риофлора баланс или иммуно что лучше
Инновационные пробиотики – ключ к управлению функциями нормальной кишечной микрофлоры
Для восстановления микрофлоры кишечника и повышения защитных свойств слизистых оболочек, для купирования и предупреждения аллергических реакций используются пробиотики. Представлены два многовидовых пробиотика.
To restore intestine microflora, and the increase of protective properties, for the fast relief of allergic reactions probiotics are used. Two multi-type probiotics were presented.
Пробиотики — живые микроорганизмы, которые при использовании в адекватном количестве оказывают положительный эффект на здоровье хозяина [1]. В состав пробиотиков входят многие штаммы нормальной кишечной микрофлоры, из которых наиболее часто используются Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus W37 и W55, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus casei Shirota, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus casei и paracasei, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Saccharomyces boulardii, Streptococcus salivarius, Streptococcus thermophilus [2, 3].
Бактерии, входящие в состав в пробиотиков, должны обладать рядом важных свойств, позволяющих оказывать только положительный эффект на макроорганизм: оставаться резистентными к действию желчных кислот, соляной кислоте и панкреатическим ферментам и сохранять жизнеспособность при прохождении через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); обладать способностью к адгезии к кишечному эпителию; быстро размножаться и колонизировать кишечник; иметь натуральное происхождение и быть безопасными при применении у человека; обладать антагонизмом к патогенным и потенциально патогенным микроорганизмам; оказывать клинически подтвержденный положительный эффект на здоровье человека; оставаться стабильными при хранении [4].
В организме человека нормальная микрофлора выполняет ряд важных функций. Так, кишечные бактерии участвуют в формировании колонизационной резистентности, в основе которой лежит способность нормальной микрофлоры ингибировать адгезию патогенных и факультативных бактерий к СО пищеварительного тракта за счет конкуренции за питательные вещества и рецепторы для адгезии, изменения рН, продукции «бактериоцинов» или других пептидов с противомикробной активностью и др. В общей сложности эти механизмы стабилизируют барьер слизистой, предотвращая прикрепление патогенов, их инвазию и транслокацию во внутреннюю среду макроорганизма [7].
Нормальная микрофлора синтезирует витамины (В1, В2, В6, К, фолиевую, никотиновую кислоту и др.), участвует в процессах пищеварения и, в первую очередь, в гидролизе клетчатки. Компоненты пищи расщепляются широким спектром бактериальных полисахаридаз, гликозидаз, протеаз и пептидаз до олигомеров — глюкозы и аминокислот, которые, в свою очередь, ферментируются до короткоцепочных жирных кислот, органических кислот, водорода, углекислого газа и других продуктов. Конечные компоненты гидролиза пищевого химуса оказывают многообразное действие на функции кишечника. Микрофлора разрушает пищеварительные ферменты, различные стеролы и стероиды, включая холестерин, деконъюгированные желчные кислоты, андрогены и эстрогены. Учитывая, что три последних субстанции включаются в энтерогепатическую циркуляцию, разрушение их микрофлорой приводит к уменьшению в крови андрогенов и эстрогенов и повышению уровня холестерина. Бактериальная продукция D-лактата может приводить к накоплению в крови D-молочной кислоты, вызывающей развитие состояния, похожего на алкогольную интоксикацию [8, 9]. Чрезвычайно важной функцией нормальной кишечной микрофлоры является участие в активации защитных местных и общих иммунных реакций, а также создание иммунологической толерантности макроорганизма [10].
Для восстановления микрофлоры кишечника и повышения защитных свойств слизистых оболочек, а также для купирования и предупреждения развитии аллергических и других иммунологических реакций используются пробиотики. Пробиотические бактерии проявляют свою активность на трех уровнях организма [11]. На первом уровне (взаимодействие микроб–микроб) пробиотические бактерии ингибируют жизнедеятельность патогенных и потенциально патогенных штаммов в результате конкуренции за питательные вещества, а также способности продуцировать «бактериоцины» и другие субстраты с противомикробной активностью. На втором уровне (взаимодействие микроб–эпителий пищеварительного тракта) бактерии, входящие в состав пробиотиков, препятствуют адгезии или вытесняют из рецепторов для адгезии патогенную или потенциально патогенную микрофлору, что обеспечивает колонизационную резистентность и повышает барьерную функцию СО, препятствуя транслокации кишечных бактерий во внутреннюю среду макроорганизма. Чрезвычайно важным механизмом действия пробиотиков (третий уровень: взаимодействие микроб–иммунная система) является участие в активации защитных местных и общих иммунных реакций, а также формирование иммунологической толерантности макроорганизма. Известно, что слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта обладает собственной лимфоидной тканью и относится к одному из независимых компонентов иммунной системы, известной как ассоциированная с желудочно-кишечным трактом лимфоидная ткань (gut associated lymphoid tissue — GALT). При нормальном ее функционировании растворимые бактериальные субстраты и частички, размером до 150 мкм, а также бактерии проникают в GALT двумя путями: в результате персорбции и за счет их транспортировки специальными М-клетками, расположенными в СО кишки в зоне лимфоидных фолликулов. В дальнейшем они вступают в контакт с образраспознающими рецепторами эпителиальных и иммунокомпетентных клеток, главным образом, с Toll-подобными рецепторами (TLR — Toll-like receptors), распознающими экзогенные и эндогенные чужеродные субстанции. В результате, посредством цепи последовательных биологических сигналов, включается продукция широкого спектра медиаторов: провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, интерферонов, регуляторных пептидов процессов регенерации и апоптозов и др. [12, 13]. Бактериальные антигены в начале презентуются Т-хелперам (CD4) и макрофагам, которые инициируют синтез провоспалительных цитокинов. Последние одновременно с антигенами активируют незрелые В-лимфоциты с последующим созреванием и миграцией их из стенки кишки в лимфу, лимфатические узлы, селезенку, в которых происходит их активная пролиферация, созревание и трансформация в плазматические клетки, синтезирующие секреторный IgA (sIgA). В дальнейшем зрелые лимфоциты и плазматические клетки из лимфоидной ткани поступают в кровь и расселяются во всех слизистых оболочках организма, при этом до 80% их количества возвращается в желудочно-кишечный тракт (homing-effect), где они обеспечивают адекватный синтез sIgA и повышают колонизационную резистентность слизистых оболочек макроорганизма [14]. Аналогичные эффекты оказывают антигены нормальной микрофлоры, в том числе и входящие в состав пробитиков [15, 16].
В клинической практике пробиотики нашли широкое применение для профилактики и лечения ряда заболеваний ЖКТ, преимущественно ассоциированных с инфекцией, а также патологических процессов, в патогенезе которых важная роль принадлежит иммунологическим расстройствам. В настоящее время разработаны рекомендации по использованию пробиотиков для профилактики и лечения инфекционной и антибиотико-ассоциированной диареи, при воспалительных заболеваниях кишечника, синдроме раздраженной кишки, аллергии [17]. В последние годы появилось достаточное количество работ, подтверждающих положительное влияние приема пробиотиков на эрадикацию Helicobacter pylori [18], на течение язвенного колита [19], а также в профилактике рака толстой кишки, в терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени.
В последнее время было доказано, что биологические свойства и функции пробиотических бактерий существенно различаются. Из общей массы кишечных бактерий были выделены штаммы, которые имеют довольно существенные различия в механизмах действия и обладают рядом узкоспектральных функций, что позволило подойти к разработке, созданию и внедрению в практику новых пробиотических препаратов для дифференцированной терапии различных заболеваний. Так, основным свойством значительной части пробиотических бактерий является продукция биологических антибактериальных средств в отношении патогенной и потенциально патогенной кишечной микрофлоры. Данные штаммы выполняют свои функции на первом уровне — подавляют рост патогенной и условно-патогенной микрофлоры в просвете кишки. Значительное число пробиотических бактерий устойчиво к действию большинства антибиотиков, и препараты, в состав которых они входят, могут назначаться для профилактики антибиотикоассоциированной диареи одновременно с антибактериальными средствами. Часть кишечных бактерий продуцирует субстанции, способные повышать перистальтику кишечника и подавлять рост условно-патогенных микроорганизмов, присутствующих в большом количестве в микрофлоре кишечника пациентов с запорами [20]. Отмечены существенные различия в воздействии пробиотических штаммов на различные звенья локальных и общих иммунных реакций. Оказалось, что некоторые виды бактерий индуцируют сильный иммунный ответ организма хозяина, а другие являются слабоиммуногенными или неиммуногенными. Данные литературы свидетельствуют, что назначение пробиотиков способно модулировать иммунные реакции макроорганизма [21–23]. В настоящее время для лечения заболеваний, в патогенезе которых ведущая роль отводится иммунологическим расстройствам (аллергия, хронические воспалительные заболевания кишечника и др.) используются пробиотические штаммы, действующие на третьем уровне, способные модулировать как локальные, так и системные иммунные реакции.
С практических позиций при выборе пробиотика необходимо учитывать как показания для его назначения, так и состав входящих в него бактерий, а также уровень, на котором он должен действовать. Следовательно, если в пробиотический препарат входит один бактериальный штамм, то его способность выполнить основные функции, свойственные множеству нормальных кишечных бактерий, а также воздействовать на вышеупомянутые уровни представляется маловероятной [24]. Timmerman H. M. et al. [25] предложили классификацию пробиотических продуктов, выделив одноштаммовые, содержащие один штамм, мультиштаммовые, в состав которых входят несколько штаммов одного вида микроорганизмов, и мультивидовые, состоящие из штаммов различных видов, принадлежащих к одному или, что более предпочтительно, к разным семействам кишечных бактерий. Мультивидовые пробиотики обладают явным преимуществом над одноштаммовыми и даже над мультиштаммовыми пробиотиками, так как способны оказывать свое действие на трех уровнях, в различных биотопах ЖКТ и воспроизводить сложную экосистему в просвете кишечника.
Таким образом, в клинической практике с учетом биологических свойств пробиотических бактерий, их активности на различных уровнях взаимодействия с макроорганизмом возможно разработать дифференцированный подход к выбору оптимального препарата для лечения определенного заболевания, с учетом ведущего звена его патогенеза. С этих позиций в практике мультивидовые и мультиштаммовые пробиотики, состоящие из нескольких штаммов, обладающих однонаправленным эффектом, являются препаратами выбора. Тем не менее, следует отметить, что помимо ведущего эффекта, по наличию которого определяется основное показание для назначения данного препарата, у различных штаммов и видов используемых бактерий отмечается большое разнообразие и других пробиотических свойств [24].
Научные подходы к созданию новых пробиотических средств и технологии их производства постоянно совершенствуются. Так, с участием ведущих специалистов университетских клиник Нидерландов был разработан инновационный ряд пробиотиков, именуемых Ecologic®, предназначенных для научно обоснованного управления микрофлорой кишечника. В результате было создано шесть специальных пробиотиков Ecologic®, которые дифференцированно используются при антибиотикоассоциированных диареях, диарее путешественников, аллергии, воспалительных заболеваниях кишечника, запорах и вагинальных инфекциях. В каждый пробиотик входят специальные штаммы различных видов бактерий, обладающие однонаправленными свойствами, способные выполнить конкретные функции, присущие нормальной кишечной микрофлоре, и которые назначаются по определенным показаниям. Благодаря наличию в составе пробиотиков Ecologic® специального матрикса для бактерий, входящих в их состав, характерна высокая активность, хорошая выживаемость в ЖКТ и способность сохраняться при комнатной температуре без предшествующего замораживания не менее 2 лет.
С 2011 года на отечественном рынке представлены два новых многовидовых пробиотика, именуемых РиоФлора Баланс и РиоФлора Иммуно, разработанных на основе инновационных технологий. РиоФлора Баланс — пробиотик, включающий сбалансированную комбинацию 8 пробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus W37 и W55, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, которые оказывают влияние на трех уровнях организма. Каждая капсула содержит не менее двух с половиной миллиардов (2,5 × 10 9 КОЕ/капсула) пробиотических микроорганизмов. Прием РиоФлоры Баланс оказывает широкий спектр положительных эффектов: снижает риск развития кишечных расстройств, вызванных приемом антибиотиков, нормализует состав микрофлоры кишечника, способствуя улучшению функционального состояния кишечника при диарее, запорах, обеспечивает нормальное пищеварение, а также естественную защиту организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. В связи с тем, что бактерии, входящие в состав РиоФлоры Баланс, не чувствительны к большинству антибиотиков, данное средство можно использовать одновременно с приемом антибиотиков. Назначается взрослым и детям старше 3 лет по 2 капсулы 2 раза в день, желательно натощак (утром и перед сном). Возможно растворение содержимого капсулы в теплой воде, молоке или йогурте (при невозможности проглотить целую капсулу). Продолжительность приема 10–14 дней. При необходимости прием продукта можно повторить.
РиоФлора Иммуно содержит сбалансированную комбинацию 9 штаммов пробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis NIZO 3680, Bifidobacterium lactis NIZO 3882, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophilus. Каждая капсула содержит не менее одного миллиарда (1,0 × 10 9 КОЕ/капсула) пробиотических микроорганизмов, которые способствуют укреплению иммунитета, снижению риска развития простуды и гриппа, увеличению адаптационных возможностей при стрессе, нерациональном питании. Кроме того, входящие в пробиотический комплекс бактерии нормализуют состав микрофлоры кишечника, способствуют снижению риска развития кишечных расстройств (диарея, запоры, вздутие живота и др.). В период эпидемий, при ослабленном иммунитете прием пробиотика РиоФлора Иммуно позволяет нормализовать баланс микрофлоры кишечника и укрепить иммунитет. Взрослым и детям старше 3 лет назначается по 1 капсуле в день, желательно натощак (утром или перед сном). Возможно растворение содержимого капсулы в теплой воде, молоке или йогурте (при невозможности проглотить целую капсулу). Продолжительность приема — 1–2 месяца. При необходимости прием продукта можно повторить.
Таким образом, наши знания о структуре, биологических свойствах нормальной кишечной микробиоты, а также о ее взаимоотношениях с макроорганизмом постоянно расширяются. Соответственно усовершенствуются и пробиотические средства, уточняются показания и разрабатываются новые стратегии их назначения. В настоящее время пробиотики как в виде пищевых добавок, так и лекарственных средств нашли широкое применение для поддержания здоровья, лечения и профилактики многих заболеваний. При этом усовершенствуются технологии производства пробиотиков в направлении создания инновационных средств, обладающих узконаправленными механизмами действиями, предназначенными для научно обоснованного управления микрофлорой кишечника.
Литература
Э. П. Яковенко, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Лаврентьева
А. В. Яковенко, кандидат медицинских наук, доцент
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва
Риофлора баланс или иммуно что лучше
Международный медицинский центр «ОН КЛИНИК», Московское ГТУ Банка России
Пробиотики в практике гастроэнтеролога
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2014;3(1): 27-37
Фарбер А. В. Пробиотики в практике гастроэнтеролога. Доказательная гастроэнтерология. 2014;3(1):27-37.
Farber A V. The application of probiotics in practical gastroenterology. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2014;3(1):27-37.
Международный медицинский центр «ОН КЛИНИК», Московское ГТУ Банка России
В работе рассматривается возможность применения пробиотиков при различных заболеваниях органов пищеварения — ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori язвенной болезни и гастрите, панкреатите, неалкогольной жировой болезни печени, синдроме раздраженного кишечника, антибиотико-ассоциированной диарее, воспалительных заболеваниях кишечника. Наилучший эффект достигается при использовании мультивидовых и мультиштаммовых пробиотиков.
Международный медицинский центр «ОН КЛИНИК», Московское ГТУ Банка России
Как известно, состояние микробиоценоза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) определяется соотношением количества поступающих извне микроорганизмов (≈10 9 в сутки), интенсивностью их размножения, гибели и выделения с калом (10 12 —10 14 в сутки). Из всех биотопов организма человека наибольшая численность и видовое разнообразие бактерий отмечается в микробиоме кишечника: на площади в 200 м 2 обитает 10 12 —10 14 бактерий и может встречаться до 450—500 видов различных микроорганизмов, общая масса которых доходит до 5% массы самого кишечника [1, 2]. Максимальное количество бактерий определяют в содержимом толстой кишки — более 10 9 в 1 г фекалий [3, 4].
Основную массу — до 90% всей микрофлоры кишечника — составляют микроорганизмы так называемой главной группы (бифидобактерии и бактероиды), около 10% — сопутствующая микрофлора (лактобактерии, энтерококки, эшерихии), менее 1% — остаточная микрофлора (энтеробактер, протей, цитробактер, дрожжи, клостридии, стафилококки, аэробные бациллы и другие).
Целостность кишечного барьера, состоящего из эпителия, муцинов и иммуноглобулинов (Ig) A и имеющего абсолютное значение для здоровья, обеспечивается, в том числе, и состоянием микробиоты кишечника. Нарушение целостности кишечного барьера играет роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника, болезни «трансплантат против хозяина», сахарного диабета 1-го типа, целиакии, септических осложнений и полиорганной недостаточности [8, 9].
С конца XIX века ученые изучают состояние микрофлоры кишечника человека и способы ее коррекции. Более ста лет назад великим русским ученым, Нобелевским лауреатом, профессором Пастеровского института И.И. Мечниковым была выдвинута теория, согласно которой молочнокислые бактерии способствуют улучшению здоровья человека и продлению его жизни. Немецким профессором А. Ниссле в 1917 г. во время Первой мировой войны, еще до открытия А. Флемингом пенициллина, был выделен непатогенный штамм кишечной палочки, который не вызывал энтероколит при тяжелой эпидемии шигеллеза [10].
Термин «пробиотики» впервые использовали D. Lilly и R. Stilwell [11] в 1965 г. для обозначения микробных субстратов, стимулирующих рост других микроорганизмов.
По определению Всемирной гастроэнтерологической ассоциации, пробиотики — это живые микроорганизмы, которые могут быть включены в состав различных пищевых продуктов, лекарственных препаратов и пищевых добавок. В качестве пробиотиков, оказывающих положительное влияние на функции микрофлоры, чаще всего используются штаммы лакто- и бифидобактерий, пивоваренные дрожжи (Saccharomyces cerevisae) и некоторые штаммы кишечной палочки [12]. Пробиотики рассчитаны на помощь человеческому организму, который в силу своего эволюционного развития имеет кишечную микрофлору [10]. Они оказывают благотворное влияние на физиологические функции и биохимические реакции путем оптимизации микробиологического статуса. Терапия бактериями может повысить эффективность полезных функций нормальной микрофлоры [13].
Традиционно пробиотиками называют все средства, применяемые для коррекции дисбиоза кишечника, но по составу они подразделяются на четыре группы: собственно пробиотики — препараты на основе микроорганизмов или их метаболитов; пребиотики — содержат компоненты, которые являются питательным субстратом для нормальной микрофлоры кишечника и способствуют росту именно этой популяции микроорганизмов (олигосахариды, лактулоза, лизоцим, пантотеновая кислота, препараты инсулина, парааминометилбензойная кислота и другие); синбиотики — комбинация пробиотика и пребиотика; а также симбиотики — комбинация нескольких пробиотиков. Син- и симбиотики считаются наиболее эффективными за счет суммации действия составляющих их компонентов [14].
Согласно принятой в 1996 г. классификации среди препаратов, нормализующих кишечную микрофлору, выделяют четыре поколения:
I поколение — классические монокомпонентные препараты, содержащие один штамм бактерий;
II поколение — самоэлиминирующиеся антагонисты, не встречающиеся в кишечнике (например, препараты на основе Bifidobacterium subtilis, Bacillus cereus, мутантных штаммов — Bacillus IP 5832);
III поколение — комбинированные препараты син- и симбиотики (например, Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium infantis + Enterococcus faecium; L. acidophilus + Saccharomyces; комбинация мальтодекстрина и биомассы B. bifidum, L. аcidophilus, Lactobacillus bulgaricus; комбинация фруктоолигосахаридов из топинамбура и комплекса из бифидобактерий и лактобацилл; активные метаболиты B. subtilis + гидролизат соевой муки (пребиотик) на сорбенте цеолите);
IV поколение — иммобилизованные на сорбенте живые бактерии или их метаболиты: B. bifidum на частицах активированного угля, активные метаболиты B. subtilis + гидролизат соевой муки (пребиотик) на сорбенте — цеолите [15, 16].
Бактерии, входящие в состав пробиотиков, должны обладать рядом важных свойств, позволяющих оказывать только положительный эффект на макроорганизм: оставаться резистентными к действию желчных кислот, соляной кислоты и панкреатических ферментов; сохранять жизнеспособность при прохождении через ЖКТ; обладать свойствами адгезии к кишечному эпителию; быстро размножаться и колонизировать кишечник; иметь натуральное происхождение и быть безопасными при применении у человека; обладать антагонизмом к патогенным и потенциально патогенным микроорганизмам; оказывать клинически подтвержденное положительное влияние на здоровье человека; оставаться стабильными при хранении [17, 18].
Препараты пробиотиков используют для восстановления микрофлоры кишечника и повышения защитных свойств слизистых оболочек, а также для купирования и предупреждения развития аллергических и других иммунологических реакций [17].
Пробиотики уменьшают проницаемость кишечного барьера, стимулируя выработку защитной слизи и IgA, повышая жизнеспособность эпителиоцитов и увеличивая плотность межклеточных контактов [19].
Увеличение количества бифидобактерий в толстой кишке оказывает положительный эффект на здоровье за счет производства витаминов и пищеварительных ферментов, а также компонентов, подавляющих потенциальные патогены, что снижает уровень аммиака в крови [10] и может иметь определенное значение при лечении пациентов с печеночной энцефалопатией.
В некоторых случаях позитивное действие на барьерную функцию эпителия кишечника оказывает и межуточная среда пробиотиков. Так, межуточная среда пробиотика VSL#3 повышает жизнеспособность эпителия in vitro. Этот эффект наиболее выражен у B. infantis [20, 21].
Имеется клинический опыт успешной профилактики и лечения пробиотиками острого вирусного гастроэнтерита, антибиотико-ассоциированной диареи (ААД), аллергии у детей, некротического энтероколита и болезни Крона (БК) [22, 23]. На Международной научной конференции по изучению про- и пребиотиков (International scientific conference on probiotics and prebiotics) в 2011 г. обсуждались вопросы эффективности применения их для коррекции атеросклероза и гиперхолестеринемии, ожирения, заболеваний ЖКТ, а также роли в профилактике развития онкологических заболеваний, в частности колоректального рака [14]. К настоящему времени получены сведения о влиянии продуктов метаболизма пробиоты на развитие сахарного диабета 2-го типа, неалкогольного стеатогепатита, атеросклероза и предрасположенности к другим системным болезням [13].
В последние годы имеется устойчивая тенденция к увеличению количества исследований по изучению пробиотиков: в 2001—2005 гг. их было проведено в 4 раза больше, чем в 1996—2000 гг. [10, 24].
Наиболее часто пробиотики применяют в гастроэнтерологии, так как нарушения микрофлоры кишечника очень часто сопутствуют заболеваниям органов пищеварения. В настоящее время разработаны рекомендации по использованию пробиотиков для профилактики и лечения ассоциированной с антибиотиками и инфекционной диареи, при синдроме раздраженного кишечника (СРК), а также его воспалительных заболеваниях [25]. В последние годы появилось достаточное количество работ, подтверждающих положительное влияние пробиотиков на эрадикацию Helicobacter pylori [26], на течение язвенного колита [27], а также в профилактике рака толстой кишки и терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени. Наиболее убедительные доказательства эффективности пробиотиков получены при их использовании для улучшения функционального состояния кишечника и стимуляции иммунной системы [10].
Заболевания, ассоциированные с Helicobacter pylori
Пробиотики назначают пациентам для уменьшения побочных эффектов антибиотикотерапии при дисбиозе кишечника, ААД и других патологических состояниях для комплексного воздействия на инфекцию H. pylori. Было замечено, что при дополнительном назначении пробиотиков не только улучшается состояние кишечной микрофлоры, но и повышается эффективность эрадикации возбудителя [28, 29].
Кроме того, некоторые пациенты с заболеваниями, ассоциированными с H. рylori, имеют аллергические реакции на антибиотики, используемые для эрадикации этого возбудителя, или отказываются от использования стандартных схем антихеликобактерной терапии из-за боязни появления побочных эффектов используемых препаратов. Таким больным можно рекомендовать применение пробиотиков в качестве монотерапии, так как при высокой эффективности препараты данной группы не имеют такого количества побочных эффектов, как средства, входящие в стандартные схемы эрадикации H. pylori [30]. В данной ситуации наиболее часто используются пробиотики на основе бифидо- и лактобактерий, энтерококков. Есть данные о положительном влиянии на течение хеликобактериоза сахаромицетов и бацилл.
В ряде исследований продемонстрирована способность лакто- и бифидобактерий угнетать рост H. pylori, включая кларитромицин-резистентные штаммы, блокировать их адгезию к эпителиальным клеткам [31]. Кроме того, при хеликобактерной инфекции пробиотики способны стимулировать иммунитет хозяина [32].
Результаты одного из исследований показали, что назначение синбиотика, содержащего B. subtilis, совместно с антихеликобактерной терапией препятствует развитию дисбиоза кишечника и ААД, а также достоверно повышает эффективность эрадикации на 11% [33, 34]. В другом исследовании применение B. subtilis в качестве монотерапии хеликобактериоза позволило достичь успешной эрадикации в 41% случаев [30]. В исследованиях F. Cremonini и соавт. (2002 г.) [35] и M. Linsalata и соавт. (2004 г.) [36] установлено, что адъювантный курс пробиотиков может уменьшать побочные эффекты тройной терапии, в частности диарею и тошноту, но не влияет на показатели эрадикации.
Было продемонстрировано повышение эффективности эрадикационной терапии под влиянием пробиотических микроорганизмов. В одном из исследований у 138 пациентов с неэффективной тройной эрадикационной терапией 4-недельное применение пробиотического йогурта, содержащего бифидо- и лактобактерии, перед назначением эрадикационной квадротерапии позволило значительно повысить лечебный эффект последней [37]. В другом исследовании при добавлении комбинации пробиотиков и лактоферрина к стандартной тройной антихеликобактерной терапии увеличилась частота эрадикации H. pylori и значительно улучшилась переносимость лечения [38].
Результаты других исследований также продемонстрировали уменьшение частоты побочных эффектов стандартных режимов антихеликобактерной терапии при использовании пробиотиков [35, 39]. Отмечено улучшение переносимости эрадикационной антихеликобактерной терапии при добавлении к ней пробиотиков, содержащих Lactobacillus casei rhamnosus, Saccharomyces boulardii и комбинацию L. acidophilus и Bifidobacterium lactis [35].
Результаты экспериментов in vitro подтверждают, что штаммы лактобактерий, в частности L. casei Shirota, L. brevis и L. gasseri могут подавлять рост H. pylori [40—42], а их применение в течение 3—4 нед позволяет уменьшить плотность колонизации H. pylori [42].
Метаанализ исследований об использовании штаммов S. boulardii в качестве адъювантного лечения при тройной терапии также выявил их положительное влияние на показатели эрадикации H. pylori [43]. Установлено, что увеличение продолжительности тройной антихеликобактерной терапии с 7 до 10 или 14 сут повышает частоту эрадикации на 4 и 5—6% соответственно; при дополнительном использовании пробиотиков на основе лактобацилл или S. boulardii частота эрадикации в среднем увеличивается на 10% (от 5 до 15%). В данной ситуации предпочтение отдают назначению энтерола в суточной дозе 1 г на 14 сут или комплексным препаратам на основе бифидобактерий и лактобацилл; при этом эффективными считаются дозы минимум 10 7 КОЕ в сутки (чаще 5—8∙10 9 ) и максимум 1,4∙10 10 КОЕ в сутки (длительность терапии — от 7 до 14 сут) [44].
Панкреатит
Анализ эффективности пробиотиков в терапии панкреатита показывает противоречивые данные. В комплексном лечении острого панкреатита пробиотики не показали высокой эффективности. У пациентов, получавших пробиотики, имелась тенденция к снижению уровня С-реактивного белка, иммуноглобулинов, однако различия по сравнению с группой плацебо были недостоверны [45]. Более того, в одном из недавних клинических исследований по изучению роли пробиотиков в лечении тяжелого острого панкреатита (the PROPATRIA trial) было обнаружено, что у пациентов, получающих пробиотики, имеет место неожиданное повышение уровня смертности [46].
Данные в отношении хронического панкреатита более оптимистичны. Так, добавление синбиотика на основе B. subtilis в комплексную терапию хронического панкреатита повысило эффективность коррекции внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, быстрее купировало симптомы кишечной диспепсии, более значимо повышало уровень эластазы-1 в кале по сравнению с группой контроля, корректировало внутриполостную кишечную среду, что сопровождалось изменением уровня короткоцепочечных жирных кислот [47].
Синдром раздраженного кишечника
Пробиотики представляются перспективными средствами для лечения СРК. Воздействуя на различные патофизиологические механизмы СРК, пробиотики способствуют улучшению барьерной, моторной и пищеварительной функций кишечника, уменьшению газообразования в кишечнике и других симптомов [48]. В терапии СРК, в том числе постинфекционной этиологии, направленной на восстановление кишечной микрофлоры, пробиотики также способствуют нормализации моторики пищеварительной трубки за счет коррекции синтеза бактериальных метаболитов, гормонов и нейротрансмиттеров, отвечающих за моторно-эвакуаторную функцию (например, серотонина), уменьшению болевого синдрома, вздутия живота, т. е. блокируют основные патогенетические механизмы развития СРК. Положительный эффект пробиотиков у больных с СРК, вероятнее всего, связан с нормализацией иммунного ответа при взаимодействии бактериальной клетки с организмом хозяина [49, 50].
В ряде работ сообщается об эффективности молочнокислых бактерий в лечении данной патологии [51]. При анализе 11 исследований, проведенных учеными из США, установлено, что микроорганизм B. infantis 35624 показал высокую эффективность в купировании абдоминальной боли и дискомфорта, вздутия живота [52]. В другом плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании оценивали влияние смеси пробиотиков на симптомы СРК. Его результаты показали, что назначение пробиотиков способствует уменьшению симптомов заболевания на 42%, что достоверно выше, чем в группе плацебо [53]. Назначение пробиотиков на основе B. subtilis достоверно снижает выраженность и частоту возникновения абдоминальной боли по сравнению с плацебо [54], а также способствует уменьшению метеоризма и урчания в животе, нормализации стула [55]. В одном из экспериментальных исследований было показано, что L. acidophilus оказывают анальгезирующий эффект при абдоминальной боли сопоставимый с морфином [56]. Установлено, что некоторые кишечные бактерии продуцирует субстанции, способные усиливать перистальтику кишечника и подавлять рост условно-патогенных микроорганизмов, присутствующих в большом количестве в микрофлоре кишечника пациентов с запорами [57].
Результаты проведенных исследований показали эффективность и безопасность B. breve, B. longum, B. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulgaricus, S. termophilus, B. animalis для купирования симптомов СРК (боль в животе, диарея) [58].
Среди прочих, особое место занимают пробиотики, созданные на основе S. boulardii, — они пре-одолевают «кислотный барьер», не разрушаются антибиотиками, обладают прямым и опосредованным антагонистическим действием в отношении многих условно-патогенных микроорганизмов и повышают местный иммунитет [59].
По данным метаанализа 33 рандомизированных контролируемых исследований, включавших около трех тысяч пациентов с СРК, применение пробиотиков способствует уменьшению выраженности таких симптомов заболевания, как абдоминальная боль и метеоризм [60, 61].
К концу 2011 г. было опубликовано более 66 обзоров и метаанализов, посвященных исследованию эффективности пробиотиков в лечении больных, страдающих СРК. В большинстве публикаций сообщалось о высокой эффективности данной группы препаратов. Вместе с тем отмечалась необходимость проведения дальнейших исследований для уточнения оптимальной комбинации штаммов микроорганизмов, входящих в состав конкретного препарата, количества микробных клеток в нем, продолжительности курса лечения и корректной оценки его эффективности [62]. Хотя в большинстве публикаций продемонстрированы благоприятные эффекты пробиотиков, эксперты считают, что для разработки клинических рекомендаций по их применению при СРК необходимо проведение дальнейших исследований, прежде всего, комбинаций пробиотиков, обладающих множественным механизмом действия [63].
Воспалительные заболевания кишечника
В патогенезе хронического воспаления при БК и неспецифическом язвенном колите (НЯК) основное значение придают дисбалансу между патогенными и непатогенными микроорганизмами в просвете кишечника. В восстановлении этого дисбаланса несомненная роль принадлежит пробиотикам [48]. Эффективность пробиотиков в комплексном лечении воспалительных заболеваний кишечника (НЯК, БК) обусловлена коррекцией кишечного микробиоза с уменьшением колоний патогенных микроорганизмов, способных потенцировать поражения пищеварительной трубки, восстановлением эпителиальной барьерной функции кишечника, что препятствует проникновению патогенов в эпителиоциты, а также иммуномодулирующим действием пробиотиков [64, 65]. Их применение позволяет улучшить микробную экологию кишечника, предупредить появление условно-патогенных микроорганизмов и стимулировать цитопротективные процессы в слизистой оболочке кишечника [13, 66, 67].
При лечении воспалительных заболеваний кишечника применяются Bifidobacteria, E. coli, S. boulardii, однако наилучшие результаты были получены при использовании пробиотиков на основе Lactobacillus GG и LA1 [68].
Результаты клинических испытаний пробиотиков у пациентов с НЯК более убедительны, чем у пациентов с БК [48] — практически во всех из них показано клиническое или эндоскопическое улучшение, а также уменьшение экспрессии провоспалительных цитокинов [69].
Пробиотики наиболее эффективны в качестве препаратов для профилактики обострений НЯК; их действие сравнимо с действием низких доз месалазина [65, 70].
В нескольких контролируемых исследованиях установлена эффективность пробиотиков в качестве средств поддерживающей терапии при НЯК [69, 71—73]. Непатогенные E. coli (штамм Nissle 1917) в поддержании ремиссии по эффективности были сопоставимы с месалазином [73, 74]. Комбинированный препарат VSL-3 при назначении в очень высоких дозах в течение 6 нед индуцировал ремиссию у 77% пациентов с активным легким или средней тяжести НЯК [75]. В контролируемом исследовании, включившем 187 таких пациентов, продемонстрирована эффективность Lactobacillus GG в поддержании ремиссии. Установлено, что частота рецидива через 6 и 12 мес не отличалась в группах, получавших Lactobacillus GG, 5-аминосалициловую кислоту или их комбинацию [76].
Наиболее высокий уровень доказательности эффективности при НЯК получен для комбинированного пробиотика VSL-3. В двух клинических плацебо-контролируемых исследованиях назначение этого пробиотика через 1 мес после достижения полной ремиссии заболевания позволило поддерживать ее на протяжении 9—12 мес у 85% больных [77, 78]. В группах пациентов, получавших плацебо, ремиссия в течение периода наблюдения сохранялась достоверно реже — у 0 и 6% соответственно. После отмены препарата VSL-3 рецидив заболевания развился у 100% пациентов [78].
Результаты применения пробиотиков при БК менее убедительны, чем при НЯК. При изучении эффективности комбинированного препарата VSL-3 (смесь разных штаммов бифидо-, лактобактерий и Streptococcus salivarius thermophilus) для профилактики рецидива БК было установлено, что эндоскопические признаки рецидива заболевания выявлены у 10% пациентов, принимавших данный препарат, по сравнению с 40% пациентов, принимавших 5-аминосалициловую кислоту [77].
Неоднозначные результаты получены и относительно применения пробиотиков с целью профилактики рецидивов у пациентов с БК, перенесших хирургическое лечение [48].
Авторы Кокрановского систематического обзора на основании полученных данных не смогли сделать вывод о значении пробиотиков как средств поддерживающего лечения при БК [79]. Также неоднозначные выводы можно сделать при анализе эффективности пробиотиков у пациентов с активной формой заболевания [80].
Неалкогольная жировая болезнь печени
Гипотеза о том, что кишечная микрофлора участвует в холестериновом обмене, существует с начала ХХ века. С тех пор накоплено много доказательств того, что резидентная и транзиторная микрофлора хозяина синтезируя, трансформируя или разрушая экзо- и эндогенные стерины активно участвует в стеариновом метаболизме [81].
В 2001 г. Карнейро де Мур [82] предложил теорию о нарушении микробного сообщества в толстой кишке в качестве одного из путей реализации нарушений липидного метаболизма. Микроорганизмы, обитающие в кишке, метаболизируют холестерин, поступивший в толстую кишку, в копростанол и далее — в копростанон. Образующиеся в результате брожения ацетат и пропионат, всосавшись в кровь и достигнув печени, могут влиять на синтез холестерина. В частности, показано, что ацетат стимулирует его синтез, а пропионат — тормозит. Третий путь влияния микрофлоры на обмен липидов в макроорганизме связан со способностью бактерий метаболизировать желчные кислоты, в частности холевую. Повышение значений рН в толстой кишке вследствие различных причин способствует увеличению активности ферментов, приводящих к синтезу дезоксихолевой кислоты, повышению ее растворимости и всасывания, и, как следствие, повышению в крови уровня желчных кислот, холестерина и триглицеридов [81]. Одной из причин повышения рН может быть недостаток пребиотических компонентов в питании, нарушающих рост нормальной микрофлоры, в том числе бифидо- и лактобактерий [83, 84].
Эффективность пробиотиков активно изучается при лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Интестинальная флора способна внести свой вклад в развитие ожирения [10].
На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что терапия НАЖБП должна быть комплексной, направленной на коррекцию дисбиотических изменений толстой кишки как одного из факторов развития дислипидемии. Следует учесть, что пробиотическая терапия не только способствует коррекции собственного дисбиоза, но и оказывает благоприятное действие на физиологические реакции, психоэмоциональное состояние человека, нивелирует побочные эффекты фармакотерапии и, кроме того, отличается высокой степенью безопасности. Установлено, что при дислипидемии (например, при облитерирующем атеросклерозе, жировой инфильтрации печени, метаболическом синдроме) происходят выраженные нарушения микроэкологии кишечника, следствием которых являются эндотоксемия, бактериальная транслокация, нарушение функции и структуры печени. Нарушения функции печени при дислипопротеидемии обусловлены, главным образом, нарушением микробного пейзажа толстой кишки, выражающимся понижением общего уровня летучих жирных кислот и повышением анаэробного индекса, характерными для угнетения резидентной микрофлоры кишечника. Таким образом, создается порочный круг: нарушение микроэкологии кишечника → накопление эндотоксинов → нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот → нарушение функции печени → нарушение обмена липидов → нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз) → нарушение обмена липидов → поддержание (усугубление) нарушенного кишечного дисбиоза [81].
Антибиотико-ассоциированная диарея
Для лечения и профилактики ААД могут быть использованы пробиотики — «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватном количестве оказывают положительный эффект на здоровье хозяина» (ВОЗ, 2001 г.) [85].
Результаты метаанализов свидетельствуют об общем снижении риска ААД во время лечения пробиотиками (отношение шансов 0,39 по сравнению с 0,37 на фоне плацебо) [86—89].
Информация о клиническом эффекте пробиотиков в профилактике ААД широко освещена в литературе. Результаты нескольких метаанализов показали выраженную пользу от назначения пробиотиков, причем комбинация пробиотических штаммов бактерий более эффективна [88, 90—96]. Анализ 63 рандомизированных контролируемых исследований, охватывающих 11 811 пациентов, показал, что прием пробиотиков значительно снижает риск ААД. К аналогичному выводу пришли авторы и второго метаанализа, опубликованного в 2012 г. На основании изучения 34 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 4138 пациентов, установлено, что относительный риск ААД в группе пробиотиков против плацебо составил 0,53, а при эрадикации H. pylori — 0,37 [10, 44].
Профилактический эффект в отношении ААД доказан не для всех пробиотиков. В одном из метаанализов показано, что достоверное уменьшение количества случаев диареи ассоциируется только с применением пробиотиков, содержащих L. rhamnosus GG, S. boulardii или пробиотических комбинаций; для лечения рецидивирующего псевдомембранозного колита, ассоциированного с Clostridium difficile, по данным метаанализа оказался S. boulardii [95].
Диарея путешественников
Результаты клинических исследований монопробиотиков противоречивы, хотя при комбинации L. acidophilus, L. bulgaricus и S. thermophilus отмечено снижение частоты диареи путешественников с 71 до 43% [97]. Применение пробиотиков при диарее путешественников рассматривается как перспективное направление и требует дальнейшего клинического изучения [98].
Мультивидовые и мультиштаммовые пробиотики
В 2004 г. H. Timmerman и соавт. [91] предложили классификацию пробиотических продуктов, выделив одноштаммовые, содержащие один штамм, мультиштаммовые, в состав которых входят несколько штаммов одного вида микроорганизмов и мультивидовые, состоящие из штаммов различных видов, принадлежащих к одному или, что более предпочтительно, к разным семействам кишечных бактерий. Мультивидовые пробиотики обладают явным преимуществом над одноштаммовыми и даже над мультиштаммовыми, так как способны действовать в различных биотопах ЖКТ и воспроизводить сложную экосистему в просвете кишечника.
Если в пробиотический препарат входит один бактериальный штамм, то его способность выполнить основные функции, свойственные множеству нормальных кишечных бактерий, представляется маловероятной [99].
В настоящее время мультиштаммовые и мультивидовые пробиотики являются одними из наиболее удачных — по соотношению эффективности, хорошей переносимости и невысокой номинальной цены — препаратов из группы пробиотиков. В качестве практической иллюстрации к сказанному можно привести положительный опыт Европы по активному использованию VSL#3 при воспалительных заболеваниях кишечника, а также инновационного ряда пробиотических комплексов, именуемых Ecologyc, имеющих полноценное научное досье, обосновывающее дифференцированное управление микробными клетками индигенной микрофлоры [90].
Установлено, что многовидовые пробиотики могут применяться для профилактики ААД, поскольку они позитивно влияют на состав и метаболическую активность фекальной микрофлоры [57].
Научные подходы к созданию новых пробиотических средств и технологии их производства постоянно совершенствуются. Winclove Bio Industries BV с участием ведущих специалистов университетских клиник Нидерландов разработала и внедрила инновационный ряд пробиотиков, именуемых Ecologic, предназначенных для научно обоснованного управления микрофлорой кишечника. В результате было создано шесть специальных пробиотиков Ecologic, которые дифференцированно используются при ААД, диарее путешественников, аллергии, воспалительных заболеваниях кишечника, запорах и вагинальных инфекциях. Благодаря наличию в составе пробиотиков Ecologic специального матрикса для бактерий, входящих в их состав, характерна их высокая активность, хорошая выживаемость в ЖКТ и способность сохраняться при комнатной температуре без предшествующего замораживания не менее 2 лет. Наличие вышеупомянутого специального матрикса, который имитирует биопленку кишечника, обеспечивает сохранение числа жизнеспособных микроорганизмов при прохождении ЖКТ, и, соответственно, пробиотического потенциала. Немаловажным преимуществом этих пробиотиков является физиологическое состояние микроорганизмов без деструкции клеточной стенки бактерий, происходящей в процессе лиофилизации, и без потери большей части экзогенных метаболитов в ходе приготовления этих препаратов [90].
РиоФлора Баланс Нео
С 2011 г. в России представлены два инновационных пробиотических комплекса для взрослых и детей старше 3 лет, разработанных компанией «Takeda Pharmaceuticals International» (Нидерланды) — РиоФлора Баланс Нео и РиоФлора Иммуно Нео [100]. Комбинация пробиотических штаммов в РиоФлоре была подобрана таким образом, чтобы они оказывали синергетический и симбиотический эффекты с максимальной вероятностью достижения клинического эффекта. Оба пробиотических комплекса РиоФлора нормализуют состав кишечной микробиоты [101].
В составе пробиотика РиоФлора Баланс Нео — сбалансированная комбинация 8 жизнеспособных бактерий следующих производственных штаммов: B. lactis, L. plantarum, B. bifidum, L. acidophilus W37 и W55, L. rhamnosus, L. paracasei, L. salivarius. В каждой капсуле содержится не менее 5,0∙10 8 КОЕ живых лиофилизированных микроорганизмов, которые характеризуются строгим регламентированием терапевтических эффектов. Содержащиеся в препарате микроорганизмы препятствуют размножению патогенной микрофлоры кишечника, восстанавливают естественный барьер и мешают проникновению патогенных бактерий в организм человека, а также способствуют повышению уровня иммуноглобулинов, необходимых для идентификации и нейтрализации бактерий и вирусов. РиоФлора Баланс Нео назначают по 2 капсулы 2 раза в день перед едой в течение от 10—14 дней до 1 мес. Указаний по максимальной продолжительности приема нет [100].
Являясь мультивидовым, препарат РиоФлора Баланс Нео оказывает влияние на 3 уровнях организма: в просвете кишечника (защита от патогенных микробов), на стенке кишечника (восстановление плотного соединения клеток эпителия), в иммунной системе (активизация выработки секреторного IgA — sIgA — и интерлейкина 10 здоровой микрофлорой) [102].
Препарат снижает риск развития кишечных расстройств, вызванных приемом антибиотиков; нормализует состав микрофлоры кишечника, способствуя улучшению функционального состояния кишечника при диарее или запорах; обеспечивает нормальное пищеварение, а также естественную защиту организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. В связи с тем что бактерии, входящие в состав РиоФлоры Баланс Нео, устойчивы к действию большинства антибиотиков, данное средство можно использовать одновременно с антибиотикотерапией [90].
РиоФлора Баланс Нео, помимо других эффектов, инициирует восстановление кишечного микробиоценоза и других физиологических процессов после трофического повреждения слизистой оболочки толстой кишки, улучшает полостное пищеварение и тем самым влияет на параметры физического развития [91].
Доказательные исследования показывают не только профилактическое преимущество препарата, но и его возможности пролонгировать действие на ранний и поздний периоды постдиарейной реабилитации [90].
Установлено, что РиоФлора Баланс Нео обладает положительным влиянием на метаболическую активность микрофлоры кишечника. Его применение восстанавливает нормальный метаболизм микрофлоры, перестраивая ее жизнедеятельность на синтез необходимых для функций кишечника короткоцепочечных жирных кислот. Отличительной положительной особенностью этого пробиотика является активизация синтеза бутирата (масляная кислота) — наиболее важного продукта жизнедеятельности микрофлоры кишечника, регулирующего процессы пролиферации слизистой оболочки кишечника и являющегося естественным онкопротектором [59].
Отечественные исследователи С.С. Вялов и соавт. [103] на основании собственных исследований рекомендовали использовать эффективный и безопасный препарат РиоФлора для коррекции запоров у женщин в течение всего периода беременности. С.М. Захаренко [104] представил предварительные результаты собственного опыта наблюдения за больными, которым проводились курсы лечения амоксициллином в течение 5—7 дней по поводу бактериальных тонзиллитов и фарингитов одновременно с препаратом РиоФлора Баланс Нео, назначаемым на 7—10 дней. В результате объем нормальной микрофлоры в кишечнике возрастал, а частота возникновения ААД снижалась. Таким образом, в ряде исследований показана эффективность инновационных мультипробиотических комплексов РиоФлора в профилактике и лечении нарушений микробиоценоза кишечника различной этиологии [100].
В настоящее время в крупных исследовательских центрах России проводятся клинические исследования для получения собственного опыта по использованию этих препаратов в лечении пациентов с разнообразной патологией для уточнения подходов к лечению, основанных на современных научных фактах [100].
В заключение хотелось бы поделиться собственным небольш