ремаксол или гептрал что лучше мнение врачей
Особенности фармакологической коррекции токсических поражений печени у больных с синдромом зависимости от алкоголя и тяжелыми формами острых отравлений этанолом
Опубликовано в :
Журнал неврологии и психиатрии, 1, 2012, стр. 45-48
Д.м.н. проф. В.В. Шилов*, И.А. Шикалова, д.м.н. С.А. Васильев, А.Т. Лолалзе, д.м.н. Б.В. Батошренов
Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе
Characteristics of the pharmacological treatment of toxic liver damage in patients with an alcohol abused syndrome and an acute severe ethanol poison
V.V. Shylov, I.A. Shykalova, Sa. Vasiliev, A.T. Loladze, B.V. Batotsyrenov
В результате обследования 130 больных с синдромом зависимости от алкоголя и тяжелыми отравлениями этанолом установлено, что эти состояния сопровождаются выраженными нарушениями метаболизма. В ходе сравнительной оценки эффективности терапии гептралом и ремаксолом выявлено, что использование ремаксола приводит к улучшению клинического течения указанных расстройств, что проявляется в снижении частоты и длительности алкогольного делирия, сокращению длительности пребывания больных в отделении реанимации и сроков лечения. Выявлено, что в отличие от гептрала, ремаксол более эффективно снижает выраженность метаболических расстройств.
Ключевые слова: острые отравления алкоголем, синдром зависимости от алкоголя, токсические гепатопатии, ремаксол, гептрал, метаболические расстройства.
The examination of 130 patients with an alcohol abused syndrome and a severe ethanol poison have revealed that ethanol action are accompanied by significant metabolic disturbances. The comparative evaluation of the inclusion of heptral and remaxol in the treatment has shown that remaxol improves the clinical course of mentioned disorders decreasing the frequency and duration of alcohol delirium. Patients treated with this drug spent less time in acute care and their treatment duration was shorter. Remaxol reduces more effectively the severity of metabolic disorders.
Key words: acute alcohol poisoning, alcohol abused syndrome, toxic hepatopathy, remaxol, heptral, metabolic disturbances.
Проблема лечения больных с острыми отравлениями алкоголем и синдромом зависимости от алкоголя не теряет своей актуальности и в настоящее время [5, 6, 8]. Тяжесть течения заболевания у больных с синдромом зависимости от алкоголя определяется развитием тяжелых токсико-гипоксических поражений головного мозга и полиорганных нарушений [3,7]. Одним из органов-мишеней при данных видах отравлений является печень [1,2, 4J. Следует отметить, что часто после выхода из коматозного состояния, обычно на 2—3-е сутки от начала проведения интенсивной терапии, течение заболевания осложняется развитием алкогольного делирия, связанного с грубыми метаболическими расстройствами [3].
Современная интенсивная терапия тяжелых форм острых отравлений алкоголем строится на принципе комплексного подхода к лечению. Одной из основных мер при данных видах отравлений наряду с максимально быстрой и эффективной детоксикацией является коррекция метаболических расстройств и профилактика жизнеопасных осложнений, в том числе алкогольного делирия. Назначение препаратов, уменьшающих степень метаболических расстройств, в этих случаях приобретает первостепенное значение.
К препаратам, влияющим на указанные нарушения, можно отнести комплексный инфузионный гепатопротектор ремаксол, включающий в себя сукцинат, инозин, метионин и никотинамид.
Цель настоящего исследования — сравнительная оценка эффективности интенсивной терапии с использованием инфузионного препарата ремаксол в сравнении с традиционным гепатопротектором гептралом при лечении тяжелых форм синдрома зависимости от алкоголя и острых отравлений алкоголем, сопровождающихся алкогольными гепатопатиями.
Материал и методы
В исследование были включены 130 больных, 114 мужчин и 16 женщин, в возрасте 23—60 лет, с острыми тяжелыми отравлениями этанолом на фоне синдрома зависимости от алкоголя и алкогольной гепатопатии.
В зависимости от особенностей терапии пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа состояла из больных, интенсивная терапия которых осуществлялась с использованием ремаксола — 65 пациентов (57 мужчин и 8 женщин; она была в данном исследовании основной; во 2-ю группу (группу сравнения) вошли пациенты, интенсивная терапия которых проводилась гептралом — 65 больных (57 мужчин и 8 женщин). Достоверных отличий по возрасту, концентрации этанола в крови и моче по данным химико-токсикологического исследования до начала терапии, а также по длительности злоупотребления алкоголем непосредственно перед стационированием между группами не было (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных с острыми отравлениями этанолом по возрасту, длительности злоупотребления этанолом («запоя») и данных химико-токсикологического исследования содержания этанола в крови и моче.
При выполнении работы анализировали анамнез заболевания, медицинскую документацию догоспитального этапа, данные объективного исследования при поступлении в лечебное учреждение и в динамике, результаты общеклинического обследования. Помимо оценки клинического течения острых отравлений, а также их исходов, исследовали динамику показателей, отражающих функциональное состояние печени по данным биохимического исследования крови: билирубин общий, прямой и непрямой билирубин, аспартаттрансфераза (ACT), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), аланинтрансфераза (АЛТ), аланинаминотрансфераза (АлАТ), гамма-глутамилтранс-пептидаза (ГГТП), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), щелочная фосфатаза (ЩФ), амилаза, глюкоза крови, лактат.
Всем больным основной группы ремаксол назначали по следующей схеме: 800 мл в сутки (по 400 мл внутривенно 2 раза в сутки) в течение первых 7 дней на фоне проведения общепринятой интенсивной терапии. В группе сравнения гептрал назначали по 400 мг на 400 мл физиологического раствора 2 раза в сутки в течение 7 дней также на фоне проведения стандартной интенсивной терапии.
Терапию расценивали как эффективную, если отмечалось отчетливое клиническое улучшение состояния больных. Критериями эффективности препаратов были редукция явлений токсической энцефалопатии, тяжести общего состояния и уменьшения степени алкогольной гепатопатии.
Результаты и обсуждение
Состояние всех обследуемых больных на момент поступления расценивалось как тяжелое и крайне тяжелое, обусловленное тяжелыми токсическими поражениями головного мозга, что клинически проявлялось развитием коматозного состояния до II—III степени, и наличием тяжелых токсических поражений печени.
Различия между основной группой и группой сравнения в клиническом течении проявлялись в степени снижения частоты развития такого осложнения, как алкогольный делирий. Если при использовании гептрал а в процессе лечения он развился у 22 (33,9%) больных, то при использовании ремаксола алкогольный делирий был отмечен у 10 (15,4%) больных 0?
1. Бонитенко Ю.Ю., Ливанов Г.А., Бонитенко Е.Ю., Калмансон М.Л., Васильев СА. Острые отравления алкоголем (патогенез, клиника, диагностика, лечение). Ст-Петербург 2003.
2. Бонитенко Ю.Ю., Ливанов Г.А., Бонитенко Е.Ю. и др. Острые отравления этанолом и его суррогатами. Ст-Петербург 2005; 223.
3. Галанкин Л.Н., Ливанов Г.А., Буров В.В. Алкогольный делириозный шок. Ст-Петербург. Антология 2004.
4. Калинина А.В. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. М: Миклош 2007.
5. Ливанов ГА., Бонитенко Е.Ю., Калмансон М.Л. и др. Злоупотребление алкоголем в России и здоровье населения. Острые отравления этиловым алкоголем и его суррогатами. Соматическая патология при хронической алкогольной интоксикации. М: РАОЗ 2000.
6. Ливанов Г.А., Калмансон М.Л.. Сергеев О.В. и др. Коррекция нарушений транспорта кислорода и свободнорадикальных процессов у больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом на фоне хронической алкогольной патологии. Сибирский медицинский журнал 2007; 2: 23-27.
7. Ливанов ТА., Сергеев О.В., Мирошниченко В.Н. Хроническая алкогольная патология как фактор повышенного риска у больных с тяжелыми формами острых отравлений. Бюллетень Восточно-Сибирского научного отделения Российской Академии медицинских наук 2008; 3: 46-48.
8. Лужников Е.А., Суходолова Т.Н. Острые отравления у взрослых и детей. М: ЭКСМО 2009; 452-465.
Оценка эффективности применения ремаксола у больных циррозом печени
Опубликовано в журнале:
«ХИРУРГИЯ»; № 3; 2013; стр. 79-82.
М.Ф. Заривчацкий, Е.Д. Каменских, И.Н. Мугатаров
Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера
Ключевые слова: ремаксол, цирроз печени.
The effecacy of remaxol in patients with liver cirrhosis
M.F. Zarivtchatskiy, E.D. Kamenskikh, I.N. Mugatarov
Key words: remaxol, liver cirrhosis.
Программа комплексного лечения цирроза печени включает два основных направления: этиотропную терапию, применяемую преимущественно при вирусных поражениях, и патогенетическую, основу которой составляют лекарственные препараты, оказывающие направленное действие на гепатоциты (гепатопротекторы).
При печеночно-клеточной недостаточности происходит нарушение функции митохондрий с развитием тканевой гипоксии и истощением запасов АТФ, а также избыточное образование свободных радикалов с активацией перекисного окисления липидов и последующим повреждением клеточных мембран. Это ведет к патогенетически оправданному применению лекарственных препаратов с антигипоксантным и антиоксидантным свойствами. К таким препаратам относят сукцинатсодержащий антиоксидант/антигипоксант ремаксол (разработчик и производитель препарата ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург). Это первый гепатопротектор, стимулирующий синтез эндогенного адеметионина, который, усиливая скорость анаэробного гликолиза и обеспечивая доставку готового НАД+, уменьшает проявления жировой дистрофии гепатоцитов — морфологического проявления поражения печени [3, 4, 8]. Активный компонент ремаксола — янтарная кислота — является универсальным энергообеспечивающим интермедиатом, продуктом пятой и субстратом шестой реакций цикла трикарбоновых кислот Кребса [1]. При использовании сукцината мощность энергообразования в сотни раз превосходит таковое других систем организма [6]. В состав ремаксола входят также рибоксин, никотинамид, метионин, хлориды натрия, магния и калия.
Гепатопротекторное влияние ремаксола было изучено на примере обтурационной желтухи у крыс на сроках 1 или 2 нед после перевязки общего желчного протока. Было подтверждено гепатопротективное действие препарата как при оценке биохимических показателей, так и при исследовании морфологических препаратов печени крыс [5]. Антиоксидантный эффект ремаксола подтверждается при изучении активности глутатионпероксидазы и каталазы, концентрация которых выше уровня у интактных животных [2]. Однако в доступной литературе отсутствуют данные о применении ремаксола у больных циррозом печени.
Цирроз печени является широко распространенным заболеванием во всем мире и характеризуется высокой инвалидизацией, поздней выявляемостью, большой вероятностью развития осложнений с возможным последующим летальным исходом. Кроме того, в последние годы наблюдается рост заболеваемости и смертности от этого заболевания. Это обусловливает необходимость как своевременной комплексной коррекции основного заболевания, так и профилактики самого драматического осложнения цирроза печени — кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), при котором погибает практически каждый пятый пациент в течение первых 6 нед.
Материал и методы
Оценка эффективности включения ремаксола в составе комплексного периоперационного лечения больных циррозом печени, осложненным угрозой развития кровотечения из ВРВП, проведена у 40 пациентов. В зависимости от проводимой терапии они были разделены на 2 группы: 1-я (основная) — 20 больных циррозом печени с угрозой развития кровотечения из ВРВП, в комплексную периоперационную терапию которых был включен лекарственный препарат ремаксол; 2-я (сравнения) — 20 больных циррозом печени с угрозой развития кровотечения из ВРВП, в комплексную периоперационную терапию которых было включено «активное плацебо». Критериями угрозы развития кровотечения из ВРВП являлись: степень ВРВП, их напряжение, истончение стенки варикса, наличие симптомов васкулопатии [9].
Дополнительным критерием включения пациентов в исследование являлось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) в 1,5 раза и более от нормального значения. Дополнительными критериями исключения считали отказ пациента от участия в ходе исследования, нарушение протокола исследования, нефролитиаз, подагру, гиперурикемию, появление аллергических реакций на препарат.
До начала комплексной терапии в периоперационном периоде были определены клинические проявления цирроза печени у всех больных. Астенический синдром занимал лидирующее положение в структуре клинических проявлений цирроза печени: 95% (19 из 20) в основной группе и 100% в группе сравнения. Диспепсический синдром (тошнота, изжога, рвота, тяжесть в правом подреберье, чувство горечи во рту) обнаружен у 85% (17 из 20) больных основной группы и у всех пациентов группы сравнения. Сочетание астенического и диспепсического синдромов встречалось в 48,7% (19 из 39), изолированный астенический синдром был выявлен в 51,3% (20 из 39) наблюдений.
При исследовании мнестико-интеллектуальной функции пациентов с помощью теста MMSE установлено, что при поступлении в клинику в обеих группах исходный средний балл был ниже нормы, причем в основной группе на 22% (21,85 [20,5; 23,0] балла), в группе сравнения — на 19% (22,7 [21,0; 25,0] балла). К 8-м суткам терапии у пациентов основной группы зафиксировано достоверное повышение уровня среднего показателя теста MMSE на 27,5% (27,85 [26,5; 29,0] балла; р
Показатель | Норма | Основная группа | Группа сравнения | ||
до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | ||
Билирубин общий, мкмоль/л | 8,5-20,5 | 27,5 [23,0; 37,5] | 20,25 [19,0; 23,5] | 26,0 [21,5; 34,5] | 19,25 [18,3; 21,5] |
p1 | |||||
| Предложен подход этапного применения гепатопротекторов, основанный на собственном клиническом опыте, данных доказательной медицины и знаниях об универсальной этапности течения хронических заболеваний печени, что дает реальную возможность повысить эффектив Approach of phased application of hepatoprotectors was suggested basing on personal clinical experience, data of evidence based medicine and knowledge about universal sequence of clinical course of chronic liver diseases, which makes it really possible to increase efficiency of their treatment, especially in terms of fibrous changes of this organ. На сегодняшний день заболевания печени широко распространены среди населения Земли. Данный факт обусловлен сохраняющимся ростом вирусных, токсических, лекарственных, аутоиммунных воздействий на орган и, что особенно актуально в последнее время, метаболических расстройств на фоне ожирения и сахарного диабета [1, 2]. В своей клинической практике врач-терапевт часто соприкасается с проблемой поражения печени у пациента как в рамках основной патологии, так и в качестве сопутствующего заболевания. При этом у больного может не быть специфических жалоб и болезнь печени диагностируется случайно при выявлении гепатомегалии и/или изменений биохимических печеночных проб. Нередко, еще на этапе нозологической диагностики заболевания печени, таким пациентам назначаются гепатотропные препараты, часто называемые гепатопротекторами, выбор которых осуществляется, как правило, эмпирически или, в лучшем случае, с учетом синдромального подхода. По имеющемуся определению, гепатопротекторы — это лекарственные средства, чье воздействие направлено на восстановление гомеостаза в гепатоцитах, способствующее повышению устойчивости органа к влиянию патогенных факторов, нормализации функциональной активности и стимуляции репаративно-регенераторных процессов в печени [3]. К сожалению, до настоящего времени не сформировано окончательное суждение о границах применения, эффективности и безопасности этих препаратов, что обусловлено недостаточным числом контролируемых клинических исследований (КИ), отвечающих современным принципам доказательной медицины. В клинической практике в большинстве случаев гепатопротекторы используются: Механизмы действия гепатопротекторов хотя отличаются большим разнообразием, однако могут быть сведены к нескольким ключевым, определяющим развитие фармакологических и клинических эффектов (табл. 1). Заметим, что единой общепринятой классификации гепатопротекторов на сегодняшний день не существует. Наиболее часто их разделяют в зависимости от происхождения, состава и механизма действия. С. В. Оковитым была предложена классификация гепатопротекторов, в нее вошли препараты, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение (рис. 1) [3, 4]. Применение препаратов этой группы в клинической практике крайне широко, поэтому ниже будет дана характеристика только наиболее часто используемых из них. 1. Препараты растительного происхождения 1.1. Препараты, содержащие извлечения из расторопши (Легалон, Силимар, Карсил, Гепабене), в качестве действующего вещества имеют флавоноид силимарин, представляющий собой смесь трех основных изомерных соединений: силибинина, силикристина и силидианина. Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому действию. Учитывая, что семена расторопши отличаются по накоплению основных биологически активных веществ в зависимости от условий произрастания и принадлежности к одной из хеморас (силибининовой или силидианиновой) [5], в клинике целесообразно применять только стандартизированные по силибинину препараты. Основные КИ по силибинину проводились с использованием его лекарственной формы для внутривенного введения (дигидросукцината натриевая соль). Наиболее изучен данный препарат был при лечении хронического вирусного гепатита С (ХГС) у пациентов, не ответивших на стандартную терапию интерфероном/рибавирином. В этом случае он оказывал антицитолитический эффект и иногда позволял снизить вирусную нагрузку [6]. Однако, учитывая появление новых средств для безинтерфероновой терапии ХГС, перспективы применения препарата по этому направлению сомнительны. При алкогольном и неалкогольном циррозе печени (ЦП) в одном исследовании внутривенное введение этого лекарственного средства также продемонстрировало увеличение выживаемости [7], тогда как в другом этот показатель не достиг статистической значимости [8]. Пероральные формы силибинина изучались при алкогольной жировой болезни печени (АЖБП), однако значимого влияния на смертность, гистологическую картину и лабораторные тесты получено не было [9, 10]. При неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) применение препарата в комбинации с эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ) и токоферолом (ВитЕ) позволило достичь уменьшения цитолиза, нормализации индекса НОМА, уменьшения выраженности стеатоза печени (по данным ультразвукового исследования (УЗИ)) [11]. Вероятно, окончательное суждение о возможностях применения силибинина при различной патологии печени можно будет сделать после проведения дополнительных КИ. 1.2. Препараты, содержащие извлечения из солодки (Фосфоглив), продемонстрировали в различных КИ антифибротическую, противовоспалительную и антистеатозную активность, в первую очередь, благодаря содержанию в них глицирризиновой кислоты (ГК). При ХГС как внутривенное применение, так и комбинированное внутривенное и пероральное применение ГК позволяло добиться более выраженного снижения индекса гистологической активности у пациентов со 2-м и 3-м генотипом ХГС при более быстрой положительной динамике биохимических и гистологических параметров без влияния на вирусную нагрузку [12, 13]. Эти данные позволили включить Фосфоглив в национальные рекомендации по лечению ХГС в качестве адъювантного средства для пациентов, не ответивших на стандартную терапию интерфероном/рибавирином [14]. Исследования, проведенные в азиатской популяции, свидетельствуют, что длительное применение глицирризината способствовало снижению вероятности развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с ХГС, особенно не отвечающих на лечение интерферонами [15]. Недавно получены данные по эффективности последовательного (в/в, затем перорально) применения глицирризин-содержащих препаратов при НЖБП и АЖБП. При НЖБП 12-недельное применение Фосфоглива позволило достичь антицитолитического эффекта и снижения индекса NAFLD fibrosis score [16]. У больных с АЖБП использование препарата в течение не менее 24 недель приводило к снижению уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, уменьшению индекса гистологической активности и фиброза в печени (ФП), а также поддержанию абстиненции [17, 18]. 1.3. Препараты, содержащие извлечения из других растений (экстракт листьев артишока, Лив.52 и др.), широко применяются в клинической практике как гепатотропные препараты с плейотропными эффектами. Анализ применения препаратов этой группы у пациентов с различной патологией печени и желчевыводящих путей свидетельствует об их эффективности (по влиянию на суррогатные точки терапии), в первую очередь при наличии сопутствующей моторной дискинезии желчевыводящих путей. Это обусловлено тем, что для многих растительных препаратов характерно сочетание свойств холагога (увеличение продукции желчи), холеретика (повышение текучести желчи) и холекинетика (стимулирует сократимость желчевыводящих путей). При АЖБП и НЖБП, а также при ЦП препараты не продемонстрировали высокой эффективности [19, 20]. Экстракт листьев артишока (Хофитол) обладает дополнительным детоксицирующим и диуретическим действием и может назначаться в период беременности. 2. Препараты животного происхождения (Гепатосан, Прогепар) в настоящее время используются значительно реже, чем другие гепатотропные препараты, из-за ограниченного числа КИ, позволяющих оценить их клиническую эффективность. По данным небольших исследований, Гепатосан способен ограничивать цитолиз, усиливать протеинсинтетическую способность печени [21]. Прогепар при НЖБП (60 дней лечения) может несколько уменьшать выраженность цитолиза и холестаза, повышать качество жизни и уменьшать размеры печени [22]. 3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) (Эссенциале Н, Эссливер, Резалют Про) являются одной из наиболее часто назначаемых в России групп гепатопротекторов. Несмотря на то, что по ЭФЛ проведено огромное число КИ, различия в дизайне их проведения и качестве исследований не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности. ЭФЛ обладают преимущественно антицитолитическим действием. Обязательным условием их эффективного применения является использование адекватно высоких доз (1,8 г/сут перорально или 1,0 г/сут в/в) при достаточной длительности курсов лечения [23, 24]. Следует помнить, что внутривенная форма Эссенциале Н содержит дезоксихолевую кислоту как солюбилизатор (115 мг/5 мл), поэтому парентеральное применение препарата больше 2–4 недель нежелательно. В некоторых исследованиях показано негативное влияние парентеральных форм данных гепатопротекторов на синдром холестаза. В связи с этим авторами рекомендуется взвешенное отношение к применению ЭФЛ. Обнадеживающие данные по применению ЭФЛ получены при НЖБП. Показано, что прием препарата в дозе 1,8 г/сут 24 недели, затем 900 мг в течение 48 недель дает удовлетворительный клинический ответ у 81% пациентов, способствует снижению цитолиза, выраженности стеатоза и фиброза у 29,2% больных. Однако прекращение лечения приводит к рецидиву заболевания [24, 25]. Клинические исследования ЭФЛ при АЖБП с длительным приемом (2 года) не показали их влияния на процессы фиброзирования в печени, хотя благоприятное влияние на уровни трансаминаз и билирубина сохранялось [26, 27]. 4. Препараты с преимущественным детоксицирующим действием не являются классическими гепатопротекторами, но обладают способностью уменьшать токсемию, связанную с ПКН, за счет снижения образования или увеличения утилизации эндогенных токсикантов. 4.1. Препараты с прямым детоксицирующим действием (Орнитин-аспартат, Глутамин-аргинин) усиливают метаболизм аммиака в печени и головном мозге и тем самым уменьшают проявления печеночной энцефалопатии (ПЭ). Эффективность различных лекарственных форм орнитин-аспартата при ПЭ зависит от тяжести состояния больного и составляет от 40% при тяжелой энцефалопатии до 70–90% при легкой [28]. Собственно гепатопротекторное действие препарата (антицитолитический и антихолестатический эффекты, нормализация белковосинтетической функции печени) уступает по выраженности детоксикационному эффекту. 4.2. Препараты с непрямым детоксицирующим действием уменьшают образование эндогенных токсинов (лактулоза, лактитол), активируют образование метаболитов, оказывающих детоксицирующее действие (адеметионин, Ремаксол) или ускоряют метаболизм токсикантов (метадоксин, фенобарбитал). Лактулоза и лактитол, оказывая гипоаммониемическое действие за счет подавления образования аммиака кишечными бактериями, нашли свое применение у больных с ПЭ. При их использовании снижение концентрации аммиака в крови достигает 25–50%, что сопровождается уменьшением выраженности ПЭ, улучшением психического состояния и нормализацией электроэнцефалограммы примерно у 60–70% больных. Адеметионин (SAM) также является одним из наиболее часто применяемых гепатопротекторов, благодаря наличию у него детоксицирующего, антихолестатического, умеренного холеретического (холагога) и антидепрессивного действия. По антихолестатическому и антицитолитическому эффекту препарат уступает урсодезоксихолевой кислоте (УДХК), хотя может уменьшать зуд с такой же эффективностью, как и УДХК. В нашей стране применение препарата одобрено при ХГС в качестве препарата с антидепрессивным действием при комбинированной интерферон/рибавириновой терапии. Кроме того, он представляет интерес как средство базисной терапии при лекарственных поражениях печени. Наибольшую эффективность адеметионин продемонстрировал при алкогольном ЦП (класс А-В по классификации Чайлда-Пью), позволив добиться снижения комбинированного показателя по смертности и частоте трансплантации печени за 2 года (16% vs 30%) [29]. При НЖБП эффективность препарата оказалась не так высока, как ожидалось [30–33, 55]. Ремаксол — инфузионный гепатотропный препарат, сочетающий свойства сукцинатсодержащего корректора митохондриальной дисфункции и сбалансированного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, инозин и никотинамид). Наиболее заметное действие он оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Его эффективность установлена при ХГС, лекарственных (противотуберкулезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени [34, 35]. Подобно экзогенно вводимому SAM, Ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом. Метадоксин (Метадоксил) обладает направленным спектром действия, оказывая эффект при алкогольных поражениях печени за счет ускорения метаболизма и выведения продуктов распада алкоголя. При АЖБП применение метадоксина (перорально 1500 мг/сут) приводило к небольшому, но достоверному антицитолитическому и антихолестатическому эффектам, уменьшению выраженности жировой инфильтрации печени (по данным УЗИ) [36]. Обнадеживающие результаты метадоксин показал при лечении алкогольных гепатитов [37]. Фенобарбитал используется преимущественно при функциональных гипербилирубинемиях в качестве индуктора ферментов микросомального окисления в печени. 5. Препараты желчных кислот (урсодезоксихолевая кислота (УДХК), обетихолевая кислота) в настоящее время выделены в отдельную группу гепатопротекторов, благодаря их широкому спектру действия и наличию важных плейотропных эффектов. У этих препаратов описаны цитопротективное, антиапоптотическое, антихолестатическое, холеретическое, антифибротическое, иммуномодулирующее, литолитическое действие. УДХК является единственным препаратом, показавшим эффективность при тяжелых холестатических заболеваниях печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит) [38, 39]. В собственных исследованиях мы использовали препарат Урдокса, представляющий собой качественный препарат УДХК с биэквивалентностью, адекватной оригинальному препарату. При НЖБП применение УДХК (а) снижает выраженность цитолиза и холестаза, уменьшает степень стеатоза (по данным гистологического исследования в некоторых КИ). При этом достичь такого результата удалось не во всех исследованиях, что не позволяет однозначно рекомендовать препарат при этой патологии [40]. УДХК (Урдокса) также рекомендуется в качестве терапии сопровождения при профилактике и лечении поражений печени на фоне терапии статинами [41]. Большие надежды возлагаются на селективный агонист фарнезоидных (FXR) рецепторов с антихолестатическими и гепатопротективными свойствами — обетихолевую кислоту, показавшую лучшие результаты в лечении больных с НЖБП и сахарным диабетом второго типа [42]. 6. Препараты разных групп (тиоктовая (альфа-липоевая) кислота, Тиотриазолин) пока не имеют достаточной доказательной базы в КИ для того, чтобы сформировать мнение об их эффективности и безопасности при различной патологии печени. Завершая краткую характеристику отдельных групп и препаратов, следует подчеркнуть, что для них характерны различные механизмы действия и фармакологические эффекты, что накладывает отпечаток на их влияние на основные клинико-биохимические синдромы поражения печени (табл. 2). Обращает на себя внимание, что большинство гепатопротекторов обладает множественными эффектами, что дает возможность их назначения при сочетании клинико-морфологических синдромов поражения печени. К лекарственным средствам с наиболее широким спектром доказанного действия относятся Фосфоглив, УДХК, адеметионин и Ремаксол. Учитывая, что гепатопротекторы обладают зачастую одновременно несколькими фармакологическими эффектами, у практикующих специалистов нередко возникают вопросы, ответы на которые являются принципиальными при выборе терапии: 1) В каких клинических ситуациях обязательно должны применяться гепатопротекторы? Чтобы ответить на все эти вопросы, прежде всего следует определиться в приоритетности терапии заболеваний печени в целом. Как известно, феноменология болезней печени включает последовательные этапы прогрессирования в зависимости от стадии фиброзных изменений и, что важно, вне прямой связи с этиологией. Т. е. все варианты хронических поражений печени развиваются по «универсальным» стадиям, проходя в начале этапы повреждения, далее различных стадий ФП и последующего ЦП (рис. 2). Таким образом, общая цель при лечении всех заболеваний печени — предотвратить развитие и прогрессирование фиброгенеза, в том числе и на этапе ЦП, так как на этой стадии значимо возрастают риски трансформации в ГЦК. Соответствующими точками приложения гепатопротекторов при этом являются как отдельные синдромы поражения органа в виде жирового гепатоза (ЖГ), воспаления (гепатита), нарушения оттока желчи (холестаза), так и базисные процессы в виде торможения прогрессирования ФП и ЦП, с последующим снижением риска формирования ГЦК. Принципиальной точкой зрения авторов является определение этапного подхода гепатопротективной терапии с формированием приоритетности выбора конкретного лекарственного средства в зависимости от стадии хронического заболевания печени. Исходя из этого можно выделить следующие этапы гепатопротективной терапии: I. Инициальный этап — направлен на экстренное «протезирование» метаболических процессов печени и купирование основных клинико-биохимических синдромов (см. табл. 2). Во время этого этапа осуществляются коррекция митохондриальной дисфункции и системы эндогенной детоксикации, восстановление мембран гепатоцитов, подавление ПОЛ, разрешение холестаза и ПКН. Данный этап служит подготовкой к базисной терапии заболевания печени и может продолжаться примерно от 2 до 8 и более недель. II. Базисный этап — предусматривает прежде всего профилактику развития и лечение ФП и ЦП. III. Поддерживающий этап — определен основным патогенетическим синдромом, не купированным на предыдущих этапах, и ассоциированными клиническими состояниями (АКС). Примерами АКС могут служить эндотелиальная дисфункция (ЭД) и дислипидемия при НЖБП, иммунопатологический синдром при вирусных гепатитах, депрессивные расстройства при любых заболеваниях печени. Цель данного этапа — селективное «протезирование» не восстановившихся метаболических функций гепатоцитов. Данный этап проводится пролонгированно (иногда неопределенно долго) или по требованию. Исходя из концепции ФП как базового процесса прогрессирования всех хронических поражений печени, при выборе приоритетных направлений на первом, инициальном, этапе терапии все основные клинико-биохимические синдромы следует рассмотреть с точки зрения их влияния на фиброгенез. Как известно, наиболее значимым, независимым фактором прогрессирования ФП, кроме синдрома цитолиза, является внутрипеченочный холестаз. При этом большинство имеющихся шкал прогноза пациентов с ЦП (Мэддрей, МЭЛД, Глазго) для оценки риска декомпенсации включают показатели холестаза. Т. е. все заболевания печени, сопровождаемые внутрипеченочным холестазом (гепатиты вирусной, алкогольной, лекарственной, аутоиммунной этиологии, первичные билиарный цирроз и склерозирующий холангит), требуют особого внимания, поскольку именно холестаз является крайне неблагоприятным прогностическим фактором, приводящим к быстрому развитию ФП, а иногда и ЦП уже через 3–5 лет при отсутствии его лечения. На фоне холестаза в печени возникает повреждение мембран митохондрий, микротрубочек, каналикул, активация гидролаз, некроз гепатоцитов, происходит ингибирование регенерации, cтимуляция апоптоза гепатоцитов и их иммунное повреждение за счет активации экспрессии антигенов класса II HLA [43]. Поэтому гепатопротекторами для первого этапа, при наличии внутрипеченочного холестаза, являются лекарственные средства, имеющие доказанную эффективность при этом синдроме, а именно УДХК (Урдокса), адеметионин и Ремаксол. Причем в случае внутриклеточного холестаза могут применяться все три препарата как средства, улучшающие функционирование транспортных систем желчных кислот на уровне микротрубочек гепатоцитов. При дуктулярном холестазе наиболее предпочтительно применение УДХК (Урдокса). По сути, она является единственным лекарственным средством, устраняющим любые виды внутрипеченочного холестаза, за счет активации кальцийзависимой альфа-протеинкиназы, стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах и индукции холереза, богатого бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и выведению токсичных желчных кислот через кишечник. Для второго, базисного, этапа наиболее перспективным гепатопротектором, обладающим прямым антифибротическим и антипролиферативным действием, на сегодняшний день представляется Фосфоглив. Благодаря содержанию в нем оптимальной комбинации основного антифибротического агента — ГК и антицитолитической составляющей — фосфатидилхолина. * ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
|