдостерона плазмы, чем те, кто унаследовал гиперальдостеронизм от отца. Предполагается, что эти люди подвергались воздействию повышенных уровней альдостерона внутриутробно. Недавно была показана связь между количеством висцерального жира и повышенным уровнем альдостерона плазмы. Увеличение количества висцерального жира является частью синдрома X, риск развития которого в 10 раз выше в группе новорожденных с низкой массой тела при рождении. Хроническое воздействие альдостерона может быть причиной развития артериальной гипертензии. Альдостерон так же, как и глюкокортикоиды может изменять экспрессию мРНК минералокортикоидных и глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе.
Каковы механизмы индукции патологических изменений? Есть ли маркеры выявления детей повышенного риска развития неблагоприятного программирования? Как нужно лечить детей с низкой массой тела при рождении, чтобы снизить риск развития артериальной гипертонии и/или обменных нарушений спустя 40 лет?