подтвердить диагноз муковисцидоза можно тест

Подтвердить диагноз муковисцидоза можно тест

Комплексное генетическое исследование, которое позволяет выявить 28 наиболее часто встречающихся на территории России мутаций гена CFTR, приводящих к развитию тяжелого наследственного заболевания муковисцидоза.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Муковисцидоз (синоним – кистозный фиброз) – одно из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний человека. Он характеризуется нарушением функции эпителия дыхательных путей, кишечника, поджелудочной железы, потовых и половых желез.

Причиной развития муковисцидоза являются мутации в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), кодирующем АТФ-связывающий белок, который формирует канал для ионов хлора в клеточных стенках. Мутации приводят к нарушению транспорта электролитов и ионов хлора через мембраны эпителиальных клеток, что сопровождается усилением секреции густой слизи и закупоркой выводящих протоков различных желез.

Существует несколько форм муковисцидоза:

В каждой клетке нашего организма имеется две копии гена CFTR. Одна копия достается от отца, а вторая от матери. Заболевание муковисцидоз аутосомно-рецессивное, т. е. развивается оно только при условии, что ребенок получает и от отца, и от матери мутантный ген CFTR. При этом родители, у которых вторые копии гена CFTR нормальные, не страдают муковисцидозом и порой даже не догадываются о его носительстве. По статистике, в европейской популяции носителем мутаций гена CFTR в среднем является каждый 25-й человек.

Насчитывается примерно одна тысяча различных мутаций в гене CFTR. Они встречаются с различной частотой в разных популяциях. Некоторые нарушения в гене могут не иметь никаких проявлений. Но большая часть мутаций вызывает патологический эффект, т. к. приводит к нарушению функционирования белка.

В данное комплексное исследование включен анализ гена CFTR на 28 мутаций, наиболее распространенных на территории РФ, Восточной Европы и Скандинавии и связанных с развитием тяжелых клинических форм муковисцидоза. Исследование позволяет выявлять до 95 % всех возможных больных, что существенно превышает разрешающие способности утвержденного в России скрининга.

Исследование поможет не только подтвердить или опровергнуть диагноз «муковисцидоз», но и выявить носительство мутации у здоровых людей. Особенно важно проводить генетическое тестирование в семьях, в которых есть больные муковисцидозом, поскольку у пары, где оба родителя являются носителями мутаций, вероятность рождения больного ребенка составляет 25 %.

До сих пор муковисцидоз считается неизлечимым заболеванием, но ранняя диагностика и адекватная терапия значительно улучшают прогноз заболевания и продляют пациенту жизнь.

Перечень исследуемых мутаций в гене CFTR:

Источник

Подтвердить диагноз муковисцидоза можно тест

Сейчас во многих странах всем новорожденным проводится обследование на наличие у них муковисцидоза. При выявлении в крови у ребенка повышенного уровня иммунореактивного трипсина его относят к группе риска, а окончательный диагноз устанавливается (или исключается) на основании исследования солей (хлоридов) в потовой жидкости. У многих родителей может возникать закономерный вопрос: зачем же проходить генетический тест, если диагноз ребенку уже подтвержден? Давайте разберемся.

Муковисцидоз – заболевание наследственное. И связано с нарушением работы гена CFTR на 7 хромосоме. Этот ген у всех здоровых людей вырабатывает особый белок, необходимый для поддержания малой вязкости слизи, вырабатываемой различными полыми органами (в основном, в системе дыхания и пищеварения). Если данный ген несет мутацию (поломку/дефект) на обеих 7-х хромосомах (полученных и от матери, и от отца), его белок не вырабатывается или вырабатывается в очень малом количестве. Если мутация присутствует только на одной из 7-х хромосом, это никак не проявляется и называется «носительством». Таким образом, если вашему ребенку поставлен диагноз муковисцидоз, вы и ваш супруг(а) являетесь носителями мутаций в гене CFTR.

Значит, при каждой последующей беременности вы имеете высокий риск того, что родившийся ребенок также будет болен муковисцидозом. Такой риск составляет 25%.

Если же вы хотите обезопасить себя от повторного рождения у вас ребенка с муковисцидозом, необходимо сначала выяснить, какими именно мутациями (дефектами) гена CFTR вызвана болезнь у вашего ребенка. Самое простое и недорогостоящее исследование – тест на мутации, встречающиеся наиболее часто. Их около 30, и все можно протестировать одновременно. Если же при этом мутации не будут выявлены, или выявится только одна, для поиска более редких придется протестировать всю последовательность гена. Этот тест называется секвенированием. Он позволит выявить все мутации, возможно ранее не описанные ни у одного больного муковисцидозом в мире.

Когда вы будете знать, носителями каких именно мутаций вы с мужем являетесь, можно проводить их исследование плоду (при наличии беременности) или эмбриону (при зачатии с помощью ЭКО).

Сейчас наиболее распространена пренатальная диагностика – это когда во время беременности в сроке 10-12 недель делают забор плодного материала (плаценты) через прокол передней брюшной стенки. Полученный материал исследуют на носительство уже известных мутаций. Если мутаций не выявлено или выявлена только одна мутация, ребенок будет здоровым. Если же обнаружены 2 мутации, то диагноз муковисцидоза можно считать установленным и семья оказывается перед тяжелым решением сохранить беременность с тем, чтобы родить ребенка с наследственным заболеванием, или же прервать.

Более оптимальным вариантом дородовой диагностики является преимплантационная генетическая диагностика (ПГД). ПГД позволяет исследовать генетический статус эмбриона, полученного при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), до его попадания в полость матки и наступления беременности. При этом вы не будете стоять перед моральной проблемой прерывания беременности и в то же время будете точно знать, что ваш будущий ребенок не будет страдать муковисцидозом.

Кроме того, в ближайшем будущем станут доступны лекарственные генные препараты, действие которых будет зависеть от типа мутации. Тогда знание о том, какая именно мутация у Вашего ребенка,будет определяющим в назначении конкретного препарата.

В лаборатории Genetico Вы можете пройти генетическое тестирование для определения как частых, так и более редких мутаций гена муковисцидоза, а при уже известных мутациях провести преимплантационную генетическую диагностику эмбрионам, для того чтобы родить здорового ребенка. О необходимости, возможностях и ограничениях каждого теста Вас может проконсультировать врач-генетик центра.

Источник

Муковисцидоз: проявления, диагностика, лечение и помощь

Время чтения: 7 мин.

Оно поражает все органы, выделяющие слизь: бронхолегочную систему, поджелудочную железу, печень, железы кишечника, потовые, слюнные и половые железы. При муковисцидозе железы производят вязкий секрет, который не дает внутренним органам полноценно функционировать. Особенно поражаются печень, поджелудочная железа, кишечный тракт и бронхолегочная система. Легкие забиваются слизью: их работа нарушается, развиваются опасные инфекции, которые трудно лечить. Слизь, которая копится в поджелудочной железе, нарушает работу ферментов — плохо усваиваются жиры и другие жизненно важные питательные вещества.

Как проявляется муковисцидоз?

Заболевание проявляется по-разному. Это зависит от мутации гена, которая приводит к нарушению функции белкового продукта — трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР).

У некоторых людей оно проявляется сразу после рождения, и это считается «тяжелой» формой болезни. Если мутации «мягкие», муковисцидоз проявляются позднее, в 10-15 лет.

Признаки муковисцидоза у детей:

Взрослые больные страдают заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, кишечно-желудочного тракта. Постоянно повторяются бронхиты и бронхопневмонии. Также у больных муковисцидозом бывает диареи с большим количеством каловых масс, приступы кишечной непроходимости, боли в животе.

Наблюдается полипоз носа, человек постоянно кашляет по непонятной причине. Может развиваться остеопения (снижение плотности костной ткани) и остеопороз (повышение хрупкости костей) с риском тяжелых переломов. Воспалительный процесс поражает суставы, развивается артрит. У некоторых развивается сахарный диабет и цирроз печени.

Большинство мужчин с муковисцидозом не могут иметь детей естественным путем: мужское бесплодие развивается из-за непроходимости семявыносящих протоков. Это не влияет на сексуальные способности, а с помощью репродуктивных технологий мужчины с муковисцидозом могут иметь детей. Женщины с муковисцидозом обычно могут иметь детей естественным путем.

Новорожденных проверяют на муковисцидоз с 2006 года. Если скрининговый тест положительный, ребенок попадает в группу особого контроля, и уже к месяцу врачи могут поставить точный диагноз.

Основные критерии при диагностике муковисцидоза:

Обычно детей с муковисцидозом наблюдают врач-пульмонолог и врач-педиатр, а также врач-генетик. Заболевание поражает многие органы и требует комплексной терапии, поэтому пациентов наблюдают врачи разных профилей.

Как лечат муковисцидоз?

Состояние поддерживается дието- и витаминотерапией. При муковисцидозе в сутки нужно потреблять на 120-150% калорий больше, чем при стандартном рационе, пропорционально увеличивается потребление белка и жира. При недостаточности функции поджелудочной железы применяется ферментозаместительная терапия, для уменьшения вязкости мокроты и облегчения ее эвакуации прописывают муколитики. Для лечения печени назначаются гепатопротекторы.

В обязательном порядке проводится кинезитерапия — комплекс процедур и упражнений, который восстанавливает двигательную функцию, уменьшает риск возникновения осложнений и сохраняет общую физическую способность, способствует выделению мокроты из бронхиального дерева, улучшает вентиляцию легких и снижает риск развития множества опасных осложнений. Проводится антибактериальная терапия — плановые курсы в виде ингаляций через небулайзер, совместно с таблетками или внутривенно всем пациентам с легочными проявлениями муковисцидоза, а также при обострении заболевания и выявлении респираторной инфекции. При дыхательной недостаточности проводят кислородотерапию, а при острой дыхательной недостаточности — неинвазивную вентиляцию легких.

При необходимости используют:

Пересадка легких при муковисцидозе

Трансплантация легких — шанс для больных муковисцидозом, когда медикаментозная терапия уже не помогает.

В 2016 году в Национальном медицинском исследовательском центре трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова трансплантацию легких впервые выполнили 13-летней Кате Матвеевой с муковисцидозом. Она — первый ребенок, которому в России пересадили легкие. Первый опыт оказался успешным: появилась возможность оказывать трансплантологическую помощь подросткам, используя органы взрослого умершего донора.

Первую в мире успешную одновременную трансплантацию печени и легких ребенку с муковисцидозом провели в начале 2019 года тоже в НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. Шумакова девятилетнему Мише из Южно-Сахалинска. Зарубежные трансплантологи и до этого пытались провести подобную операцию у детей этой возрастной группы, но все заканчивалось неудачно.

«Пациенты с муковисцидозом подходят к состоянию, когда трансплантация показана, обычно уже во взрослом возрасте. Все зависит от течения самого заболевания, в какой степени поражены органы, — поясняет директор Центра, главный трансплантолог Минздрава России Сергей Готье. — Либо это преимущественное поражение легких с развитием дыхательной недостаточности, и тогда показана трансплантация легких. Либо торпидное, то есть вялое, мягкое течение заболевания в отношении легких, но при этом формирование цирроза печени и показания к трансплантации печени. То есть бывают пациенты с показаниями к трансплантации печени и пациенты с показаниями к трансплантации легких. А посередине этих двух групп как раз наш Миша, которому пришлось делать сочетанную операцию в связи с тяжелым поражением и печени, и легких».

Председатель межрегиональной общественной организации «Помощь больным с муковисцидозом» Ирина Мясникова назвала эту операцию неоспоримым успехом. «Я очень обрадовалась, когда узнала, что Мише пересадили легкие и печень. Для больных муковисцидозом это самые-самые уязвимые органы, они больше всего страдают. Есть случаи, когда несмотря на все усилия врачей и семей с такими детьми, не получается поддержать таких пациентов. Это очень печальные ситуации, просто невозможные, особенно если речь идет о детях, которые кроме страданий ничего в этой жизни не видели. И до сих пор никакого выхода не было. Мы гордимся и рады, что именно российские врачи были первыми, кто такую уникальную операцию осуществил. Это дает надежду всем таким нашим пациентам и их родителям».

Современное лечение и разработка новых методов терапии муковисцидоза

До недавнего времени лечили только симптомы муковисцидоза. В последние годы произошел существенный прогресс в патогенетической терапии заболевания, а также возникли предпосылки для развития новых методов генной терапии.

Еще один новый препарат, применяемый при муковисцидозе — « Оркамби ». Он зарегистрирован в России, и в августе 2021 года утвержден в перечень ЖНВЛП. « Оркамби » используют для коррекции генетических причин муковисцидоза. Этот препарат разработан для пациентов, у которых две генетические мутации 508del. Согласно регистру пациентов с муковисцидозом от 2017 года, такую мутацию имеют 31% детей и 23% взрослых пациентов. При применении этого препарата у пациентов увеличивается объем легких, и болезнь протекает гораздо легче.

Паллиативная помощь при муковисцидозе

Отдельной паллиативной программы для пациентов с муковисцидозом нет, но хосписы берут под опеку людей с муковисцидозом в терминальной стадии заболевания. Среди них есть те, кто ждет трансплантацию легких: в этот сложный период людям нужна и куративная, и паллиативная помощь. Если человек после трансплантации легких чувствует себя хорошо, его снимают с учета в хосписе. Если пересадка неуспешна, его оставляют на учете.

За рубежом оказание паллиативной помощи пациентам с муковисцидозом распространено широко. По словам директора Благотворительного фонда «Детский паллиатив» по научно-методической работе Натальи Савва, в Англии такие люди могут лечиться и обратиться в хоспис, лечь туда для социальной передышки, симптоматического контроля, помощи в конце жизни, их может наблюдать выездная служба. Она подчеркивает, что паллиативная помощь — это не только помощь умирающим: «У нас большинство детей (с муковисцидозом) не являются умирающими. Они долго живут с момента постановки диагноза и/или развития комплекса проблем, нарушающих качество жизни, параллельно наблюдаются специализированной и паллиативной службами, могут перейти во взрослый возраст».

Источник

Подтвердить диагноз муковисцидоза можно тест

Массовое обследование новорожденных на наследственные болезни. Муковисцидоз

Прочтите и возьмите себе на заметку, особенно если вы молодые люди

В России уже много лет проводится массовое обследование новорожденных для выявления у них нескольких наследственных заболеваний. Такое обследование проводится во многих странах и называется скринингом новорожденных или неонаталъным скринингом.

Целью скрининга новорожденных является, конечно, не само выявление новорожденных с еще не проявившимися наследственными заболеваниями, а их лечение, которое позволяет предотвратить появление клинических симптомов, во многих случаях весьма тяжелых, или даже фатальных. В результате рано начатого и аккуратно проводимого лечения вместо тяжело больных детей, а затем подростков и взрослых, получаются здоровые люди, полноценные члены общества, нередко являющиеся гордостью семьи.

Скрининг новорожденных в России ведется в отношении 5 наследственных и врожденных заболеваний: фенилкетонурии, гипотиреоза, галактоземии, адрено-гениталъного синдрома и муковисцидоза.

ЧТО ТАКОЕ МУКОВИСЦИДОЗ?

КАК НАСЛЕДУЕТСЯ МУКОВИСЦИДОЗ?

На рисунке для простоты изображена только хромосома, содержащая ген, мутации в котором вызывают муковисцидоз. У ребенка в обеих хромосомах содержится мутантный ген и поэтому он болен. У каждого из родителей мутантный ген содержится только в одной хромосоме, а вторая хромосома нормальная и поэтому они здоровы. Такие люди, которые имеют один нормальный и один дефектный ген называются носителями мутантного гена. У бабки по матери мутантный ген также имеется только в одной хромосоме, как и у деда со стороны отца. Они, как и родители ребенка, здоровы, но передали хромосомы, содержащие мутантный ген, своим детям. У вторых деда и бабки обе хромосомы содержат только нормальный ген. Таким образом, при рецессивном наследовании болен только тот член семьи, который получил от своих родителей обе хромосомы, несущие мутантный ген. Все остальные члены семьи здоровы, в том числе и те, кто является носителем мутантного гена. На схеме родословной видно, что у родителей больного ребенка могут еще появиться больные дети. Вероятность появления больного ребенка в семьях, в которых родители являются носителями мутантного гена, составляет 1/4 или 25%. Эта вероятность не меняется от числа больных или здоровых детей в семье: для каждого следующего ребенка риск, что он будет болен, составляет 25%. Вероятность рождения здорового ребенка, обе хромосомы которого содержат только нормальный ген, составляет также 25%. А 50% детей будут иметь один нормальный и один мутангный ген, как их родители. Это означает, что при каждой беременности родители-носители имеют шансы 3 из 4 (75%) родить здорового ребенка. Многие родители больных муковисцидозом детей и их родственники, первый раз встретившись с врачом-генетиком, настойчиво повторяют, что у их ребенка не наследственное заболевание, так как в их семье ни у кого из родственников никогда не было такого заболевания. Только объяснение, что правила наследования бывают разные, и не редко больной с наследственным заболеванием может быть единственным в семье, позволяют им понять с какой ситуацией они столкнулись.

КАКИЕ ПОРАЖЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ВЫЗЫВАЕТ МУКОВИСЦИДОЗ?

СУЩЕСТВУЮТ ЛИ ТЕСТЫ НА РАННЕЕ ВЫЯВЛЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА?

Больные с муковисцидозом могут быть выявлены с помощью скрининга новорожденных. В отличие от других наследственных болезней, выявляемых при скрининге, при которых раннее выявление заболевания позволяет его настолько эффективно лечить, что можно вообще избежать каких-либо клинических проявлений заболеваний, скрининг новорожденных при муковисцидозе преследует несколько иную цель. Врачи считают, что если муковисцидоз выявляется у новорожденного, и его начинают сразу же лечить, то ребенок нормально развивается физически и умственно. У него в меньшей степени будут поражаться легкие и другие органы, увеличится продолжительность жизни, которая в настоящее время, благодаря адекватному лечению, составляет в развитых странах более 35 лет. Скрининг на муковисцидоз начинается с того, что у новорожденного в родильном доме перед выпиской берут из пятки несколько капель крови, которую наносят на специально для этой цели используемую фильтровальную бумагу. Кровь высушивается, и такой бланк, на котором указана фамилия новорожденного и ряд других сведений, необходимых для его идентификации, переправляется в лабораторию региональной медико-генетической консультации. В лаборатории проводят специальное исследование, которое позволяет выявить новорожденных, у которых есть подозрение на муковисцидоз. В этом случае ребенок через педиатра вызывается в лабораторию на повторноетестирование. Родителям педиатр сообщает, что первый тест на муковисцидоз у их ребенка оказался ненормальным. У них появляется повод для беспокойства. Поэтому повторное тестирование образца крови у младенца, которое является очень важным, нужно сделать как можно быстрее. В большинстве случаев при повторном исследовании тест на муковисцидоз оказывается нормальным. Это означает, что результат первого исследования был неверный (его называют ложноположительным). Причины этого могут быть разными и связанными как с состоянием младенца, так и с какой-то ошибкой лаборатории. Этот результат, свидетельствующий о том, что у ребенка нет муковисцидоза, сразу же сообщается родителям, чтобы снять с них чувство страха.

ЧТО ДЕЛАТЬ, ЕСЛИ И ПОВТОРНЫЙ ЛАБОРАТОРНЫЙ ТЕСТ НА МУКОВИСЦИДОЗ ОКАЗАЛСЯ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ?

Если и второе лабораторное исследование для выявления муковисцидоза оказалось положительным, то, в отличие от других скринируемых наследственных болезней, это еще не означает, что у ребенка есть муковисцидоз, хотя вероятность такого диагноза является высокой. Семья, в которой у ребенка повторно подтвердился положительный тест на муковисцидоз, приглашается на прием к врачу-генетику в медико-генетическую консультацию. Здесь семье объясняют, что собой представляет муковисцидоз и организуют прием у клиницистов, являющихся специалистами в диагностике и лечении муковисцидоза. Теперь наблюдение за ребенком берет на себя группа клиницистов. Для подтверждения диагноза муковисцидоза младенцу проводят так называемый лотовый тест. Это совершенно безобидный и безболезненный тест можно провести младенцу, начиная с возраста 3-4 недели жизни. Если лотовый тест оказывается отрицательным, то ребенок считается здоровым, хотя за ним клиницисты еще будут наблюдать некоторое время. Если же потовый тест оказался положительным, то диагноз муковисцидоза считается установленным, даже до появления каких-либо клинических проявлений заболевания. В этом случае врачи назначат ребенку лечение, которое надо будет строго соблюдать. Ребенок будет периодически обследоваться группой специалистов для постоянного контроля за состоянием его здоровья.

МОЖНО ЛИ ПОМОЧЬ СЕМЬЕ, В КОТОРОЙ ПОЯВИЛСЯ БОЛЬНОЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ, ИМЕТЬ ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ?

Да, и довольно успешно. Для муковисцидоза возможна дородовая диагностика. Первым шагом в этом направлении является обращение в медико-генетическую консультацию, где врач-генетик определяет показания и возможные методические подходы к дородовой диагностике в каждом конкретном случае. Сама процедура заключается в том, что во время беременности в сроке 9-11 недель или 16-18 недель врач акушер-гинеколог проводит забор очень небольшого количества клеток плода и направляет этот материал в специальную лабораторию пренатальной диагностики. В этой лаборатории врачи лаборанты-генетики проводят молекулярную диагностику, т.е. определяют наличие или отсутствие мутации в гене, отвечающем за муковисцидоз. В случае положительного результата семья решает вопрос о прерывании беременности больным плодом или настраивается на появление еще одного больного ребенка. Это право выбора остается за семьей.

© 2021 краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Красноярский краевой медико-генетический центр» (КГБУЗ «ККМГЦ»)

Источник

Муковисцидоз с точки зрения врача общей практики

У врачей МВ традиционно ассоциируется прежде всего с патологией легких, однако он представляет собой системное заболевание с поражением желудочно-кишечного тракта и других жизненно важных органов В медицинской практике МВ традиционно

У врачей МВ традиционно ассоциируется прежде всего с патологией легких, однако он представляет собой системное заболевание с поражением желудочно-кишечного тракта и других жизненно важных органов

Муковисцидоз (МВ) — генетическое аутосомно-рецессивное (а/р) моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора МВ (МВТР). Характеризуется нарушением секреции экзокринных желез жизненно важных органов с поражением прежде всего дыхательного и желудочно-кишечного тракта, тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом [1, 2, 3]. Впервые выделено из группы целиакий в 1936 г. венским педиатром Гвидо Фанкони [9].

Первоначальная мутация возникла, вероятнее всего, где-то на границе современных Голландии и Германии. Ген обнаруживается, по европейским данным, с частотой 1 случай на 1500 человек, уступая по распространенности только синдрому трисомии [12]. Постепенно распространяется на восток, где заболеваемость явно нарастает одновременно как результат улучшения диагностических мер и как истинный показатель. Вероятность рождения больного ребенка, по европейским данным, составляет 1:2000 — 1:2500 живорожденных [13]. Число диагностированных больных в развитых странах равно 7-8 на 100 тыс. населения, из них количество больных старше 18 лет составляет 20%, а в США даже 32% [8]. В России большая часть этих больных не выявляется или выявляется поздно, нередко в запущенной стадии болезни, и поэтому распространенность МВ по нашей статистике не превышает 1:100 000, по расчетам же медико-генетического центра РАМН она должна быть 1:12 000 новорожденных [4].

После первых описаний МВ считался фатальным заболеванием, так как большинство детей не переживало пятилетний рубеж. До 80-х годов 80% больных не достигало возраста 20 лет [13]. Но и в современных условиях существует большой разброс ожидаемой продолжительности жизни больных, что обусловлено уровнем развития общества, осознанием актуальности проблемы, степенью организации специализированных центров. В Великобритании, США, Австралии новорожденным с МВ гарантируется 40 лет жизни, в других развитых странах — в среднем 31, в Латинской Америке — 10 лет (95% больных МВ здесь не выявляется), в России, по результатам работы центра МВ на базе республиканской детской больницы (Москва), — 16 лет. Лечение МВ требует больших финансовых вложений. Так, в США они составляют 15 тыс. долл. в год, в Великобритании — 11 тыс. ф. ст., в Российском центре МВ — 10 500 долл. в год [2].

Таким образом, МВ является важной медико-социальной проблемой, что обусловлено не только большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов практического здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение и социальную адаптацию больных, но и достижениями научно-практической медицины, позволившими увеличить продолжительность жизни больных.

Ген МВ локализован на 7-й хромосоме (7q31). Передается а/р с различной степенью экспрессивности признаков. В одном гене может быть множество мутаций, каждая из которых характерна для определенной популяции или региона. Основная мутация дельта-F508, т. е. замена аминокислоты фенилаланина в 508-й позиции, встречается в России в 56% случаев, а в Москве — в 41%. Частота других мутаций — W1282X, N1303K и т. д. — 3-5% [4, 5, 11]. Тяжелое течение МВ свойственно гомозиготам по дельта-F508, а также при мутациях W1282X, G542X, N1303K как в гомозиготном состоянии, так и в сочетании с дельта-F508. Относительно легкое течение МВ наблюдается у детей с мутациями R334W, S1196X (даже в сочетании с дельта-F508). Но предсказать течение и прогноз болезни даже при одной и той же мутации сложно. Иногда при ранней диагностике МВ и адекватном лечении быстро развиваются необратимые изменения жизненно важных органов. В то же время у некоторых пациентов даже при поздней диагностике и соответственно позднем лечении наблюдалось благоприятное течение МВ, позволявшее им достичь взрослого, а иногда и зрелого возраста. Такой клинический полиморфизм можно объяснить генетическими особенностями самого ребенка, а также характером жизни, иммунными реакциями и т. д.

Патогенез МВ связан с дефектом синтеза белка, выполняющего роль хлоридного канала, участвующего в водно-электролитном обмене эпителиальных клеток дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, репродуктивной системы. В 70% мутаций в европейской популяции наблюдается потеря аминокислоты фенилаланина в белке. В связи с неспособностью дефектного белка адекватно выполнять работу хлоридного канала внутри клетки накапливаются ионы Cl–. Изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, и внутрь клетки устремляется ион натрия. Последний в свою очередь выполняет роль насоса, что обусловливает усиленное всасывание воды из околоклеточного пространства [7]. В итоге сгущается секрет большинства желез внешней секреции, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения, наиболее серьезные — в бронхолегочной системе. В стенках бронхиального дерева развивается хроническое воспаление различной выраженности, разрушается соединительнотканный каркас, формируются бронхиоло- и бронхоэктазы. В условиях постоянной обструкции вязкой мокротой и прогрессирующей деструкции легочной паренхимы бронхоэктазы становятся распространенными, нарастает гипоксия, развивается легочная гипертензия и так называемое «легочное сердце». Патогенез МВ включает в себя и другие механизмы. В частности, наблюдается уменьшение продукции IgА, снижение противовирусного иммунитета, образование интерферона, фагоцитарная активность лейкоцитов, особенно их микробицидное действие [1]. Альвеолярный макрофаг — основной фагоцит легких [7] — главный источник интерлейкина 8 (ИЛ8), ведущего хемоатрактанта для нейтрофилов. У больных МВ повышается концентрация ИЛ8 в мокроте и бронхоальвеолярной жидкости, положительно коррелирующая с тяжестью бронхолегочного процесса [10, 15]. Одновременно в большом количестве при МВ обнаруживают другие хемоатрактанты (С5а, лейкотриен В4), цитокины (ИЛ1, ИЛ6, альфа-фактор некроза опухоли), эластаза, играющие важную роль в формировании хронического воспаления [15]. Множество нейтрофилов, привлеченных в дыхательные пути, увеличивает количество гнойной мокроты. Разрушающиеся нейтрофилы освобождают ДНК, также увеличивающую вязкость мокроты. Эндо- и панбронхиту предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани и бронхов, приводящее к гибели клеток мерцательного эпителия и открывающее путь для микробной флоры (тем более на фоне дефицита JgА). Как повреждающие агенты заявляют о себе бактерии, особенно синегнойная палочка, и эндогенные протеазы, прежде всего эластаза. Защитными факторами против последней являются альфа-один-антитрипсин и секреторный ингибитор лейкопротеаз, но у больных МВ они подавляются огромным количеством нейтрофильной протеазы. Это позволяет протеазам непосредственно разрушать эпителий и каркас бронхиального дерева, еще более изменяя мукоцилиарный клиренс. На ранних стадиях МВ в микробном пейзаже бронхов преобладает стафилококк, позднее — синегнойная палочка, что объясняется способностью патологического белка МВ изменять условия формирования и количественный состав «сахаров» на поверхности эпителиальной клетки дыхательных путей. Это облегчает адгезию микробов, особенно синегнойной палочки [11, 15, 16].

Бронхолегочные изменения преобладают в клинической картине и определяют прогноз у 95% пациентов [13, 16]. У врачей МВ традиционно ассоциируется прежде всего с патологией легких, однако он представляет собой системное заболевание с поражением желудочно-кишечного тракта, вторично — сердца, других жизненно важных органов. И хотя прогноз остается неблагоприятным и не все больные переживают 25-летний возрастной рубеж, МВ можно рассматривать как многодисциплинарную клиническую проблему, прежде всего на стыке педиатрии и терапии.

Пациенты с муковисцидозом и члены их семей должны наблюдаться в специализированных центрах. Но в нашей стране таких центров немного, а с учетом расстояний и отсутствия необходимых средств на дорожные расходы они и вовсе становятся малодоступными для пациентов. Поэтому принципы ведения больных с МВ должны быть знакомы врачам широкой лечебной сети.

Выраженный полиморфизм МВ определяет разные варианты его течения. В 8-20% гомозиготных случаев МВ манифестирует с рождения мекониальным илеусом с возможным исходом в мекониальный перитонит. В менее трагичных ситуациях стул обильный, с сильным отвратительным запахом, «жирный». У 1/3 больных наблюдается выпадение прямой кишки, но при назначении адекватной дозы современных пищеварительных ферментов это осложнение спонтанно проходит через 1,5-2 мес. Следует напомнить, что мекониальный илеус, как правило, указывает на наличие МВ у новорожденного (дифференциальная диагностика — ДД — проводится прежде всего [14] с синдромом семейной хлоридной диареи). У больных школьного возраста первыми симптомами могут быть «кишечные колики». При обследовании таких детей в брюшной полости пальпируются «плотные образования» (каловые массы, смешанные с густой плотной слизью), которые вызывают вздутие живота, повторные рвоты, запоры. Дистальная кишечная обструкция или эквивалент мекониального илеуса в его острой, подострой или хронической форме могут наблюдаться у подростков, юношей и даже взрослых [11, 14, 15], вызывая необходимость в проведении ДД с синдромами висцерального обкрадывания, верхней брыжеечной артерии, полипозов, врожденной и приобретенной интестинальной псевдообструкции.

После назначения ферментов кишечная симптоматика отодвигается на второй план, уступая место легочной. Острый дебют бронхолегочной патологии наблюдается нечасто. Обычно постепенно развивается хронический (в 1/3 случаев — обструктивный) бронхит. При рождении дыхательные пути интактны, но уже в периоде новорожденности и грудном возрасте возникает кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота, рецидивирующие бронхопневмонии. Затем формируются эмфизема, нередко — ателектазы, быстро появляются бронхоэктазы. Периодически возникает мучительный сильный кашель, особенно по ночам. Мокрота вязкая, иногда гнойная. Может быть симптоматика бронхиальной астмы. Вначале аускультативная картина вне обострений остается неизменной, но при тщательном обследовании обнаруживается небольшая одышка, увеличение объема грудной клетки в основном за счет переднезаднего размера, незначительное, но постоянное снижение экскурсии грудной клетки. Как следствие перегрузки малого круга развивается «легочное сердце». Хроническая гипоксия приводит к деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей — по типу «часовых стекол».

Поражение поджелудочной железы обусловливает синдром мальабсорбции с дистрофией, обильным жирным стулом. На поздних стадиях развивается сахарный диабет и — у 13% больных смешанной и кишечной формой МВ — цирроз печени. Цирроз печени типичен для мутаций W1282X, дельта-F508 и Х1303К. У 5-10% больных выявляют билиарный цирроз с портальной гипертензией. В целом же клинически, лабораторно, инструментально и морфологически изменения печени обнаруживают у 86% больных [2, 15, 16].

Так как поражаются все органы, содержащие слизеобразующие железы, типичны колитический синдром, хронический холецистит, синуиты.

1. Общие симптомы: дистрофия, отставание в физическом развитии, рецидивирующие хронические заболевания органов дыхания, полипы носа, упорно текущий хронический гайморит, хронический бронхит, рецидивирующий панкреатит, синдром мальабсорбции с «жирным стулом», «неясные» диспептические нарушения, цирроз печени, сниженная фертильность у женщин, дыхательная недостаточность, «тепловой коллапс». Хронические колиты, холециститы у родственников.

2. Потовый тест: ионофорез с пилокарпином. Повышение Cl более 60 ммоль/л — вероятный диагноз; концентрация Cl > 100 ммоль/л — достоверный диагноз. При этом разница в концентрации хлора и натрия не должна превышать 8-10 ммоль/л. Потовый тест для постановки окончательного диагноза должен быть положительным не менее трех раз. Потовую пробу необходимо проводить каждому ребенку с хроническим кашлем.

3. Химотрипсин в стуле [6]. Химотрипсины — группа эндопептидаз, образуются клетками поджелудочной железы как химотрипсиногены А, В и С. После поступления в желудочно-кишечный тракт активируются. Для определения химотрипсина в стуле необходимо не менее чем за 3 дня до исследования отказаться от приема пищеварительных ферментов. При МВ концентрация химотрипсина в каловых массах снижена. (Проба не стандартизована. Нормативные значения разрабатываются в конкретной лаборатории.) Дифференциальный диагноз проводится с экзокринной панкреатической недостаточностью любой другой этиологии, синдромом Швахмана, состоянием после резекции желудка по Бильрот II, белковым дефицитом.

Ложноотрицательные значения получают при незначительном и умеренном снижении экзокринной функции поджелудочной железы.

Ложноположительные значения могут быть при поздней отмене энзимных препаратов перед проведением пробы.

4. Определение жирных кислот в стуле [6]. В норме менее 20 ммоль/день. Пограничные значения — 20-25 ммоль/день. Проба положительна при снижении экзокринной функции не менее чем на 75%. Дифференциальный диагноз:

5. ДНК-диагностика. Наиболее чувствительная и специфическая. Ложные результаты получают в 0,5-3% случаев. Оправданна для стран, где частота дельта-F508 выше 80%. В России из-за относительно низкой частоты последней ДНК-диагностика затруднительна и дорога. Как отмечалось выше, частота разных мутаций варьирует среди этнических групп. Признано, что если ни одна из десяти «локальных» мутаций не обнаруживается на том или ином аллеле хромосомы ребенка и родители его не являются родственниками, вероятность МВ у данного пациента ничтожна. ДНК-обследование родителей и других членов семьи без клинических признаков болезни нецелесообразно, за исключением случаев пренатальной диагностики.

6. Пренатальная ДНК-диагностика. Исследование изоэнзимов интестинальной щелочной фосфатазы из околоплодных вод. Возможно с 18-20 недели беременности. Ложноположительные и ложноотрицательные значения получают в 4% случаев.

7. В настоящее время в нашей стране идентификации доступно около 75% мутантных хромосом, что не позволяет проводить массовый скрининг. Но возможно проведение каскадного скрининга [2], когда в центре находится семья больного МВ и родственники. Скрининг новорожденных может осуществляться методом IRT (иммунореактивный трипсин) или ВМ-лабстик-тест («Хехст»). Метод IRT относительно дорог и дает около 10% ложноположительных и ложноотрицательных результатов. ВМ-тест значительно дешевле, но может дать 15% ложноотрицательных результатов. Скрининг новорожденных представляется перспективным направлением, так как позволяет определить частоту МВ в стране, рано начать интенсивное лечение и идентифицировать семейные пары, нуждающиеся в генетическом консультировании.

Лечение МВ требует комплексного подхода. Еще раз следует подчеркнуть, что оно должно проводиться в специализированных центрах и под их контролем. Лечить ребенка невозможно без тесного сотрудничества с родителями. Поэтому родители должны быть информированы о сути заболевания, характере и особенностях течения процесса, методах лечения, обучены диагностике ухудшений, ряду лечебных и реабилитационных методов. В нашей стране дети с МВ имеют льготы, однако их перечень следует существенно расширить и продлить в возрастном аспекте. Визиты к врачу должны происходить не реже 1 раза в 3 мес. Оценивают антропометрические данные, функцию внешнего дыхания, общие анализы крови и мочи, копрограмму, анализ мокроты на флору и ее чувствительность к антибиотикам. По показаниям проводят рентгенографию грудной клетки, эхографию печени и сердца, исследуют иммунный статус. Желателен «дневной стационар», широко распространенный на Западе и хорошо принятый у нас пациентами и их родителями [2, 13, 15, 16]. Прежде всего вносится коррекция в лечебно-реабилитационный режим. Необходимо эффективно очищать бронхиальное дерево от вязкой мокроты, бороться с инфекцией и обеспечить хорошее физическое развитие больного. Кинезотерапия включает позиционный дренаж, клопф-массаж, вибрацию, специальные дыхательные упражнения, активные циклы дыхания, форсированную экспираторную технику, аутогенный дренаж, дыхание с положительным давлением на выдохе. Последняя процедура проводится под контролем врача, так как возможны осложнения вплоть до пневмоторакса. Обязательно применение бронходилятаторов, муколитиков (см. ниже), по возможности — амилорида (блокатор натрия) и/или «пульмозима» (ДНК-аза, производимая фирмой «Хоффман ля Рош»).

Легочная патология. Частое применение антибиотиков. Они должны назначаться при ранних признаках активации воспаления с длительностью курсов до 2-3 недель. Многие антибиотики, эффективные по отношению к псевдомонадам, требуют внутривенного введения. При псевдомонадной инфекции (по антибиотикограмме!) эффективны аминогликозиды, цефалоспорины III поколения, фторхинолоны. Некоторые из цефалоспоринов и тобрамицин могут быть ингалированы. Последний в дозе 300 мг независимо от возраста 1 раз в сутки. При стафилококковом обсеменении эффективен котримаксозол, но клиренс его у пациентов с МВ повышен, поэтому надо увеличить обычную терапевтическую дозу.

Муколитики — непременный атрибут терапии МВ. Назначают как внутрь, так и в ингаляциях: N-ацетилцистеин 300-1200 мг/сутки. (Передозировка препарата ведет к лизису слизистой.) Бронхоскопическое введение муколитиков с последующей аспирацией секрета и антибиотиков в конце процедуры бронхиального лаважа (с дисперсией ультразвуком) — эффективный путь эндоскопического введения препаратов. Современные методики трансназальной гибкой бронхоскопии позволяют применять процедуру амбулаторно.

В случаях бронхоспастического синдрома — ингаляции бета-миметиков (длительное применение чревато развитием аритмий и дилятационной кардиомиопатии), а также кортикостероидов (системно или в ингаляциях) с целью уменьшить воспалительные процессы в легких (побочное действие — остеопороз, избыточный вес, инфекционные осложнения), нестероидных противовоспалительных препаратов. Эти средства снижают воспалительные реакции бронхиального дерева, которые приносят иногда больше вреда, чем собственно инфекционный агент. С этой точки зрения оправданно применение альфа-один-антитрипсина, сывороточного лейкоцитарного ингибитора протеаз, антицитокинов (прежде всего — антиинтерлейкины ИЛ2, ИЛ8). Альтернативные хлоридные каналы открывают АДФ и УДФ (уридиндифосфат).

В странах Северной Америки и в Европе производят пересадку легких или комплекса сердце—легкие, а также разрабатывают генно-инженерные подходы с коррекцией функции мутантного гена путем применения пневмотропных вирусов со встроенными в них генетическими конструкциями. В 1998 г. начата программа генной терапии МВ и в России.

Панкреатическая недостаточность. Хороший нутритивный статус — одна из основных целей в лечении детей с МВ. Поэтому необходима постоянная ферментная терапия. Пациенты с хорошим физическим развитием имеют лучший прогноз. Они более активны, лучше переносят физические нагрузки, имеют лучшие показатели функции внешнего дыхания и иммунитета. Эффективны (по нарастающей) панкреатин, мезим-форте, панзитрат, «Креон». Последние два в виде гранул и микротаблеток с рН-чувствительной оболочкой. Доза индивидуальна. Обычно начинают с 2–6 тыс ед. липазы на кг массы/сутки. Повышают постепенно, исходя из характеристик стула, показателей веса ребенка. Превышение дозы приводит к раздражению слизистой кишечника, воспалению. В крайне редких случаях возможны поствоспалительные стриктуры толстой кишки. Хороший эффект при поражении печени (холестаз, предцирроз, цирроз) оказывает назначение урсодезоксихолевой кислоты (урсосан) в сочетании с таурином, способствующим выведению желчных кислот, которые облегчают переваривание жиров.

Принципы ведения пациента, контрольные исследования. Питание должно превышать возрастные калорийные нормы на 10–15%, обязательно введение поливитаминов, микроэлементов. Белковая диета без ограничения жиров, но при адекватной заместительной терапии современными микросферическими ферментами с рН-чувствительной оболочкой.

Контроль массы тела. Снижение веса или плоская весовая кривая указывают на плохое ферментное обеспечение или на обострение хронического бронхолегочного процесса.

Бактериологическое исследование мокроты с антибиотикограммой или мазка из зева 1 раз в 6 месяцев и после обострения бронхолегочного процесса или при изменении цвета мокроты (зеленый цвет, примесь крови).

HbA1 — гликолизированный гемоглобин. У детей старше 8 лет определять 1-2 раза в год. При сниженной толерантности к глюкозе — чаще.

Рентгенографию органов грудной клетки делать при обострении бронхолегочного процесса, особенно при подозрении на пневмонию. Как контроль — 1 раз в год.

Эхокардиограмма (особенно правых отделов, легочной артерии) не реже 1 раза в год.

ЭКГ. 1–2 раза в год. По показаниям — чаще.

Функциональные пробы легких. Функция внешнего дыхания (обычно — с 6 лет, возраста кооперативного участия) и газы крови — 1 раз в месяц и после обострения бронхолегочного процесса.

Бодиплетизмография. С 8 лет — 1-2 раза в год. По показаниям — чаще. Функцию внешнего дыхания не исследуют в терминальной стадии, так как в префинальном периоде тесты обременительны для больного и не сказываются на лечении.

При подозрении на цирроз печени — ультразвуковые исследования, печеночные функции, протромбин, реже — биопсия.

Полипы носа. Стероиды ингаляционно или в виде мазевых аппликаций. Оперативное лечение нецелесообразно (вероятность рецидивов высока).

Пневмоторакс. Развивается у детей старшего возраста и взрослых. Вероятность рецидивирования высока. Необходимы покой, при объеме менее 10% легочного — минимум манипуляций. При напряженном пневмотораксе — дренаж, плевральная пункция. При рецидивах — удаление буллезной доли, плевродез.

Ателектазы. Необходимы бронхоскопии с бронхоальвеолярным лаважем и введением муколитиков, антибиотиков, дыхательная гимнастика.

Пневмонии. Общие принципы терапии. Крайне важны дренирующие мероприятия.

Кровохарканье. Как симптом переоценивается и вызывает неоправданную панику. Выглядит как примесь крови к мокроте, чаще всего обусловлено поражением слизистой бронхов. При легочном кровотечении (300 и более мл одномоментно или более 100 мл за 3 дня) — ангиографическая эмболизация или окклюзия кровоточащего сосуда. При неудаче — перевязка сосуда или резекция сегмента (доли).

Легочное сердце. При адекватной терапии развивается как манифестная форма только у взрослых. Им же свойственны и нарушения ритма сердца. Дигиталис при «легочном сердце» малоэффективен, желательно применение коринфара, нифедипина и гидралазина (последний опасен возможными аутоиммунными реакциями).

Аспергиллез. Ассоциируется с кортикостероидной терапией. Если аспергиллы обнаружены в мокроте случайно и не проявляются клинически, то лечения не требуется. Терапия назначается при распространенных бронхоэктазах, расширении бронхов, нарастании легочной симптоматики, особенно с признаками торпидной обструкции, повышении общего IgЕ и специфического IgE.

Аллергия и астма. У 25–48% больных наблюдается сочетание МВ и астмы.

Соледефицитный эксикоз. Может быть не только у новорожденных, но и у детей разного возраста и у взрослых, особенно в жаркое время года. Профилактика — обильное питье и достаточное поступление солей (3–8 г/сутки).

Сахарный диабет панкреатогенный. Развивается очень медленно, постепенно. Наблюдается у 2% детей и у 15% взрослых, больных МВ.

Кровотечение желудочное и из варикозных вен пищевода (при циррозе печени). Проводятся эндоскопическое склерозирование варикозно расширенных вен, частичная резекция селезенки, шунтирующие операции.

Камни желчного пузыря. Эндоскопическое удаление менее рискованно, чем лапаротомическое, при котором выше вероятность легочных осложнений.

Эквивалент мекониального илеуса у подростков и взрослых — частичная дистальная интестинальная обструкция с густым вязким стулом. При илеусе, не требующем хирургического вмешательства, — промывание гастрографином, гипаком, N-ацетилцистеином. При отсутствии эффекта — хирургическое вмешательство.

Пневматоз стенки кишки может быть обнаружен случайно и сам по себе не требует вмешательства.

Выпадение прямой кишки при адекватной ферментной заместительной терапии встречается очень редко.

Легочная остеоартропатия. Наряду с деформациями концевых фаланг могут появиться периоститические боли в длинных трубчатых костях. Для облегчения состояния назначают нестероидные противовоспалительные средства.

Деформации грудной клетки развиваются как итог легочной патологии.

Таким образом, объединенные усилия педиатров, терапевтов, бронхологов, гастроэнтерологов, специалистов по лечебному питанию, психологов, социальных работников при условии ранней диагностики и адекватной терапии, заинтересованном участии в лечении пациента и его родственников уже на сегодня способствуют изменению качества жизни и увеличивают ее продолжительность у больных МВ.

Источник