силденафил можно ли принимать здоровому человеку
Современный взгляд на применение силденафила цитрата
Журнал «Экспериментальная и клиническая урология» Выпуск №1 за 2015 год
Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И.
Эректильная дисфункция (ЭД) характеризуются стойкой неспособностью к достижению или поддержанию эрекции, достаточной для успешного полового акта. Это расстройство эрекции широко распространено и по данным K.K. Chew и соавт. к 2025 году по приблизительным оценкам затронет 322 миллиона мужчин во всем мире [1].
Данные последнего отдельного исследования о распространенности ЭД в 6 регионах Российской Федерации были получены в 2012 г. на основе анализа данных анкетирования 1225 респондентов. При анализе опросника МИЭФ–5 было выявлено, что лишь у 10,1% опрошенных мужчин отсутствуют признаки ЭД, в то время как легкая степень ЭД отмечена у 71,3%, средняя степень – у 6,6% и тяжелая степень – у 12% респондентов. Таким образом, из 1225 опрошенных мужчин симптомы ЭД присутствовали у 1101 (89,9%) респондента [2].
На протяжении многих десятилетий лечение ЭД осуществлялось специалистами, которые не имели достаточных знаний о патофизиологии и механизмах эрекции. Так, в 1668 г. были впервые выполнены интракавернозные инъекции растворов солей, затем применялись многочисленные варианты пероральной терапии различными настойками (например, из тестикул животных), в 19 веке предложены подкожные инъекции эякулята, в 1936 г. была выполнена первая имплантации полового члена [3].
В настоящее время при лечении ЭД учитывается полиэтиологичная природа заболевания, однако первой линией терапии, несмотря на все многообразие причин ЭД, являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (иФДЭ-5). Неинвазивность терапии иФДЭ-5 увеличили доступность лечения по сравнению с другими лечебными методиками, к которым относятся интракавернозные инъекции вазоактивных препаратов, вакуумные устройства, пенильные протезы и оперативные сосудистые реконструкции [3].
История применения иФДЭ-5 началась в марте 1998 года, когда препарат силденафил был разрешен к применению организацией Food and Drug Administration (FDA) в Соединенных Штатах Америки. С появлением на рынке этого первого эффективного таблетированного препарата для лечения ЭД, силденафил по праву стал флагманом и золотым стандартом первой линии терапии ЭД. Варденафил и тадалафил, которые были введены несколько позднее, также известны как селективные ингибиторы иФДЭ-5. Таким образом, силденафил является самым изученным в плане безопасности и эффективности препаратом среди иФДЭ-5.
Силденафила цитрат обеспечивает повышение концентрации циклического гуазин-монофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках кавернозного тела полового члена, что, в свою очередь, приводит к росту уровня оксида азота (NO) в этих клетках и, как следствие, к расслаблению данных клеток и усилению кровотока в половом члене. При активации цепи NO-цГМФ, наблюдающейся при сексуальном возбуждении, угнетение ФДЭ5 приводит к увеличению цГМФ в кавернозном теле. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции [4].
ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА У БОЛЬНЫХ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
В американском исследовании Massachusetts Male Aging Study частота встречаемости ЭД у мужчин в возрасте 40-70 лет составила 52%. В немецком исследовании Cologne Male Survey при анализе популяции частота ЭД составляла 10% у мужчин в возрасте 40-49 лет, 16% – в возрасте 50-59 лет, 34% – в возрасте 60-69 лет и более 50% – в возрасте от 70 до 80 лет 7. Таким образом, основную группу пациентов с эректильной дисфункцией составляют мужчины старше 50 лет, в этом возрасте возрастает частота сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда и инсульта. Сексуальная дисфункция у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями является распространенным явлением. Многие больные прекращают половую жизнь из-за опасения, что физические усилия при сексуальной активности будут осложнены повторным инфарктом миокарда. Однако существует ряд исследований, доказывающих безопасность и эффективность применения силденафила цитрата у группы пациентов с ЭД и сердечно-сосудистыми заболеваниями 8.
Во II/III фазах двойного слепого открытого исследования, проведенного FDA, более 3700 пациентов по поводу ЭД получали силденафил и почти 2000 получали плацебо. Примерно 25% пациентов страдали артериальной гипертонией и принимали антигипертензивные препараты, у 17% был диабет. В этих исследованиях, частота серьезных сердечно-сосудистых осложнений была одинаковой в группе силденафила и плацебо. Зарегистрировано 28 пациентов, перенесших инфаркт миокарда за время исследования. Частота инфаркта миокарда составила 1,7% в группе силденафила и 1,4% – в группе плацебо. Не было выявлено никаких различий в скорости возникновения сердечно-сосудистых заболеваний между двумя группами, ни один случай смерти не был связан с лечением. Гистоморфологические исследования не обнаружили каких-либо следов иФДЭ-5 в зоне некроза и ткани желудочков сердца, но в предсердиях следы иФДЭ-5 были обнаружены [10].
В исследованиях M. Guazzi и соавт. выявлено, что силденафил улучшает состояние эндотелия. Авторами отмечена зависимая потокопосредованная дилатация плечевой артерии у больных с сердечной недостаточностью и при сахарном диабете 2 типа [11].
У больных с сердечной недостаточностью вследствие ишемической или неишемических болезней сердца без заболевания легких однократный прием 50 мг силденафила вызывал достоверное повышение сердечного индекса и снижение легочной сосудистой резистентности как в покое, так и при нагрузке. У пациентов с заболеваниями коронарных артерий установлено положительное влияние силденафила на кожную микроциркуляцию [12].
Сосудорасширяющее действие силденафила влияет как на артерии, так и на вены, поэтому наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль и гиперемия лица. Силденафил вызывает небольшое снижение систолического и диастолического артериального давления, но клинически значимая гипотензия наблюдается редко, в то же время совместный прием силденафила и нитратов вызывает более значимое падение артериального давления. По этой причине силденафил противопоказан для использования у пациентов в течение суток после приема нитратов короткого действия. Между тем, около 5,5 миллионов мужчин нуждаются в постоянном приеме нитратов, что оставляет вопрос дальнейших исследований по совместному приему этих веществ открытым [9].
ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
В практике терапевта актуальным вопросом является применение силденафила при сахарном диабете, поскольку у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, расстройства эрекции встречается в три раза чаще, нежели в общей популяции пациентов. Более того, эректильная дисфункция может быть рассмотрена как ранний маркер сахарного диабета. Так, у 12% мужчин, страдающих эректильной дисфункцией, при обследовании был впервые диагностирован сахарный диабет. Еще у 50% ожидаемо разовьется ЭД в течение 5-10 лет после установления диагноза [13]. Механизм ЭД у мужчин с сахарным диабетом преимущественно вызван органическими факторами: васкулогенными и неврологическими. Goldstein и соавт. при исследовании применения силденафила цитрата в дозировке 50 мг у пациентов с сахарным диабетом сообщают о 52% улучшении эректильной функции по сравнению с группой плацебо [14]. Сходные данные получены M.S. Rendell и соавт., улучшение эректильной функции они отметили у 56% пациентов, принимающих силденафил в дозировке 100 мг против 10% – в группе плацебо. Таким образом, силденафил эффективен и хорошо переносится при лечении органической ЭД у мужчин с сахарным диабетом [15].
ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА В ПСИХОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Эректильная дисфункция является полиэтиологичным заболеванием и в ряде случаев может быть обусловлена различными психогенными факторами, которые требуют специализированной терапии. ЭД может как вызвать депрессию, так и быть ее следствием.
Отмечено, что при монотерапии антидепрессантами в 37% случаев возникает антидепрессант-индуцированная ЭД, проявляющаяся снижением либидо, затрудненной эякуляцией и аноргазмией. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на базе 20 урологических клиник, был оценен эффект силденафила при эректильной дисфункции у мужчин с легкой и умеренной степенью депрессивных расстройств. Силденафил не только показал себя эффективным препаратом для лечения эректильной дисфункции, но и вызывал заметное уменьшение симптомов депрессии и улучшение качества жизни: 60 (90,9%) из 66 мужчин, принимавших силденафил, сообщили, что лечение улучшило эрекцию и 59 (89,4%) отметили улучшение способности к проведению полового акта, по сравнению с 8 (11,4%) и 9 (12,9%) из 70 мужчин, получавших плацебо соответственно 17.
Проведен метаанализ 9 рандомизированных исследований с участием 398 мужчин с ЭД смешанной этиологии, которым проведено различное лечение: у 141 пациента применили только психотерапию, у 109 – только силденафил, у 68 – психотерапию совместно с приемом силденафила, 20 человек использовали вакуумные устройства и 59 человек вошли в контрольную группу. Наилучшие показатели успешного лечения получены для группы пациентов, в которой психотерапевтическое лечение сочеталось с приемом силденафила [18].
В другом исследовании было оценено влияние силденафила на психическое здоровье супружеской пары с помощью опросника самооценки и взаимоотношений (Self-Esteem And Relationship, SEAR). По результатам анкетирования через год приема препарата значительно увеличились такие показатели, как: общее благополучие, самообладание, удовлетворенность в отношениях. Авторы рекомендуют прием препарата для улучшения общего психического здоровья не только мужчины, но и пары в целом [19].
ОТДЕЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПРИМЕНЕНИЯ СИЛДЕНАФИЛА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ УРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
В настоящее время в мире имеется большой опыт применения силданафила при различных урологических заболеваниях, осложненных ЭД.
Нарушение функции нижних мочевыводящих путей и ЭД
СИЛДЕНАФИЛ
Лекарственная форма: ТАБ П/О
Производители
Инструкция по применению
Состав
В каждой таблетке содержится:
Действующее вещество: силденафила цитрат 35,12 мг, 70,24 мг, 140,48 мг (в пересчете на силденафил 25,0 мг, 50,0 мг или 100,0 мг)
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 74,00 мг/148,00 мг/296,00 мг, кальция гидрофосфат безводный 33,88 мг/67,76 мг /135,52 мг, кроскармеллоза натрия 9,00 мг/18,00 мг /36,00 мг, магния стеарат 3,00 мг/6,00 мг/12,00 мг, опадрай II голубой 31К80956 (лактоза моногидрат 40,00%, гипромеллоза НРМС 2910 (Е464) 28,00%, титана диоксид (Е171) 20,500%, триацетин 8,00%, краситель синий/индиго кармин (Е132) 3,500%) 4,65 мг/9,30 мг/18,60 мг, опадрай прозрачный 02К19253 (гипромеллоза НРМС 2910 (Е464) 90,00%, триацетин 10,00%) 0,80 мг/1,60 мг/3,19 мг.
Описание
Двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой на одной стороне «I», на другой «35». На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой на одной стороне «I», на другой «36». На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой на одной стороне «I», на другой «58». На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакодинамика
Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (N0) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.
Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NО) посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.
Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.
Фармакокинетика
Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.
После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40% (от 25% до 63%). In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50%. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация свободного силденафила в плазме крови (Сmах) мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нМ). Сmах при приеме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от 30 мин до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: Сmах уменьшается в среднем на 29%, а время достижения максимальной концентрации (Тmах) увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой концентрация- время (AUC) снижается на 11%).
Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0,0002% дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приема препарата.
Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изофермента цитохрома CYP3A4 (основной путь) и изофермента цитохрома CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N- деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; период его полувыведения (Т1/2) составляет около 4 часов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40% выше, чем у молодых (18-45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития побочных эффектов.
Нарушения функции почек
При легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-49 мл/мин) степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК (30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100%) и Сmах (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.
Нарушения функции печени
У пациентов с циррозом печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84%) и Сmах (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.
Показания
Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.
Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.
Противопоказания
— Повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;
— одновременный прием донаторов оксида азота, органических нитратов или нитритов в любых лекарственных формах, других средств лечения нарушений эрекции, ритонавира;
— пациентам, для которых сексуальная активность нежелательна (в т.ч. с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, тяжелая сердечная недостаточность);
— артериальная гипотензия (артериальное давление менее 90/50 мм рт. ст.);
— недавно перенесенное нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда (в течение последних шести месяцев);
— наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, в том числе пигментный ретинит;
— печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести;
С осторожностью
— Анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) (см. раздел «Особые указания»);
— заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия) (см. раздел «Особые указания»).
— заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
— обострение язвенной болезни;
— сердечная недостаточность, аритмии, артериальная гипертензия (артериальное давление > 170/100 мм рт. ст.), обструктивные заболевания выводного отдела левого желудочка сердца (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия);
— пациентам с эпизодами развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе;
— одновременный прием альфа-адреноблокаторов.
Беременность и лактация
По зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин.
Способы применения и дозы
Нарушения функции почек
При легкой и среднетяжелой степени почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК 1/10, часто от >1/100 до 1/1000 до 1/10000 до 170/100 мм рт. ст.), противопоказана у пациентов с нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, артериальной гипотензией (артериальное давление Телефонная справочная 8-800-600-22-09
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (N0) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это в свою очередь приводит к увеличению уровня цЕМФ последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.
Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека но усиливает эффект оксида азота (N0) посредством ингибирования ФДЭ5 которая ответственна за распад цГМФ.
Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.
В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (более чем у 70 % пациентов был стеноз по крайней мере одной коронарной артерии) систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7 % и 6 % соответственно а легочное систолическое давление снижалось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях а также приводил к увеличению (примерно на 13 %) аденозин- индуцированного коронарного потока как в стенозированных так и в интактных коронарных артериях.
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали эффект переменной дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (п = 568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71 % мужчин по сравнению с 18 % в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов так же как у лиц принимающих более трех антигипертензивных препаратов.Исследования зрительных нарушений У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 часа после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6 которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения восприятие контрастности электроретинограмму внутриглазное давление или диаметр зрачка.
В плацебоконтролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (п = 9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения решетка Амслер цветовое восприятие моделирование прохождения цвета периметр Хэмфри и фотостресс). Эффективность
Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера.
Эффективность силденафила определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию достаточную для удовлетворительного полового акта была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов сообщивших что терапия улучшила их эрекцию составляло: 62 % (доза силденафила 25 мг) 74 % (доза силденафила 50 мг) и 82 % (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.
Согласно обобщенным данным среди пациентов сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом были 59 % больных сахарным диабетом 43 % пациентов перенесших радикальную простатэктомию и 83 % пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16 % 15 % и 12 % в группе плацебо соответственно).
Фармакокинетика:
Вазодилатация («приливы» крови к коже лица)
Частые побочные явления (> 1/100 и 150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его Стах составляет около 1 мкмоль поэтому маловероятно что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Силденафил : инструкция по применению
Состав
Действующее вещество: sildenafil;
1 таблетка содержит 70,24 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 50 мг силденафила;
1 таблетка содержит 140,48 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 100 мг силденафила;
Вспомогательные вещества : лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, повидон 29-32, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, индиго (Е 132).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа
Средства, применяемые при эректильной дисфункции. Силденафил. Код АТС G04B E03.
Показания
Силденафил рекомендуется применять мужчинам с эректильной дисфункцией, которая определяется как неспособность достичь или поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.
Для эффективного действия препарата необходимо сексуальное возбуждение.
Противопоказания
Способ применения и дозы
Препарат применяют перорально. Для реализации эффекта силденафила необходимо половое возбуждение.
Взрослые. Рекомендуемая доза Силденафил 50 мг и применяется в случае необходимости примерно за час до сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 100 мг или снизить до 25 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 100 мг. Частота применения максимальной рекомендуемой дозы препарата составляет 1 раз в сутки. При применении препарата Силденафил во время приема пищи действие препарата может наступать позднее, чем при его применении натощак.
Пациенты пожилого возраста. Необходимость в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) отсутствует.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) рекомендуемая доза такая же, как указано выше в разделе «Взрослые».
Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина
Побочные реакции
Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль, приливы крови, диспепсия, заложенность носа, боль в спине, головокружение, тошнота, приливы жара, нарушения зрения, цианопсия и помутнение зрения.
Передозировка
В ходе клинических исследований с участием добровольцев при применении разовой дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобны тем, которые наблюдались при применении силденафила в более низких дозах, но встречались чаще и были более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало рост количества случаев развития побочных реакций (головной боли, приливов крови, головокружение, диспепсии, заложенности носа, нарушений со стороны органов зрения).
В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающих мероприятий. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.
Применение в период беременности или кормления грудью
Силденафил не предназначен для применения женщинам.
Силденафил не показан для применения лицам до 18 лет.
Особенности применения
До начала терапии следует собрать медицинский анамнез пациента и провести физикальное обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных причин.
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку сексуальная активность сопровождается определенным риском со стороны сердца, до начала любого лечения эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафил оказывает сосудорасширяющее действие, проявляется легким и кратковременным снижением артериального давления (см. Раздел «Фармакологические»). До назначения силденафила врач должен тщательно взвесить, может ли такой эффект неблагоприятно влиять на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в сочетании с сексуальной активностью. К пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататоров относятся пациенты с обструкцией выводного тракта левого желудочка (например, стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или пациенты с редким синдромом мультисистемной атрофии, одним из проявлений которой является тяжелое нарушение регуляции артериального давления со стороны вегетативной нервной системы.
Силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов (см. Раздел «Противопоказания»).
Приапизм. Средства для лечения эректильной дисфункции, в том числе и силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомическими деформациями пениса (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, которые способствуют развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Сообщалось о случаях удлиненной эрекции и приапизма. Если эрекция длится более 4:00, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и к стойкой потере потенции.
Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами для лечения гипертензии легочной артерии, содержащие силденафил, или с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется.
Влияние на зрение. Спонтанные сообщения о возникновении дефектов зрения поступали ассоциировано с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. Раздел «Побочные реакции»). О случаях неартериальнои передней ишемической невропатии зрительного нерва, является редким состоянием, поступали спонтанные сообщения и сообщалось в надзорном исследовании ассоциировано с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения применения препарата Силденафил следует прекратить и немедленно обратиться к врачу (см. Раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение с ритонавиром. Одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение с блокаторами α-адренорецепторов. Пациентам, принимающим блокаторы α-адренорецепторов, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Симптоматическая гипотензия обычно возникает в течение 4:00 после применения силденафила. С целью минимизации возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов, их состояние нужно стабилизировать с помощью блокаторов α-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, следует проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.
Влияние на кровотечения. Исследования тромбоцитов человека показали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационным эффекты натрия нитропруссида. Нет никакой информации относительно безопасности применения силденафила пациентами с нарушениями свертывания крови или острой язвенной болезнью. Таким образом, применение силденафила пациентами этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Пленочная оболочка таблеток содержит лактозу. Препарат Силденафил не следует применять мужчинам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
После приема 100 мг здоровыми добровольцами не наблюдалось влияния на морфологию или подвижность сперматозоидов (см. Раздел «Фармакологические»).
Потеря слуха. Врачам следует посоветовать пациентам прекратить применение ингибиторов ФДЭ-5, включая препарат Силденафил, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случаях внезапного снижения или потери слуха. Об этих явлениях, которые также могут сопровождаться звоном в ушах и головокружением, сообщалось с ассоциацией во времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая препарат Силденафил. Определить, эти явления напрямую связаны с применением ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами невозможно.
Заболевания, передающиеся половым путем. Применение препарата Силденафил не защищает от заболеваний, передающихся половым путем. Следует рассмотреть возможность проинструктировать пациентов относительно необходимых мер предосторожности для защиты от заболеваний, передающихся половым путем, включая вирус иммунодефицита человека.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводили.
Поскольку при применении силденафила головокружение и нарушение зрения, пациенты должны убедиться в отсутствии у них таких реакций, прежде чем управлять автомобилем или работать с механизмами.
Женщины. Препарат не предназначен для применения женщинам.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Влияние других лекарственных средств на силденафил.
Исследования in vitro. Метаболизм силденафила происходит преимущественно с участием изоформы ЗА4 (основной путь) и изоформы 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут повышать клиренс силденафила.
Исследования in vivo. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP3A4 рост частоты побочных явлений не наблюдалось, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы силденафила 25 мг.
Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ, очень мощного ингибитора Р450, в состоянии равновесной концентрации (500 мг дважды в сутки) и силденафила (разовая доза 100 мг) приводило к повышению C max силденафила на 300% (в 4 раза) и повышению плазменной AUC силденафила на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа плазменные уровни силденафила все еще составляли примерно 200 нг / мл по сравнению с уровнем примерно 5 нг / мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти фармакокинетические данные одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»); в любом случае максимальная доза силденафила при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, ингибитора CYP3A4, в дозе, обеспечивает равновесную концентрацию (1200 мг три раза в сутки) и силденафила (100 мг однократно) приводило к повышению C max силденафила на 140% и увеличение системной экспозиции (AUC) силденафила на 210%. Не выявлено влияния силденафила на фармакокинетику саквинавира (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Предполагается, что более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь более выраженное влияние.
Циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4) в дозе 800 мг при одновременном применении с силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменных концентраций силденафила на 56%.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 в стенке кишечника и может вызвать умеренное повышение уровней силденафила в плазме крови.
Однократное применение антацидов (магния гидроксида / алюминия гидроксида) не влияло на биодоступность силденафила.
Хотя исследований специфического взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, по данным популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетика силденафила не менялась при одновременном применении с лекарственными средствами, принадлежащими к группе ингибиторов CYP2C9 (толбутамид, варфарин, фенитоин), группы ингибиторов CYP2D6 (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), группы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотенз нперетворюючого фермента, антагонистов кальция, антагонистов β-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP450 (таких как рифампицин, барбитураты).
У здоровых добровольцев-мужчин одновременное применение антагониста эндотелина босентан (умеренный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг дважды в сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводило к снижению AUC и C max силденафила на 62,6% и 55,4% соответственно. Поэтому одновременное применение таких мощных индукторов CYP3A4, как рифампицин, может приводить к более выраженному снижению концентрации силденафила в плазме крови.
Никорандил представляет собой гибрид активатора кальциевых каналов и нитрата. Нитратный компонент предопределяет возможность его серьезного взаимодействия с сильденафилом.
Влияние силденафила на другие лекарственные средства.
Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила и таких неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, как теофиллин и дипиридамол.
Исследования in vivo. Поскольку известно, что силденафил влияет на метаболизм оксида азота / циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), было установлено, что силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. « Противопоказания »).
Одновременное применение силденафила и блокаторов α-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Такая реакция часто возникала в течение 4:00 после применения силденафила (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В ходе 3 исследований специфического взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг и 100 мг) применялись одновременно пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина. В этих популяциях наблюдалось среднее дополнительное снижение артериального давления в положении лежа на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. и среднее снижение артериального давления в положении стоя на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. в соответствии. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях говорилось о случаях головокружение и состояние перед обмороком, но без синкопе.
Не наблюдалось никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамиду (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9.
Силденафил (50 мг) не приводил бы к увеличению времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не потенциював гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях этанола в крови 80 мг / дл.
Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов протеазы ВИЧ, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP3A4.
У здоровых добровольцев мужского пола применения силденафила в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводило к повышению AUC и C max босентан (125 мг дважды в день) на 49,8% и 42% соответственно.
Фармакологические свойства
Механизм действия. Силденафил является препаратом для перорального применения, предназначенным для лечения эректильной дисфункции. При сексуальном возбуждении препарат восстанавливает пониженную эректильную функцию путем усиления притока крови к пенису.
Физиологический механизм, что приводит к эрекцию, включая высвобождение оксида азота (NO) в кавернозных телах во время сексуального возбуждения. Освободившееся оксид азота активирует фермент гуанилатциклаза, что стимулирует повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что, в свою очередь, вызывает расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел, способствуя притоку крови.
Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы
5 (ФДЭ-5) в кавернозных телах, где ФДЭ-5 отвечает за распад цГМФ. Эффекты силденафила на эрекцию имеют периферический характер. Силденафил не оказывает непосредственного релаксирующей действия на изолированные кавернозные тела человека, но мощно усиливает расслабляющее действие NO на эту ткань. При активации метаболического пути NO / цГМФ, что происходит при сексуальной стимуляции, ингибирование сильденафилом ФДЭ5 приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах. Таким образом, для того, чтобы силденафил вызвал нужен фармакологический эффект, необходимо сексуальное возбуждение.
Абсорбция. Силденафил быстро абсорбируется.
Максимальные плазменные концентрации препарата достигается в течение 30-120 минут (с медианой 60 минут) после его перорального применения натощак. Средняя биодоступность после перорального применения составляет 41% (с диапазоном значений от 25 до 63%). В рекомендованном диапазоне доз (от 25 до 100 мг) показатели AUC и С max силденафила после его перорального применения повышаются пропорционально дозе.
При применении силденафила во время приема пищи степень абсорбции снижается со средним удлинением T max до 60 минут и средним снижением C max на 29%.
Распределение. Средний равновесный объем распределения (V d ) составляет 105 литров, что свидетельствует о распределении препарата в тканях организма. После однократного приема внутрь силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная общая плазменная концентрация силденафила составляет примерно 440 нг / мл (коэффициент вариации составляет 40%). Поскольку связывание силденафила и его главного N-десметил-метаболита с белками плазмы достигает 96%, средняя максимальная плазменная концентрация свободного силденафила достигает 18 нг / мл (38 нмоль). Степень связывания с белками плазмы не зависит от общих концентраций силденафила.
У здоровых добровольцев, получавших силденафил однократно в дозе 100 мг, через 90 минут в эякуляте определялось меньше 0,0002% (в среднем 188 нг) дозы.
Метаболизм. Метаболизм силденафила осуществляется главным образом с участием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образуется путем N-деметилирования силденафила. Селективность метаболита относительно ФДЭ-5 сравнима с селективностью силденафила, а активность метаболита относительно ФДЭ-5 составляет примерно 50% активности исходного вещества. Плазменные концентрации этого метаболита составляют примерно 40% концентрации силденафила в плазме крови. N-деметилированного метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, а период его полувыведения составляет примерно 4:00.
Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л / ч, вызывая период его полувыведения продолжительностью 3-5 часов. Как после приема, так и после применения экскреция силденафила в виде метаболитов осуществляется главным образом с калом (примерно 80% введенной внутрь дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 13% введенной пероральной дозы).
Фармакокинетика в особых групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) отмечалось снижение клиренса силденафила, что приводило к повышению плазменных концентраций силденафила и его активного N-деметилированного метаболита примерно на 90% по сравнению с соответствующими концентрациями у здоровых добровольцев молодого возраста (18-45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение плазменной концентрации свободного силденафила составляло примерно 40%.
Почечная недостаточность. У добровольцев с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) фармакокинетика силденафила оставалась неизменной после его однократного приема внутрь в дозе 50 мг.
Средние AUC и C max N-деметилированного метаболита повышались на 126% и 73% соответственно по сравнению с такими показателями у добровольцев такого же возраста без нарушений функции почек. Однако из-за высокой индивидуальную вариабельность эти различия не были статистически значимыми. У добровольцев с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл / мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к средним повышений AUC и C max на 100% и 88% соответственно по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значение AUC и C max N-деметилированного метаболита значимо повышались на 79% и 200% соответственно.
Печеночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печени легкой и средней степени (классов А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению AUC (84%) и C max (47%) по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушений функций печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не изучалось.
Основные физико-химические свойства
таблетки 50 мг голубые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с обозначением SL50 с одной стороны;
таблетки 100 мг голубые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с обозначением SL100 с одной стороны.