сколько времени можно пить эликвис

Эликвис (5 мг)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг и 5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – апиксабан 2,5 мг или 5 мг,

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с тиснением «893» на одной стороне и «2 ½» на другой стороне (дозировка 2.5 мг).

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «894» на одной стороне и «5» на другой стороне (дозировка 5 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Антикоагулянты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Апиксабан.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При приеме внутрь в дозах до 10 мг абсолютная биодоступность апиксабана составляет приблизительно 50 %. Апиксабан быстро всасывается и достигает максимальной концентрации (Cmax) через 3–4 часа после приема таблетки. Прием препарата в дозе 10 мг с пищей не влияет на значения AUC (экспозиция препарата в плазме крови или площадь под кривой «концентрация – время») или Cmax. Поэтому апиксабан можно принимать с пищей или без нее.

Апиксабан в диапазоне до 10 мг демонстрирует линейную фармакокинетику, т.е. увеличение воздействия пропорционально принятой дозе. При приеме доз  25 мг апиксабан характеризуется ограниченным всасыванием и снижением биодоступности. Параметры воздействия апиксабана характеризуются низкой или умеренной индивидуальной вариабельностью: коэффициент вариации приблизительно 20 % и 30 % соответственно.

Связывание с белками крови у человека составляет примерно 87 %. Объем распределения (Vss) составляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация и элиминация

О-деметилирование и гидроксилирование являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени — изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, в то время как активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Существует несколько путей элиминации апиксабана. Приблизительно 25 % принятой дозы обнаруживается в виде метаболитов, большая часть которых находится в кале. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27 % от общего клиренса. Также возможна дополнительная экскреция через желчевыводящие пути и непосредственно через кишечник.

Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, период полувыведения — приблизительно 12 ч.

Наличие у пациента почечной недостаточности не влияет на максимальную концентрацию апиксабана в плазме крови. Отмечалось повышение концентрации апиксабана, которое коррелировало со степенью нарушения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У лиц с легкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) концентрации апиксабана в плазме крови (AUC) возрастали на 16, 29 и 44 % соответственно, по сравнению с таковыми у лиц, имевших нормальные значения клиренса креатинина. Нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-Xa-факторной активностью.

После приема разовой дозы апиксабана 5 мг пациентами с легкой степенью (по Чайлда-Пью класс A) и умеренной степенью (по Чайлда-Пью класс B) печеночной недостаточности и здоровыми пациентами изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров у пациентов с печеночной недостаточностью не выявлено. Изменения анти-Xa-факторной активности и МНО (Международное нормализованное время) у здоровых пациентов и пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности были сопоставимыми.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации апиксабана в плазме крови, чем у более молодых пациентов, при этом среднее значение AUC было приблизительно на 32 % выше, а разницы Cmax не выявлено.

Воздействие апиксабана на организм женщин приблизительно на 18 % превышало воздействие на мужчин.

Раса и этническое происхождение

Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас и в различных этнических популяциях пациентов, получавших апиксабан.

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30 % ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг, а у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30 % выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

В рамках исследования зависимости между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики была изучена связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими показателями (анти-Xa-факторная активность, MHO, ПВ (протромбиновое время) и АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) для широкого диапазона доз препарата (0,5–50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и его анти-Ха-факторной активностью наилучшим образом описывается с использованием линейной модели, т.е. прямо пропорциональная зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, соответствовала наблюдавшейся у здоровых добровольцев.

Фармакодинамика

Апиксабан – активное вещество препарата Эликвис, представляет собой мощный пероральный прямой ингибитор, обратимо и высокоселективно блокирующий активный центр фактора Xa (FXa). Для антитромботической активности препарата не требуется присутствие антитромбина III. Апиксабан ингибирует как свободный, так и связанный со сгустком фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного действия на агрегацию тромбоцитов, но косвенным образом ингибирует агрегацию, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Xa, апиксабан предотвращает образование тромбина и формирование тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных моделях продемонстрировали его антитромботическую эффективность по профилактике тромбоза вен и артерий в дозах, при которых гемостаз сохраняется.

Механизм действия апиксабана (ингибирование фактора Xa) отражается на его фармакодинамических эффектах. В результате ингибирования апиксабаном фактора Xa увеличиваются значения показателей свертываемости крови, такие как протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Наблюдаемые изменения результатов этих анализов свертывания при ожидаемых терапевтических дозах апиксабана невелики и характеризуются высокой степенью вариабельности. Оценивать фармакодинамические эффекты апиксабана по этим показателям не рекомендуется.

Анти-Xa-факторная активность апиксабана также подтверждается снижением ферментативной активности фактора Xa, определяемой с помощью ряда коммерческих наборов для определения анти-Xa-факторной активности, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов, отличаются. На сегодняшний день доступны данные только хроматогенного анализа Rotachrom с использованием гепарина, полученные в ходе клинических исследований. Анти-Xa-факторная активность демонстрирует прямую линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и анти-Xa-факторной активностью сохраняет линейность в широком диапазоне доз, а точность анализа Rotachrom хорошо укладывается в приемлемые пределы для применения клинической лабораторией. Изменения анти-Xa-факторной активности после приема апиксабана, зависящие от его дозы и концентрации, более выражены и менее вариабельны, чем изменения показателей свертываемости.

У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), принимавших по 5 мг апиксабана два раза в сутки, прогнозируемая максимальная и минимальная анти-FXa активность апиксабана в равновесном состоянии составили 2,55 МЕ/мл (5/95-х процентили (‰), 1,36–4,79 МЕ/мл) и 1,54 МЕ/мл (5/95-х ‰, 0,61–3,43 МЕ/мл) соответственно. У пациентов с ФП при соответствующих критериях снижения дозы до 2,5 мг два раза в сутки прогнозируемые значения максимальной и минимальной анти-Xa-факторной активности составили 1,84 МЕ/мл (5/95-х ‰, 1,02‑3,29 МЕ/мл) и 1,18 МЕ/мл (5/95-х ‰, 0,51–2,42 МЕ/мл) соответственно.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа анти-Ха-факторной активности с помощью набора Rotachrom® в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава

Эффективность и безопасность апиксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки для профилактики ВТО у взрослых пациентов, подвергшихся плановому эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, сравнивалась с эноксапарина 40 мг подкожно один раз в сутки, через 12–24 часа после операции или за 9–15 часов до операции соответственно. Апиксабан по сравнению с эноксапарином продемонстрировал статистически значимое превосходящее снижение следующих основных показателей эффективности: частота эпизодов ВТО/смертей от всех причин составила при эндопротезировании тазобедренного сустава 1,39% и 3,86% соотв., коленного сустава – 15,06% и 24,37% соотв., частота обширных ВТО 0,45% и 1,14% соотв. для тазобедренного сустава и 1,09% и 2,17% соотв. для коленного сустава. Частота массивных кровотечений (основной показатель безопасности), массивных кровотечений и клинически значимых немассивных кровотечений (КЗНК) в совокупности и всех кровотечений были сходными у пациентов, получавших апиксабан по 2,5 мг, и у пациентов, получавших эноксапарин по 40 мг. В целом в исследованиях частота нежелательных реакций — кровотечений, анемии или отклонения уровня трансаминаз от нормы — была ниже у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)

В клинических исследованиях с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) апиксабан продемонстрировал статистически значимое превосходство над варфарином, которое оценивалось по первичному показателю эффективности — профилактике инсультов (геморрагических или ишемических) и системной эмболии. При режиме дозирования по 5 мг два раза в сутки (или по 2,5 мг два раза в сутки для некоторых пациентов) или варфарина (заданный диапазон значений МНО 2,0–3,0) в течение 20 месяцев апиксабан по сравнению варфарина продемонстрировал меньшую частоту инсультов и системных эмболий: 1,27%/год и 1,60%/год соотв. при относительном риске 0,79 (0,66 и 0,95 соотв., при 95 % ДИ и р= 0,0114).

Статистически значимое превосходство также было достигнуто и для вторичных показателей эффективности — частоты обширных кровотечений и частоты смерти от всех причин. Частота случаев массивных (по критериям Международного общества тромбоза и гемостаза, ISTH) кровотечений в органах ЖКТ (включая кровотечение в верхнем и нижнем отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из прямой кишки) составила 0,76 %/год для апиксабана и 0,86 %/год для варфарина. По мере усиления мониторинга значений МНО наблюдаемое преимущество апиксабана над варфарином в отношении смертности от всех причин снижается:3,52%/год и 3,94%/год при относительном риске 0,89 (0,80 и 1,00 соотв., при 95 % ДИ и р= 0,0465).

Общая частота случаев прекращения лечения по причине нежелательных реакций составила 1,8 % для апиксабана и 2,6 % для варфарина.

В другом исследовании апиксабан в том же режиме дозирования у пациентов с НКФП в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (АСК), которую принимали один раз в сутки в дозах 81 мг, 162 мг, 243 мг или 324 мг, в течение 14 месяцев, продемонстрировал статистически значимое превосходство над АСК, которое оценивалось по первичному показателю эффективности — профилактике инсультов (геморрагических, ишемических или неустановленного типа) и системной эмболии: частота инсульта или системной эмболии составила для апиксабана 1,62%/год и для АСК 3,63%/год при относительном риске 0,45 (0,32 и 0,62 соотв., при 95 % ДИ и р 45 мкМ) и был обнаружен слабый ингибирующий эффект в отношении активности CYP2C19 (ИК50 > 20 мкМ) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации в плазме, наблюдаемые у пациентов. Апиксабан не являлся индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкМ. Поэтому ожидается, что апиксабан не будет изменять метаболический клиренс совместно применяемых препаратов, метаболизируемых этими ферментами. Апиксабан не ингибирует в значительной степени P-gp.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев, как описывается ниже, апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена и атенолола.

Дигоксин: при совместном приеме апиксабана (в дозе 20 мг один раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг один раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, значения AUC или Cmax дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P-gp.

Напроксен: совместный прием однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (в дозе 500 мг), часто применяемого НПВС, не оказывал никакого эффекта на значения AUC или Cmax напроксена.

Атенолол: совместный прием однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (в дозе 100 мг), часто применяемого бета-блокатора, не вызывал изменения фармакокинетики атенолола.

Прием активированного угля снижает воздействие апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Особые указания

Как и в случае с другими антикоагулянтами, за пациентами, принимающими Эликвис, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков кровотечения. При состояниях, связанных с высоким риском кровотечения, препарат рекомендуется применять с осторожностью. Прием Эликвиса в случае сильного кровотечения следует прекратить (см. разделы «Побочные действия» и «Передозировка»).

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа анти-Ха-факторной активности с помощью набора Rotachrom® в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве (см. раздел «Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз

Ввиду высокого риска кровотечения сочетанное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременный прием Эликвиса с антитромбоцитарными препаратами увеличивает риск кровотечения (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Терапию у пациентов, одновременно получающих нестероидные противовоспалительные средства, включая ацетилсалициловую кислоту, необходимо проводить осторожно.

После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с Эликвис другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, однозначно требующими терапии одним или двумя антитромбоцитарными средствами, перед сочетанием такой терапии с Эликвисом следует провести тщательную оценку соотношения потенциальной пользы и риска.

В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий, одновременный прием АСК увеличивал риск массивного кровотечения при приеме апиксабана с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а также увеличивал риск кровотечения при приеме варфарина с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антитромбоцитарными препаратами применялась редко (2,1 %).

В ходе клинического исследования с участием пациентов, находящихся в группе высокого риска кровотечения после острого коронарного синдрома, которые имели множество кардиальных и некардиальных сопутствующих заболеваний и которые получали АСК или комбинацию АСК и клопидогреля, было зарегистрировано значительное повышение риска массивного кровотечения (в соответствии с критериями International Society on Thrombosis and Haemostasis (Международного общества тромбоза и гемостаза, ISTH) при приеме апиксабана (5,13 % в год) по сравнению с плацебо (2,04 % в год).

Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Накоплен довольно незначительный опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимающих апиксабан.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Прием Эликвиса следует прекратить как минимум за 48 часов до выполнения плановой операции или инвазивной процедуры, связанной с умеренным или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.

Перед плановыми операциями или инвазивными процедурами с низким риском кровотечения прием Эликвиса следует прекратить не позднее, чем за 24 часа. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства.

После хирургического вмешательства или инвазивной процедуры прием Эликвиса следует возобновить как можно скорее при условии, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут соответствующий гемостаз.

Временное прекращение терапии

Прекращение приема антикоагулянтов, включая Эликвис, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если антикоагулянтную терапию Эликвисом нужно приостановить по какой-либо причине, ее необходимо возобновить, как только это будет возможно.

Спинальная и эпидуральная анестезия или пункция

При применении нейроаксиальной анестезии (спинальной или эпидуральной анестезии) либо спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромбоцитарные препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, находятся в группе риска развития эпидуральной или спинальной гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу. Риск этих явлений может возрастать при использовании после хирургического вмешательства постоянного эпидурального катетера или одновременного применения препаратов, влияющих на гемостаз. Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры необходимо удалить не менее чем за 5 часов до приема первой дозы Эликвиса. Риск кровотечения также возрастает при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. У пациентов необходимо тщательно выявлять признаки и симптомы неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических нарушений необходимы срочная постановка диагноза и лечение. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза.

Клинический опыт применения Эликвиса с постоянными интратекальными или эпидуральными катетерами отсутствует. Учитывая общие фармакокинетические свойства апиксабана, между приемом последней дозы и извлечением катетера, в случае такой необходимости, должно пройти 20–30 часов (т.е. 2-кратный период полувыведения), и как минимум одну дозу Эликвиса следует пропустить перед извлечением катетера. Следующую дозу Эликвиса можно применять не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными препаратами, опыт применения Эликвиса при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина

Источник

Эликвис : инструкция по применению

Состав

Действующее вещество: apixaban;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабан;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry® ИИ Yellow (гипромеллоза 15 сР, лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Прямые ингибиторы фактора Ха.

Фармакологические свойства

Апиксабан является мощным обратным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботической действия он не нуждается антитромбина ИИИ. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабан на животных показали эффективность антитромботической действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза в дозах, не нарушали процессов гемостаза.

Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавление активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются лишь для хромогенного анализа Rotachrom ® heparin. Активность по подавлению фактора Ха связана с концентрацией апиксабан в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер, максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабан в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабан.

Таблица 1 показывает прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее 1,6-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о меньшем 1,7-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось меньше чем 2,2-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями.

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабан и активность в отношении подавления фактора Ха

* Дозировка для популяции корегувалося с учетом 2 из 3 критериев уменьшение дозы в исследовании ARISTOTLE.

Хотя лечение апиксабан не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабан может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности подавления фактора Ха.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕп) в случае протезирование коленного или тазобедренного сустава.

Клиническую программу по исследованию апиксабан был разработан с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общем 8464 пациенты прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабан перорально дважды в день (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в день (4228 пациентов). К общему количеству входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабан), 1004 пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабан), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг / м 2 (из них 743 в группе лечения апиксабан) и 415 пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабан).

Результаты определения эффективности в базовых исследованиях III фазы

Показания

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые имеют один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентов, страдающих ТЭЛА, с нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Особенности применения»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательного компонента.

Клинически значимая активное кровотечение.

Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.

Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностировано или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутришньохребто е или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин т.д.), производных гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т.д.), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. «Способ применения и дозы») или введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабан и кетоконазола (400 мг 1 раз в день), который является мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к 2-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней C max апиксабан.

Еликвис не следует назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и Посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир) (см. Раздел «Особенности применения»).

Ожидается, что активные вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабан в плазме. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводило к 1,4-кратного увеличения средней AUC и 1,3-кратного увеличения средней C max апиксабан. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратного увеличения средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней C max апиксабан. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабан при одновременном назначении с маломощными ингибиторами CYP3A4 и / или Р-gp.

Индукторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабан и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и C max апиксабан примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабан и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабан в плазме крови. Коррекция дозы апиксабан не нужна в случае его одновременного применения с подобными препаратами. Однако для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, которые одновременно применяют лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. Раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП.

В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано (см. «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабан (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект на активность фактора анти-Ха.

При одновременном применении апиксабан и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в день) выражены фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.

Напроксен (500 мг), который является ингибитором Р-gp, приводило к 1,5-кратного увеличения средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней C max апиксабан. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабан не меняло эффекта напроксена по агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, но не приводило к клинически значимого увеличения времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выражена фармакодинамическая ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабан. Еликвис следует с осторожностью применять в сочетании с НПВП (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения. В ходе клинического исследования с участием пациентов с острым коронарным синдромом наблюдалось значительное повышение риска возникновения кровотечения при применении комбинации трех препаратов: апиксабан, ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременно с препаратом Еликвис не следует назначать препараты, применение которых связывают с серьезными кровотечениями, а именно: тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa, тиенопиридины (например клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабан и атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабан и 100 мг атенолола не имело клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабан. После дальнейшего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и C max апиксабан были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабан и 40 мг фамотидина не влияло на значение AUC или C max апиксабан.

Влияние апиксабан на другие лекарственные препараты.

Исследование апиксабан in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50> 45 мкмоль / л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (ИК50> 20 мкмоль / л) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль / л НЕ индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 / 5. Поэтому считается, что апиксабан не будет менять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не угнетает значительной степени активность Р-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил бы к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. Одновременное применение апиксабан (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, который является субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не меняло AUC или C max дигоксина. Таким образом, апиксабан не угнетает транспорт субстратов, обусловлен Р-gp.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабан (10 мг) и типового НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или C max напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабан (10 мг) и типового бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Применение активированного угля снижает уровень экспозиции апиксабан (см. Раздел «Передозировка»).

Особенности применения

Как и в случае приема других антикоагулянтов, пациенты, которые принимают Еликвис, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжелого кровотечения применения препарата Еликвис следует прекратить (см. Раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабан не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабан может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности подавления фактора Ха Rotachrom ® (см. раздел «Фармакологические»).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови.

В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. «Противопоказания»).

Применение препарата Еликвис одновременно с антитромбоцитарных препаратов повышает риск кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту.

После оперативного вмешательства Не рекомендуется одновременно с апиксабан назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, которые требуют проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабан следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен.

Пациенты с искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность препарата Еликвис не исследовали у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без артериальной фибрилляции. Поэтому применение апиксабан не рекомендуется в этом случае.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение препаратом Еликвис следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключен, и процедур, для которых риск развития кровотечения неприемлемо.

Лечение препаратом Еликвис следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при проведении которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для этого участка или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивной процедуре невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует учесть риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение препаратом Еликвис как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Временное прекращение лечения.

Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабан) в связи с активной кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случае, когда лечение необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция.

При применении нейроаксиальных (спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антитромбоцитарных препаратов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к долговременному или окончательного паралича. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться из-за использования постоянных катетеров в послеоперационном периоде или одновременное применение лекарственных препаратов, влияющих на процессы свертывания крови. Постоянный эпидуральное или подоболочковое катетер необходимо удалить минимум за 5:00 до приема первой дозы препарата Еликвис. Также риск может увеличиваться вследствие травматического или неоднократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость в ногах, нарушение функций кишечного тракта или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует безотлагательно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальных вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, получающих антикоагулянты или будут получать антикоагулянты для профилактики образования тромбов.

Клинический опыт применения апиксабан пациентам с постоянными подоболочечном или эпидуральный катетер отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, основываясь на данных фармакокинетики, выдержать интервал между последним приемом апиксабан и удалением катетера в 20-30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить хотя бы одну дозу апиксабан. Следующую дозу препарата можно применять не ранее чем через 5:00 после удаления катетера. Как и по всем новых антикоагулянтов препаратов, опыт применения апиксабан пациентам с нейроаксиальных блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабан этим пациентам требует особой осторожности.

Пациенты, страдающие ТЭЛА, с нестабильной гемодинамикой или пациенты, нуждающиеся тромболизиса или легочной эмболэктомии.

Еликвис не рекомендуется применить в качестве альтернативы нефракционированного гепарина пациентам, страдающим тромбоэмболию легочной артерии и имеют нестабильную гемодинамику или могут проходить тромболиз или легочную эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабан в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком.

Эффективность и безопасность апиксабан в лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле) для пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабан в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Клинический опыт применения апиксабан пациентам с клиренсом креатинина

Способ применения и дозы

Препарат применяют перорально. Еликвис следует принимать, запивая водой, с пищей или без пищи.

Профилактика венозной тромбоэмболии в случае планового протезирования коленного или тазобедренного сустава.

Рекомендуемая доза Еликвис составляет 2,5 мг перорально дважды в день. Первую дозу следует принять через 12-24 часа после операции.

Выбирая время для первого введения препарата в пределах этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения.

Пациенты, перенесшие операцию с целью замены тазобедренного сустава.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 32-38 дней.

Пациенты, перенесшие операцию с целью замены коленного сустава.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 10-14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая доза Еликвис составляет 5 мг перорально дважды в день.

Лечение следует проводить в течение длительного периода времени.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендуемая доза Еликвис для лечения ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально дважды в день в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозе 5 мг перорально дважды в день. Согласно действующим медицинским установками, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать факторы риска, проходят (например недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза Еликвис для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг дважды в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения Еликвис в дозе 5 мг дважды в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 12, приведенной ниже (также см. «Фармакологические»).

Продолжительность общего курса лечения определяют индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Пропуск приема дозы.

Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять Еликвис и продолжать лечение в обычном режиме дважды в день.

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов для лечения апиксабан (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод по лечению антагонистами витамина К лечения препаратом Еликвис.

При переводе пациентов из схемы лечения антагонистом витамина К лечения препаратом Еликвис следует прекратить применение варфарина или иного антагониста витамина К и начать лечение препаратом Еликвис, когда международное нормализованное отношение составит

Передозировка

Известного антидота к препарату Еликвис не существует. Передозировка апиксабан может привести к росту риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза или переливания свежей замороженной плазмы.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабан здоровым добровольцам в дозе до 50 мг в сутки в течение 3-7 дней (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в день в течение 3 дней) не приводил к возникновению клинически важных нежелательных явлений.

У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2 и 6:00 после приема 20 мг апиксабан приводило к снижению средней AUC апиксабан на 50% и 27% соответственно и не влияло на C maxпрепарата. Применение активированного угля через 2 или 6:00 после приема апиксабан приводило к снижению периода полувыведения апиксабан, который при монотерапии составил 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабан или случайного приема этого препарата.

Если кровотечение, что представляет опасность для жизни, невозможно остановить с помощью описанных выше мероприятий, можно рассмотреть вариант введения концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIИа. Оборачиваемость фармакодинамических эффектов препарата Еликвис, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых людей в течение 4:00 после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако, клинический опыт по использованию концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших препарат Еликвис отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, пока отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабан внутрь гемодиализ снижал AUC апиксабан на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабан.

Побочные реакции

Безопасность апиксабан исследовали в ходе 7 клинических испытаний III фазы с участием более 21 000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях ВТЕп, более 11 000 пациентов в исследованиях НПФ и более 4000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (в теле) средняя общая продолжительность применения составляла 20 дней, 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакологические»).

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 13).

В ходе исследований ВТЕп в целом у 11% пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в исследованиях из сравнения апиксабан и эноксапарина составляла 10% в группе апиксабан.

В исследованиях в теле общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями в группе апиксабан составляла 15,6% в исследовании сравнения апиксабан с эноксапарином / варфары-ном и 13,3% в исследовании сравнения апиксабан с плацебо (см. Раздел «Фармакологические» ).

В таблице 13 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата для профилактики венозной тромбоэмболии, НЕКЛАПАННОЙ фибрилляции предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, по классам систем органов и частотой: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до

Источник