ритуксимаб или мабтера что лучше
Перспективы использования препарата Ацеллбия ® для импортозамещения препарата Мабтера ® в рамках монотерапии CD-положительных В-клеточных неходжкинских лимфом
Изучить возможность импортозамещения препарата ритуксимаба Мабтера ® (Ф.Хоффманн-Ля Рош, Швейцария) в монотерапии пациентов с CD-положительными B-клеточными неходжкинскими лимфомами (НХЛ) препаратом Ацеллбия® (БИОКАД, РФ).
Материалы и методы
Выполнен поиск и систематический анализ проспективных сравнительных рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности препаратов ритуксимаба в терапии пациентов с B-клеточной НХЛ. Проведена клинико-экономическая оценка использования препаратов Мабтера® и Ацеллбия® в условиях российской системы здравоохранения методом анализа минимизации затрат.
Экономия при замещении препарата Мабтера® препаратом Ацеллбия® при монотерапии одного пациента с CD-20-положительной фолликулярной НХЛ достигала 34 913 – 46 824 руб. для однократного применения и 139 654 – 187 294 руб. на курс лечения при сопоставимой эффективности и безопасности терапии.
Использование препарата Ацеллбия® для импортозамещения препарата Мабтера® в терапии пациентов с CD-положительными B-клеточными фолликулярными НХЛ клинически и экономически целесообразно.
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой неоднородную группу злокачественных опухолей лимфоидной ткани, которые при отсутствии эффективной терапии быстро прогрессируют и приводят к смерти. На долю НХЛ приходится 2,8% от всех злокачественных новообразований, при этом заболеваемость данной патологией ежегодно увеличивается, а летальный исход наступает у 170 000 больных [1,2].
Основой лечения НХЛ остаются лучевая и химиотерапия. Успехи в области молекулярной биологии и генной инженерии позволили применить в терапии B-клеточных лимфом моноклональные антитела к CDантигену. CD20-поверхностный антиген является ранним маркером дифференцировки В-клеточной линии, однако он отсутствует на зрелых В-лимфоцитах, ранних популяциях В-клеток и стволовых клетках, что делает его подходящей мишенью для терапии НХЛ [3]. Одним из первых препаратов группы моноклональных антител, предназначенных для лечения НХЛ, стал ритуксимаб (Мабтера®, Ф.Хоффманн-Ля Рош), использующийся по указанному показанию с 1997 г. в США и с 1999 г. в России [4].
Использование генно-инженерных биологических препаратов значительно повышает эффективность иммунотерапии, увеличивает выживаемость пациентов и способствует замедлению прогрессирования заболевания [5], но высокая стоимость лекарственных средств ограничивает их доступность для пациентов. Так, в России в 2009 г. на государственные закупки дорогостоящих противоопухолевых препаратов, в том числе для лечения опухолевых заболеваний крови и лимфатической системы, было потрачено более 19 млрд руб. При этом в 2010 г. стоимость закупок препарата Мабтера® по программе «Семь нозологий» в оптовых ценах составила 124,6 млн долларов США [6].
В 2014 г. в нашей стране был зарегистрирован первый российский биоаналог ритуксимаба под торговым наименованием Ацеллбия® (БИОКАД) [7]. Эффектив ность и безопасность отечественного препарата в терапии B-клеточных НХЛ подтверждены в клиническом исследовании [8], однако экономические аспекты внедрения Ацеллбия® в практику не изучались.
Целью исследования было изучение возможности импортозамещения зарубежного препарата Мабтера® в рамках монотерапии пациентов с диагнозом B-клеточной НХЛ препаратом Ацеллбия®.
Материалы и методы
Для получения данных о клинической эффективности и безопасности препарата Ацеллбия® в сравнении с препаратом Мабтера® в терапии пациентов с НХЛ выполнен поиск проспективных рандомизированных клинических исследований в следующих источниках: Государственный реестр разрешенных клинических исследований РФ, база данных клинических исследований EudraCT Европейского медицинского агентства, база данных клинических исследований Национального института здоровья США, база данных Medline, база данных Cochrane Collaboration, тезисы «Российского онкологического конгресса», журнал «Кли ни ческая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», а также различные ресурсы сети Интернет. Поиск проводился с 01.01.2000 г. по 01.01.2016 г. по ключевым словам: неходжкинская лимфома, B-клеточная лимфома, ритуксимаб, Ацеллбия®, Мабтера®, моноклональные антитела, терапия, non-Hodg kin ᾿ lymphoma, B-cell lymphoma, rituximab, Acellbia®, Mab the ra®, monoclonal antibodies.
Качество исследований оценивалось в баллах (0-5) в соответствии со шкалой Jadad [9] по следующим критериям: 1) наличие рандомизации; 2) описание схемы рандомизации и ее адекватность; 3) двойной слепой дизайн; 4) адекватность «ослепления» пациентов и исследователей; 5) описание досрочно выбывших из исследования, в том числе в связи с преждевременной отменой исследуемых режимов терапии. Результаты исследований, в которых прямо сравнивали эффективность препаратов Ацеллбия® и Мабтера®, а оценка по шкале Jadad составляла не менее 2 баллов, подвергались систематическому анализу.
Для сравнительной оценки экономической эффективности использования указанных препаратов в терапии пациентов с B-клеточными НХЛ в условиях российской системы здравоохранения был выполнен клинико-экономический анализ. В рамках анализа проводилась оценка только прямых затрат на монотерапию ритуксимабом эталонного пациента мужского и женского пола с учетом стандартной схемы дозирования [1], поскольку прочие затраты у пациентов считали идентичными.
Набор дозы препаратов сравнения осуществлялся из доступных в РФ единиц дозирования для одинаковой лекарственной формы (концентрат для приготовления раствора) с подбором минимально затратной комбинации. Стоимость оригинального препарата ритуксимаба и его биоаналога рассчитывали на основании цен, представленных в государственном реестре предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [10] по состоянию на 01.02.2017. Расчеты выполняли в программе Microsoft Excel 2010.
Результаты
Было выявлено одно клиническое исследование, отвечавшее заявленным критериям: BIORIX «Многоцен тро вое открытое сравнительное рандомизированное проспективное исследование эффективности и безопасности ритуксимаба (ЗАО «БИОКАД», Россия) и препарата Мабтера® (Ф.Хоффманн-Ля Рош, Лтд., Швейцария) при их использовании в рамках монотерапии у больных CD-20-положительной фолликулярной неход ж кинской лимфомой» [7,8]. В этом исследовании сравнивали эффективность и безопасность монотерапии препаратами Ацеллбия® и Мабтера® у 92 взрослых пациентов с CD20-положительными индолентными НХЛ I–IV стадии по классификации Ann Arbor при наличии как минимум одного измеримого опухолевого очага. Не допускалось включение больных с агрессивными формами CD20-положительных НХЛ, вторичной трансформацией лимфомы, MALT-лимфомой, предшествующим лучевым, химиотерапевтическим или гормональным лечением лимфомы, предшествующей терапией интерфероном или любыми препаратами на основе моноклональных антител.
Пациенты, включенные в исследование, были распределены на две группы (1:1), сопоставимые по демографическим и клиническим параметрам (возраст, пол, стадия и распространенность процесса, прогностические факторы и т.д.). Больные в 1-й группе получали препарат Ацеллбия®, во 2-й – препарат Мабтера®. Дозы ритуксимаба (375 мг/м2), путь введения (внутривенно медленно) и схема терапии (4 дозы на курс в день 1, 8, 15, 22) были идентичными.
Показатели эффективности препаратов сравнения представлены в табл. 1. Статистически достоверных различий ни по общей частоте ответа, ни по отдельным типам ответа на лечение (полный или частичный) выявлено не было. Анализ показателей безопасности терапии в рамках клинического исследования также продемонстрировал сопоставимую переносимость режимов сравнения. Нежелательные явления (НЯ) 3–4-й степени тяжести развились в общей сложности у 8 больных (по 4 случая в каждой группе). В ходе исследования были зарегистрированы 2 серьезных НЯ в группе препарата Мабтера®, но их связь с терапией была оценена исследователями как сомнительная. Достоверных случаев развития иммунного ответа в отношении обоих препаратов ритуксимаба не было.
| Критерии сравнения | Ацеллбия® (n=46) | Мабтера® (n=46) |
|---|---|---|
| Общая частота ответа | 40 | 37 |
| Частичная ремиссия | 26 | 34 |
| Полная ремиссия | 12 | 0 |
| Полная ремиссия неподтвержденная | 2 | 2 |
| Стабилизация | 51 | 49 |
| Прогрессирование | 9 | 15 |
Таким образом, на основании приведенных данных клинического исследования можно сделать заключение о сопоставимой эффективности и безопасности препаратов Ацеллбия® и Мабтера® у пациентов с CD-20 положительной фолликулярной НХЛ. В связи с этим экономическая эффективность их применения в терапии пациентов с B-клеточными НХЛ оценивалась путем анализа минимизации затрат. Рассчитывали прямые затраты на монотерапию ритуксимабом для эталонных пациентов обоего пола со среднестатистическими показателями площади поверхности тела: 1,9 м2 для мужчины и 1,6 м2 для женщины. Разовая доза, рассчитанная исходя из стандартного режима (375 мг/м2) и схемы терапии (4 дозы на курс: 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день) [1,8], составила для эталонного пациента мужского пола 712,5 мг, женского пола – 600 мг. Затраты на 1 дозу и на курс терапии эталонного пациента мужского и женского пола препаратами Ацеллбия® и Мабтера® в режиме монотерапии представлены в табл. 2.
Стоимость упаковки препарата Ацеллбия® при единице дозирования 10 мг/мл, 10 мл составляла 7630 руб. Поскольку стоимость упаковок с дозой концентрата для приготовления раствора 30 мл и 50 мл возрастала пропорционально количеству активного вещества (22 890 руб. и 38 150 руб. соответственно), независимо от подбора единиц дозирования, затраты на курс монотерапии были одинаковы и составили 244 160,00 руб. для эталонного пациента мужского пола и 183 120,00 руб. для пациента женского пола. Препарат Мабтера® представлен на рынке в двух формах дозирования (объемом 10 мл и 50 мл), что ограничивает возможности подбора дозы без остатка для ряда пациентов. В рамках проводившегося нами анализа оптимальный набор дозы препарата Мабтера® осуществлялся путем единственной комбинации флаконов, а стоимость курса монотерапии составила 431 454,12 руб. для эталонного пациента мужского пола и 322 773,52 руб. для пациента женского пола (табл. 2).
| Препарат | Единицы дозирования | Стоимость единицы дозирования, руб. | Стоимость терапии, руб. | |||||
| Мужчина (712,5 мг) | Женщина (600 мг) | |||||||
| Разовая доза | Курсовая доза | Разовая доза | Курсовая доза | |||||
| вариант №1 | вариант №2 | вариант №1 | вариант №2 | |||||
| Разница | 46 823,53 | — | 187 294,12 | 34 913,38 | — | 139 653,52 | ||
| Ацеллбия® | 10 мг/мл, 10 мл | 7 630,00 | 22 890,0 | 15 260,00 | — | 7 630,00 | — | — |
| 10 мг/мл, 30 мл | 22 890,00 | — | 45 780,00 | — | — | 45 780,00 | — | |
| 10 мг/мл, 50 мл | 38 150,00 | 38 150,00 | — | — | 38 150,00 | — | — | |
| Итого | 61 040,00 | 61 040,00 | 244 160,00 | 45 780,00 | 45 780,00 | 183 120,00 | ||
| Мабтера® | 10 мг/мл, 10 мл | 13 570,08 | 40 740,23 | — | — | 13 570,08 | — | — |
| 10 мг/мл, 50 мл | 67 123,30 | 67 123,30 | — | — | 67 123,30 | — | — | |
| Итого | 107 863,53 | — | 431 454,12 | 80 693,38 | — | 322 773,52 | ||
Стоимость курса монотерапии препаратом Ацеллбия® эталонного пациента как мужского, так и женского пола оказалась на 43% ниже таковой препаратом Мабтера® (разница в стоимости 187 294,12 руб. и 139 653,52 руб., соответственно).
Обсуждение
Результаты фармакоэкономического анализа показали, что затраты на стандартный курс терапии В-клеточной НХЛ препаратом Ацеллбия® значительно ниже таковых для препарата Мабтера® для потенциального среднестатистического пациента вне зависимости от пола, что при сопоставимых показателях эффективности и безопасности позволяет считать применение препарата Ацеллбия® более выгодным с клинико-экономической точки зрения.
На современном этапе развития фармацевтического рынка России проблема импортозамещения является особенно актуальной и социально значимой и требует оперативного решения. В связи с этим в последние годы государством предпринят ряд попыток повышения конкурентоспособности российских фармацевтических компаний путем создания и выпуска качественных, высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов отечественного производства. Отмечается положительная динамика в решении проблемы импортозависимости, сопровождающаяся экономией средств государственного бюджета за счет сдвига структуры закупок с дорогих оригинальных препаратов на более доступные отечественные аналоги, сопоставимые по эффективности и безопасности [11].
В 2011 году стартовала программа «Фарма-2020», главной целью которой заявлен уход от импортозависимости за счет увеличения доли инновационных фармацевтических производств в России [12]. За последние четыре года отечественные фармацевтические компании научились производить высокотехнологичные препараты, в том числе моноклональные антитела, цитокины и факторы роста, рекомбинантные вакцины и т.д. В сентябре 2013 года был запущен первый производственный корпус биофармацевтической компании ЗАО «Биокад» по выпуску в промышленном масштабе лекарственных средств на основе моноклональных антитела на площадке «Нойдорф» ОЭЗ «СанктПетербург». Таким образом, в результате реализации проекта на территории Российской Федерации организовано производство полного цикла лекарственных средств на основе моноклональных антител и осуществляется синтез субстанций для трех лекарственных препаратов (бевацизумаб, ритуксимаб, трастузумаб) [11].
В данной публикации приведены результаты первого исследования по оценке возможности импортозамещения ритуксимаба (Мабтера®) отечественным био аналогом (Ацеллбия®) на основании комплексного клинико-экономического анализа. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что использование препарата Ацеллбия® в условиях функционирования российской системы здравоохранения способствует наиболее рациональному расходованию средств государственного бюджета, не снижая эффективность и безопасность терапии. В частности, использование препарата Ацеллбия® вместо препарата Мабтера® для монотерапии НХЛ на модели эталонных пациентов сопровождалось экономией затрат до 43%.
Необходимо отметить ряд ограничений представленного клинико-экономического исследования.
Во-первых, оценка эффективности и безопасности препаратов ритуксимаба разных производителей проводилась на основании только одного клинического исследования BIORIX, в котором участвовали пациенты не со всеми формами В-клеточных НХЛ. Соответственно, оценка сопоставимости эффективности и безопасности Ацеллбии® и Мабтеры® применима только для пациентов с подтвержденным диагнозом CD-20положительной фолликулярной лимфомы II-IV стадии или лимфомой маргинальной зоны без какой-либо сопутствующей терапии. Во-вторых, оценка экономической эффективности была произведена в условиях моделирования, что не в полной мере соответствует подлинной клинической практике. Реальные пациенты имеют различные массу тела, рост и площадь поверхности тела. Следует отметить, что при подборе оптимальной единицы дозирования для эталонного пациента мужского пола с площадью поверхности тела 1,9 м2 во флаконе остается неиспользуемый остаток (87,5 мг). Данный остаток был одинаковым для обоих препаратов сравнения и не вносил погрешностей в расчеты их стоимости, однако наличие неиспользуемого остатка дорогостоящего препарата в клинической практике является экономической потерей стационара, осуществляющего закупку этого лекарственного средства. Наличие у препарата Ацеллбия® дополнительной формы дозирования, содержащей 300 мг действующего вещества, может стать значимым преимуществом, позволяя облегчить подбор единицы дозирования для конкретного пациента и сократить количество неиспользуемых остатков.
В-третьих, при расчете затрат учитывали рекомендованную стоимость препаратов без учета оптовых и розничных наценок, которые отличаются в разных регионах. Мы не ставили целью подсчитать выгоду для конкретного стационара, что затруднительно, учитывая существующую систему тендеров. Также мы не учитывали затраты на средства введения, заработную плату медицинскому персоналу и т.п., так как эти показатели считали одинаковыми для обоих препаратов.
Выводы
1. Препарат Ацеллбия® в дозе 375 мг/м2 не уступает по эффективности и безопасности препарату Мабтера® в аналогичной дозе в режиме монотерапии пациентов с CD-20-положительной фолликулярной НХЛ.
1. Препарат Ацеллбия® в дозе 375 мг/м2 не уступает по эффективности и безопасности препарату Мабтера® в аналогичной дозе в режиме монотерапии пациентов с CD-20-положительной фолликулярной НХЛ. с CD-20-положительной фолликулярной НХЛ достигает 34 913,38 – 46 823,53 руб. для однократного применения и 139 653,52 – 187 294,12 руб. на курс лечения при сопоставимой эффективности и безопасности терапии.
3. Использование препарата Ацеллбия® («БИОКАД», РФ) для импортозамещения препарата Мабтера® (Ф.Хоффманн Ля Рош, Лтд., Швейцария) у пациентов с НХЛ в условиях российской системы здравоохранения является клинически и экономически целесообразным.
Сравнение клинико-иммунологических эффектов оригинального ритуксимаба (Мабтера) и его биоаналога (Ацеллбия) у больных ревматоидным артритом
Сравнить влияние оригинального ритуксимаба (РТМ) и его биоаналога на уровни острофазовых показателей, аутоантител, иммуноглобулинов и CD19+В лимфоцитов у больных ревматоидным артритом (РА)
Материалы и методы
В исследование включено 54 пациента с РА, из которых 34 получали терапию оригинальным РТМ (1-я группа) и 20 больных – биоаналогом (2-я группа). Уровни С-реактивного белка (СРБ), IgM ревматоидного фактора (РФ), IgG, IgM, IgA определяли в сыворотке нефелометрическим методом, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), IgA РФ, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) – методом иммуноферментного анализа; количество CD19+В-лимфоцитов – методом проточной цитофлюориметрии.
Концентрация СРБ в двух группах достоверно (p Заключение
Оригинальный РТМ и его биоаналог оказывали сходное действие на лабораторные показатели воспалительной активности и концентрацию аутоантител, вызывали полную деплецию В-лимфоцитов и существенно не влияли на уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови.
Ревматоидный артрит (РА) – хроническое иммуновоспалительное (ауто иммун ное) заболевание, характеризующееся развитием деструктивных изменений суставов, системным воспалением внутренних органов и широким спектром сопутствующих заболеваний [1,2]. Прогресс, достигнутый в терапии РА в последние годы, связан, с одной стороны, с расширением возможностей ранней диагностики заболевания, с другой – с разработкой генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), селективно блокирующих ведущие звенья иммунопатогенеза заболевания [3]. Внед рение инновационных препаратов в клиническую практику позволило повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов, страдающих наиболее тяжелыми формами РА, но одновременно привело к кардинальному удорожанию лечения [4,5]. Снижение стоимости лечения эффективными, но дорогостоящими ГИБП и, как следствие, увеличение доступности инновационной терапии для пациентов, живущих в странах с ограниченными экономическими ресурсами, является приоритетной задачей здравоохранения всех стран мира. Эта проблема частично решена благодаря разработке биоаналогов (biosimilars) ГИБП, широкое применение которых в клинической практике стало возможным благодаря окончанию срока действия патентов для многих оригинальных ГИБП [5].
В патогенезе РА важная роль отводится патологи ческой активации В-лимфоцитов, в связи с чем при менение анти-В-клеточных препаратов является перспективным направлением терапии РА [6,7]. Из данной группы препаратов для лечения РА наиболее широко используется ритуксимаб (РТМ), который представляет собой химерные моноклональные антитела к CD20 молекуле, экспрессирующейся на мембране В-клеток. Клинические и иммунологические эффекты терапии РТМ и его место в лечении РА детально представлены в наших предыдущих публикациях [3,8] и обзорах других авторов [9]. В настоящее время РТМ рассматривается как эффективный препарат для лечения РА, включенный в международные (EULAR) [10] и российские рекомендации [11].
Российской биотехнологической компанией «BIOCAD» разработан препарат химерных моноклональных антител к CD20 (BCD-020, Ацеллбия®), являющийся биоаналогом препарата Мабтера® («Ф.Хоффманн-Ля Рош» Лтд., Швейцария) и зарегистрированный для лечения неходжкинской лимфомы в 2014 г. В 2016 г. было завершено международное сравнительное клиническое исследование препаратов Ацеллбия® и Мабтера® у пациентов с активным РА (BIORA), которое продемонстрировало их терапевтическую эквивалентность [12], что послужило основой для регистрации препарата Ацеллбия для терапии РА.
В последние годы получены данные о возможности применения РТМ в более низких дозах по сравнению с предлагаемыми в рекомендациях и инструкциях [13,14]. Принимая во внимание рекомендации по дозировке РТМ у онкогематологических больных (375 мг/м2) и среднюю площадь поверхности тела взрослого человека, равную 1,6-1,7 м2, можно заключить, что в данной популяции препарат чаще всего используется в дозах 600-700 мг на инфузию [15]. Это послужило основанием для проведения исследования ALTERRA (ALTErnative Rituximab regimen in Rheumatoid Arthritis), целью которого было изучение эффективности и безопасности применения Ацеллбии в дозе 600 мг дважды с интервалом в 2 недели в качестве первого ГИБП для лечения активного РА, резистентного к терапии метотрексатом (МТ) [16].
Целью нашей работы было сравнение клинической эффективности, динамики показателей острой фазы воспаления (СОЭ, СРБ), аутоантител (IgM/IgA ревматоидных факторов [РФ], антител к цитруллинированным белкам), иммуноглобулинов классов G, M и A, количества В-лимфоцитов у больных РА на фоне терапии оригинальным РТМ и его биоаналогом.
Материал и методы
В исследование включали пациентов с достоверным диагнозом РА (критерии АCR/EULAR 2010 г.), наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им В.А. Насоновой в период с 2010 по 2017 г. Пациентам 1-й группы проводили терапию оригинальным РТМ в дозе 500 мг или 1000 мг внутривенно с интервалом в 2 недели, 2-й группы – биоаналогом РТМ в дозе 600 мг с интервалом в 2 недели.
Клинические и лабораторные показатели анализировали непосредственно перед началом терапии, через 12 и 24 недели после первой инфузии. Для оценки эффективности использовали критерии EULAR. Ремиссию заболевания оценивали по индексу DAS28. Критериями хорошего ответа на терапию считали уменьшение DAS28 более чем на 1,2 и конечное значение индекса 5,1.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Stаtistica 10.0 (StatSoft, США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна–Уитни, а при сравнении трех и более групп – критерий Крас кела–Уоллеса. Результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [25–75-й процентили]. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p
Результаты
В исследование было включено 54 пациента с достоверным диагнозом РА, которые были разделены на две группы (табл. 1): 34 больных 1-й группы получали оригинальный РТМ в дозе 500 мг (n=12) или 1000 мг (n=22) внутривенно с интервалом в 2 недели, 20 больных 2-й группы – биоаналог РТМ внутривенно в дозе 600 мг с интервалом в 2 недели. Большинство больных были женского пола, среднего возраста, с длительным течением заболевания, серопозитивные по IgM РФ и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), имели высокую активность воспалительного процесса, II или III рентгенологическую стадию,II функциональный класс, умеренное нарушение жизнедеятельности. Пациенты 1-й группы до начала терапии РТМ получали ингибиторы фактора некроза опухолей (ФНО)-α (n=13) и абатацепт (n=1) без достаточного эффекта. Больные 2-й группы до назначения РТМ не получали ГИБП.
| Показатели | 1-я группа (n=34) | 2-я группа (n=20) |
|---|---|---|
| Женщины, n (%) | 31 (91,1) | 18 (90,0) |
| Возраст, годы | 49,0 [42,0;64,0] | 61,5 [54,0;66,5] |
| Длит. заболевания, мес | 66,0 [36,0;132,0] | 39,5 [20,0;84,0] |
| Предшествующая терапия, n (%) | ||
| метотрексат | 19 (55,9) | 20 (100) |
| другие БПВП | 10 (29,4) | 0 |
| нет | 5 (14,7) | 0 |
| Рентгенологическая стадия, n (%) | ||
| I | 1 (2,9) | 2 (10,0) |
| II | 15 (44,1) | 13 (65,0) |
| III | 10 (29,4) | 4 (20,0) |
| IV | 8 (23,5) | 1 (5,0) |
| Функ. класс, n (%) | ||
| I | 1 (2,9) | 4 (20,0) |
| II | 29 (85,3) | 11 (55,0) |
| III | 4 (11,8) | 5 (25,0) |
| IV | 3 (8,8) | 0 |
| DAS28 | 6,2 [5,5;6,8] | 5,6 [4,9;6,8] |
| HAQ | 1,9 [1,5;2,4] | 1,7 [1,2;2,3] |
| СОЭ, мм/ч | 56,5 [37,0;62,0] | 45,0 [19,5;80,0] |
| СРБ, мг/л | 20,5 [13,8;46,2] | 12,3 [8,9;42,5] |
| IgM РФ, МЕ/мл | 166,7 [47,6;519,8] | 197,0 [83,2;492,5] |
| IgM РФ+, n (%) | 26 (78,8) | 18 (90,0) |
| АЦЦП, Ед/мл | 100,0 [37,9;100,0] | 161,8 [98,3;300,0] |
| АЦЦП+, n (%) | 28 (82,3) | 20 (100) |
Исходно медиана DAS28 составила 5,9 [5,4;6,8], SDAI – 33,1 [23,8;44,6] и CDAI – 29,6 [22,2;38,3]. Через 24 недели хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR был зарегистрирован у 33 (97,0%) пациентов 1-й группы и 17 (85,0%) больных 2-й группы. Ремиссия по DAS28 ( 0,05), в то время как во 2-й группе у пациентов, хорошо ответивших на терапию, выявили достоверное увеличение уровня АМЦВ и тенденцию к повышению уровню IgM РФ по сравнению с таковыми у пациентов с умеренным ответом или отсутствием ответа.
Лечение оригинальным РТМ у пациентов с хорошим ответом на терапию привело к достоверному снижению концентрации IgM РФ в сыворотке через 12 и 24 недели на 65% и 66%, соответственно, по сравнению с исходным уровнем (табл. 2). У 20% IgM РФ-позитивных больных после лечения перестал определяться IgM РФ. Уровень IgA РФ у пациентов, хорошо ответивших на терапию, достоверно снизился через 12 и 24 недели на 87% и 85%, соответственно, по сравнению с исходным показателем, а у больных с удовлетворительным ответом или отсутствием ответа – на 88% и 79% (табл. 2). При применении биоаналога РТМ через 12 и 24 недели у пациентов, ответивших на лечение, концентрация IgM РФ в сыворотке снизилась на 80% и 87%, соответственно (табл. 2), а у 10% IgM РФ–позитивных больных РА наблюдалась сероконверсия. Уровень IgA РФ через 12 и 24 недели у пациентов с хорошим ответом снизился на 72% и 85%, соответственно, по сравнению с исходным показателем, а у больных с удовлетворительным ответом или отсутствием ответа – на 60% и 68%, соответственно (табл. 2).
| Показатели | 1-я группа (n=34) | 2-я группа (n=20) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Все пациенты (n=34) | Хороший ответ (n=15) | Умеренный/нет ответа (n=19) | Все пациенты (n=20) | Хороший ответ (n=5) | Умеренный/нет ответа (n=15) | |
| Примечание: *p | ||||||
| DAS28 | ||||||
| Исходно | 6,2 [5,5;6,8] | 5,9 [5,3;6,8] | 6,3 [5,6;7,1] | 5,6 [4,9;6,8] | 5,6 [5,2;6,6] | 5,6 [4,7;6,9] |
| 12 недель | 3,9 [3,4;4,5]* | 3,5 [2,7;3,9]* | 4,4 [4,1;4,8]* | 4,3 [3,2;4,8]* | 4,2 [2,6;4,4]* | 4,4 [3,3;5,1]* |
| 24 недели | 3,6 [2,6;4,1]* | 2,6 [2,3;2,7]* | 4,0 [3,7;4,5]* | 4,1 [3,1;4,7]* | 2,5 [2,3;2,6]* | 4,5 [3,8;4,8]* |
| СОЭ, мм/ч | ||||||
| Исходно | 56,5 [37,0;62,0] | 56,0 [37,0;62,0] | 58,0 [32,0;74,0] | 45,0 [19,5;80,0] | 40,0 [40,0;70,0] | 50,0 [14,0;87,0] |
| 12 недель | 27,0 [20,0;47,0]* | 23,0 [18,0;30,0]* | 38,0 [26,0;56,0]* | 20,0 [16,0;38,0]* | 16,0 [12,0;18,0]* | 22,0 [18,0;40,0]* |
| 24 недели | 28,0 [14,0;36,0]* | 15,0 [10,0;24,0]* | 32,0 [26,0;64,0]* | 21,5 [12,0;31,0]* | 12,0 [10,0;12,0]* | 28,0 [14,0;36,0]# |
| СРБ, мг/л | ||||||
| Исходно | 20,5 [13,8;46,2] | 20,4 [15,6;46,2] | 21,1 [9,2;59,1] | 12,3 [8,9;45,2] | 10,2 [8,6;37,1] | 14,4 [9,2;46,0] |
| 12 недель | 9,8 [3,6;18,5]* | 13,9 [5,4;18,0]* | 6,7 [3,5;18,9]* | 4,9 [2,2;11,3]* | 3,9 [1,6;5,1]* | 5,7 [2,4;13,3]* |
| 24 недели | 7,5 [3,6;22,2]* | 5,1 [2,6;17,2]* | 8,5 [6,4;30,4]* | 4,9 [2,3;21,9]* | 2,6 [1,2;4,2]* | 10,4 [2,7;24,1]# |
| IgM РФ, МЕ/мл | ||||||
| Исходно | 165,7 [47,6;519,8] | 343,3 [37,4;642,5] | 123,2 [47,6;379,3] | 232,0 [105,2;510,5] | 414,0 [263,0;502,0] | 170,0 [52,5;519,0] |
| 12 недель | 62,1 [16,1;140,2]* | 56,1 [14,9;145,4]* | 76,2 [25,2;126,0]* | 54,1 [32,35;129,0]* | 101,0 [53,2;112,0]* | 45,8 [26,4;146,0]* |
| 24 недели | 58,5 [11,3;123,2]* | 45,2 [9,5;123,2]* | 68,6 [11,3;137,4]* | 39,2 [25,4;101,0]* | 62,6 [33,9;102,0]* | 33,5 [14,0;100,0]* |
| IgA РФ, Ед/мл | ||||||
| Исходно | 155,7 [35,5;317,7] | 118,7 [9,2;308,3] | 218,2 [54,5;500,0] | 81,5 [26,3;185,2] | 104,7 [58,3;141,4] | 54,9 [16,9;200,4] |
| 12 недель | 23,1 [3,6;199,6]* | 15,8 [0,3;44,0]* | 26,7 [16,1;210,9]* | 24,8 [10,0;63,0]* | 29,2 [13,5;37,4]* | 22,1 [6,5;63,6]* |
| 24 недели | 25,0 [0,9;153,9]* | 18,1 [0,7;36,8]* | 45,5 [2,3;368,7]* | 16,8 [7,9;45,0]* | 15,7 [11,6;74,8]* | 17,8 [4,3;36,2]* |
| АЦЦП, Ед/мл | ||||||
| Исходно | 100,0 [37,9;100,0] | 100,0 [37,9;100,0] | 100,0 [24,7;100,0] | 112,7 [18,3;264,8] | 71,2 [31,9;264,5] | 120,4 [14,2;265,1] |
| 12 недель | 100,0 [26,1;100,0] | 100,0 [100,0;100,0] | 94,1 [26,1;100,0] | 71,7 [12,4;161,6]* | 71,6 [61,9;227,8] | 71,8 [12,2;154,9]* |
| 24 недели | 100,0 [29,0;100,0] | 100 [27,2;100,0] | 100,0 [14,6;100,0] | 61,3 [13,12;129,4] | 42,4 [13,3;53,2] | 69,6 [13,0;135,1] |
| АМЦВ, Ед/мл | ||||||
| Исходно | 559,4 [139,2;1000] | 950,9 [139,2;1000] | 298,7 [132,0;658,3] | 392,6 [75,7;1000,0] | 1000,0 [1000,0;1000] | 225,9 [60,8;654,5]# |
| 12 недель | 295,9 [74,0;962,7]* | 757,9 [113,9;1000] | 127,5 [58,3;418,5]* | 210,5 [40,3;940,6]* | 1000,0 [475,1;1000,0] | 109,6 [22,9;415,9] |
| 24 недели | 194,7 [58,3;844,8]* | 606,2 [64,6;988,8] | 110,9 [54,9;449,0]* | 153,8 [43,1;702,8] | 295,8 [132,5;329,8]* | 126,9 [24,4;832,4] |
| CD19+клетки, % | ||||||
| Исходно | 7,6 [3,5;12,7] | 8,2 [5,7;12,8] | 7,40 [2,50;12,00] | 9,2 [7,3;11,7] | 8,2 [7,8;12,5] | 10,1 [6,8;11,5] |
| 12 недель | 0,0 [0,0;0,03]* | 0,03 [0,00;0,07]* | 0,00 [0,00;0,00]* | 0,005 [0;0,01]* | 0,01 [0,01;0,01]* | 0 [0;0,01]* |
| 24 недели | 0,16 [0,06;0,63]* | 0,08 [0,03;0,13]* | 0,19 [0,1;0,68]* | 0,205 [0,015;1,70]* | 0,04 [0;0,21]* | 0,22 [0,02;2,15]* |
| IgG, г/л | ||||||
| Исходно | 14,7 [9,9;18,3] | 14,6 [10,4;16,7] | 14,8 [7,3;19,4] | 11,9 [9,3;14,1] | 12,3 [12,1;14,0] | 11,6 [8,9;14,2] |
| 12 недель | 12,4 [9,1;15,2]* | 14,1 [10,6;15,4] | 10,3 [6,9;13,1]* | — | — | — |
| 24 недели | 12,6 [6,9;17,3] | 12,8 [10,6;17,9] | 11,9 [6,8;18,8] | 9,9 [8,7;11,0]* | 10,5 [8,4;10,8] | 9,9 [8,7;11,2]* |
| IgM, г/л | ||||||
| Исходно | 2,0 [1,5;2,2] | 2,0 [1,4;2,8] | 1,8 [1,5;2,1] | 1,3 [0,9;1,7] | 1,5 [1,4;2,2] | 1,1 [0,9;1,6] |
| 12 недель | 1,6 [1,1;2,0]* | 1,6 [1,5;2,1]* | 1,6 [1,1;2,0]* | — | — | — |
| 24 недели | 1,6 [1,1;2,0]* | 1,5 [0,8;2,1]* | 1,6 [1,1;2,0]* | 0,8 [0,6;1,3]* | 0,8 [0,8;0,9]* | 0,7 [0,5;1,4]* |
| IgA, г/л | ||||||
| Исходно | 2,9 [2,1;4,8] | 3,5 [1,9;4,7] | 2,9 [2,3;5,0] | 3,7 [2,7;4,1] | 3,7 [2,9;4,2] | 3,7 [2,3;3,9] |
| 12 недель | 2,9 [1,9;4,3] | 3,8 [2,3;4,4] | 2,9 [1,8;4,8] | — | — | — |
| 24 недели | 2,9 [2,0;4,2] | 2,8 [2,1;3,6] | 3,0 [2,0;5,0] | 2,7 [1,8;3,3]* | 2,3 [1,9;2,8]* | 2,9 [1,6;3,3]* |
Медиана концентрация АЦЦП в сыворотке у пациентов с хорошим ответом оставалась высокой на фоне терапии РТМ у пациентов обеих групп, хотя у 7% и 15% АЦЦП-позитивных больных 1-й и 2-й групп, соответственно, наблюдалась сероконверсия. Уровень АМЦВ достоверно снизился через 12 и 24 недели на 38% и 62%, соответственно, в 1-й группе и на 46% и 61% во 2-й группе.
Деплеция CD19+ В-лимфоцитов была достигнута у всех пациентов как в 1-й, так и во 2-й группе. Через 24 недели выявлено нарастание количества В-клеток, более выраженное у больных с умеренным эффектом или отсутствием ответа на лечение. У двух больных, не ответивших на терапию, наблюдалось практически полное восстановление количества В-лимфоцитов через 24 недели.
Применение РТМ сопровождалось изменением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови. В 1-й группе у пациентов с хорошим ответом на лечение через 12 недель уровень IgG снизился на 18% по сравнению с исходным показателем (табл. 2), а уровень IgM – на 19%, в то время как содержание IgA достоверно не изменилось. До начала терапии РТМ у 18% пациентов уровень IgG был ниже нормальных значений. У 15% из них он оставался сниженным через 24 недели. Во 2-й группе у пациентов с хорошим ответом через 24 недели выявлено достоверное снижение уровня IgG на 15%, IgM на 36% и IgA на 37%. Следует отметить, что в обеих группах медианы уровней иммуноглобулинов оставались в пределах нормы.
Обсуждение
Полученные результаты свидетельствуют о том, что оригинальный препарат РТМ Мабтера и его биоаналог Ацеллбия оказывают сходное влияние как на активность заболевания, так и на уровень лабораторных биомаркеров. По данным литературы, РТМ вызывает значительное снижение уровня СРБ и СОЭ, которое достигает 40% через 28 недель после введения препарата 17. У обследованных нами пациентов, получавших как оригинальный препарат, так и его биоаналог, достоверное снижение концентрации СРБ выявлено через 12 недель после введения РТМ. При применении биоаналога она нормализовалась через 24 недели, а СОЭ – уже через 12 недель после первой инфузии.
Для мониторинга терапии ГИБП в настоящее время используются не только клинические и лабораторные показатели активности, но и ряд иммунологических маркеров, изменение уровня которых может служить ранним предиктором обострения заболевания 19. Наряду со снижением уровней маркеров острой фазы воспаления (СОЭ, СРБ), у обследованных нами больных РА при лечении РТМ наблюдалось достоверное снижение концентрации IgM РФ, IgA РФ и АМЦВ при отсутствии существенной динамики титра АЦЦП. Содержание IgM РФ и IgA РФ достоверно снизилось через 12 недель после начала лечения, при этом у 20% и 10% серопозитивных пациентов, получавших оригинальный препарат и биоаналог, соответственно, перестал определяться IgM РФ. Другими авторами также показано уменьшение концентрации IgM РФ на 55-73% через 8 недель после начала терапии РТМ [20,21]. Данные литературы, касающиеся влияния РТМ на уровень IgA РФ в сыворотке больных РА, противоречивые. А. Tsiakalos и соавт. [22] выявили достоверное снижение уровня IgA РФ уже через 1-2 месяца после введения РТМ, однако M. Bokarewa и соавт. [23] не отметили статистически значимой динамики данного показателя.
В нашем исследовании РТМ оказывал различное влияние на уровень антител к АЦБ у больных РА: концентрация АЦЦП оставалась высокой на всем протяжении терапии оригинальным препаратом и умеренно снижалась при применении биоаналога через 12 недель после начала лечения, в то время как уровень АМЦВ достоверно снизился через 12 и 24 недели в обеих группах. Сходные результаты были получены А. Tsiakalos и соавт. [22] и Е. Toubi и соавт. [24], которые также не выявили достоверного изменения уровня АЦЦП на фоне лечения РТМ, и C. Vizioli и соавт. [25], обнаружившими достоверное снижение сывороточной концентрации АМЦВ у больных РА, получавших РТМ. Полагают, что выраженное снижение концентрации РФ и АМЦВ у больных РА, получающих ГИБП, в том числе РТМ, может быть обусловлено большей зависимостью этих показателей от воспалительной активности патологического процесса по сравнению с АЦЦП [2628]. Установлена связь между увеличением концентрации АМЦВ в крови и клинико-лабораторной активностью РА [29,30]. В частности, Н. Bang и соавт. [29] в небольшой выборке пациентов выявили прямую корреляцию между уровнем АМЦВ и DAS28 (r=0,404). Однако другие исследователи не обнаружили четкой связи воспалительной активности заболевания с сывороточными уровнями IgM РФ, IgA РФ и АМЦВ у больных РА [27,31,32]. По данным многочисленных исследований, АЦЦП являются более специфичным и стабильным серологическим маркером РА, не подвергаются сероконверсии и в меньшей степени зависят от клинической и лабораторной активности заболевания [26,33]. На фоне терапии ГИБП уровень АЦЦП не изменяется или незначительно снижается [24,31-37]. По нашим данным, АЦЦП перестали определяться в двух группах у 7% и 15% серопозитивных пациентов, соответственно, в основном среди больных с исходно низкими уровнями данных антител. Возможным объяснением этого факта могут быть, во-первых, различия преобладающих изотипов аутоантител – IgM для РФ и IgG для АЦЦП, что ассоциируется с различным по интенсивности воспалительным ответом [28,38,39]. АЦБ могут также активировать ингибирующие Fcγ рецепторы и несколько уменьшать выраженность воспаления [40]. Во-вторых, РФ и АЦБ продуцируются различными субпопуляциями В-лимфоцитов. АЦБ, вероятно, выделяются в основном цитруллин-реактивными В-клетками, относящимися к переключенным клеткам памяти, созревающим в зародышевых центрах. Количество этих клеток достоверно коррелирует с содержанием АЦЦП в сыворотке крови [41]. Источником РФ могут быть CD5+ В-лимфоциты. АЦБ продуцирующие плазматические клетки могут иметь меньшую пластичность и, возможно, в меньшей степени вовлечены в клеточные взаимодействия по сравнению с CD5+ В-лимфоцитами [42].
Представляют интерес данные C. Wunderlich и соавт. [43], проанализировавших влияние метотрексата, ингибиторов ФНО-α, РТМ, тоцилизумаба и абатацепта на динамику уровня АЦЦП у пациентов с РА. В течение 2,5 лет авторы выявили достоверное снижение содержания АЦЦП в группах пациентов, получавших РТМ и абатацепт, более выраженное у больных, хорошо ответивших на лечение. Отрицательная сероконверсия по АЦЦП наблюдалась у 5 и 2 пациентов, получавших абатацепт и РТМ, соответственно. При применении РТМ наблюдалось также снижение уровня общего IgG, однако он находился в пределах нормы.
В последние годы накоплено много данных, свидетельствующих о том, что АЦБ (и РФ) не только являются чувствительными и специфичными биомаркерами РА, но и имеют патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов воспаления и деструкции костной ткани. Это связано с усилением NETоза (neutrophil extracellular trap – нейтрофильная внеклеточная ловушка) нейтрофилов, опосредованного АЦБ, причем выраженность этого процесса коррелирует с гиперпродукцией АЦБ и медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии) [44]. АЦБ принимают участие в индукции остеокластогенеза и костной резорбции [28,45-48].
По данным экспериментальных исследований, наряду с индукцией остеокластогенеза АЦБ могут вызывать боль (механическая и термальная гиперчувствительность) при отсутствии признаков воспаления [47,49-51], что опосредуется ИЛ-8 зависимым механизмом 50. Таким образом, снижение уровня аутоантител у пациентов с РА на фоне терапии РТМ имеет важное патогенетическое значение (уменьшение воспаления, костной резорбции, боли), а также позволяет говорить о достижении не только клинической, но и иммунологической ремиссии заболевания.
Одним из основных иммунологических эффектов РТМ является транзиторная, но почти полная деплеция В-лимфоцитов периферической крови. В нашем исследовании полная деплеция CD19+ В-лимфоцитов через 12 недель отмечалась у всех пациентов, получавших РТМ, и сохранялась через 24 недели у 70% из них. При этом было выявлено снижение уровня IgG и, более выраженное, IgM и IgA в сыворотке крови, однако в целом их средний уровень остался в пределах нормы. По данным литературы, РТМ оказывает незначительное влияние на плазматические клетки, не экспрессирующие CD20, поэтому концентрация IgG и IgA существенно не меняется [52]. В то же время концентрация IgM может снижаться, что обусловлено деплецией «непереключенных» (non-swithed) В-клеток памяти (IgD+CD27+), участвующих в синтезе «естественных» антител [53]. Через 24 недели после введения РТМ уровни IgM и IgE снижались в большей степени (на 3050%), чем IgG и IgA ( 12,7 г/л) ассоциировалось с высокой эффективностью РТМ в 85% случаев [59].
Заключение
Таким образом, при сравнении клинико-иммунологических эффектов терапии оригинальным препаратом Мабтера и его биоаналогом Ацеллбией была выявлена сходная динамика анализируемых покзателей. При менение обоих препаратов приводило к снижению активности заболевания, уровней острофазовых показателей и концентрации аутоантител, деплеции В-лимфоцитов при сохранении нормального уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. Серопозитив ность по IgM РФ и/или АЦБ и повышенные уровни данных аутоантител можно рассматривать в качестве предикторов хорошего ответа на проводимую терапию.