какое влияние оказывает ниферидил на миокард легочных вен
Какое влияние оказывает ниферидил на миокард легочных вен
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва, Россия
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва, Россия
Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва, Россия
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва
Рефралон (ниферидил) — новый антиаритмический препарат III класса для медикаментозной кардиоверсии персистирующей фибрилляции и трепетания предсердий
Журнал: Терапевтический архив. 2015;87(1): 38-48
Майков Е. Б., Юричева Ю. А., Миронов Н. Ю., Соколов С. Ф., Голицын С. П., Розенштраух Л. В., Чазов Е. И. Рефралон (ниферидил) — новый антиаритмический препарат III класса для медикаментозной кардиоверсии персистирующей фибрилляции и трепетания предсердий. Терапевтический архив. 2015;87(1):38-48.
Maykov E B, Yuricheva Yu A, Mironov N Yu, Sokolov S F, Golitsyn S P, Rozenshtraukh L V, Chazov E I. Refralon (niferidil) is a new class III antiarrhythmic agent for pharmacological cardioversion for persistent atrial fibrillation and atrial flutter. Terapevticheskii Arkhiv. 2015;87(1):38-48.
https://doi.org/10.17116/terarkh201587138-48
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия
Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности рефралона (ниферидила) — нового антиаритмического препарата III класса, действие которого связано с блокадой калиевых токов задержанного выпрямления, удлинением потенциала действия и рефрактерных периодов в предсердиях и желудочках, при его применении в качестве средства для медикаментозной кардиоверсии при фибрилляции предсердий (ФП) и трепетании предсердий (ТП). Материалы и методы. Эффективность препарата в виде 3 болюсов по 10 мкг/кг внутривенно оценена у 134 больных (57,8±11 лет, 90 мужчин) при средней длительности ФП 3 (1,5; 6) мес. Действие препарата контролировалось при 24-часовом холтеровском мониторировании электрокардиограммы. Критерием антиаритмического эффекта было восстановление синусового ритма (СР) в течение 24 ч. Результаты. Ниферидил восстановил СР у 47,7% больных с ФП после введения 1-го болюса, у 62% — после введения 2-го и у 84,6% — после введения 3-го болюса. СР восстановлен у всех 100% больных с ТП. При длительности ФП менее 3 мес эффективность ниферидила составила 91,8%. Неустойчивая полиморфная желудочковая тахикардия (ЖТ) типа torsades de pointes отмечена в 1 (0,7%) случае. Неустойчивая мономорфная желудочковая тахикардия (ЖТ) констатирована у 5 (3,7%) больных. Заключение. Медикаментозная кардиоверсия персистирующей ФП и ТП с использованием ниферидила может рассматриваться как возможная альтернатива электрической кардиоверсии.
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва, Россия
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва, Россия
Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва, Россия
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва
ААП — антиаритмические препараты
АД — артериальное давление
ЖТ — желудочковая тахикардия
ЛЖ — левый желудочек
МКВ — медикаментозная КВ
ПД — потенциал действия
РП — рефрактерный период
СР — синусовый ритм
ТП — трепетание предсердий
ФВ — фракция выброса
ФП — фибрилляция предсердий
ХМ — холтеровское мониторирование
ЧЖС — частота желудочковых сокращений
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭКВ — электрическая КВ
ЭФИ — электрофизиологические исследования
TdP — torsades de pointes
Фибрилляция предсердий (ФП) — самое частое нарушение ритма сердца, диагностируемое у 2% людей в популяции [1, 2]. ФП в сочетании с другими факторами риска определяет повышенный риск развития и прогрессирования сердечной недостаточности, тромбоэмболических осложнений, прежде всего ишемического инсульта и смерти [3, 4].
Одним из элементов поддержания синусового ритма (СР) у больных с ФП с помощью лекарственных средств является медикаментозная кардиоверсия (МКВ) — восстановление СР с помощью антиаритмических препаратов (ААП). В последней редакции Европейских рекомендаций по лечению ФП для МКВ пароксизмальной, или так называемой недавно возникшей, ФП рекомендованы антиаритмические препараты (ААП) IC класса — флекаинид и пропафенон и препараты III класса — ибутилид и вернакалант [5].
Вернакалант — новейший ААП III класса, удлиняющий потенциал действия (ПД) и увеличивающий рефрактерные периоды (РП) преимущественно в предсердиях. Вернакалант не удлиняет интервал Q—T и не вызывает полиморфную желудочковую тахикардию (ЖТ) типа torsades de pointes (TdP). Наибольшая эффективность вернакаланта (47—52%) отмечена при восстановлении СР у лиц с продолжительностью ФП менее 7 сут. При длительности ФП от 8 до 45 сут СР восстановился лишь у 9% больных, а при трепетании предсердий (ТП) эффективность вернакаланта не отличалась от эффективности плацебо [6—9]. Следует подчеркнуть, что эффективность перечисленных ААП при персистирующей (более 7 сут) форме ФП невысока, что не позволяет их рассматривать в качестве альтернативы электрической кардиоверсии (ЭКВ) для больных данной категории.
Первым отечественным ААП III класса был нибентан, который блокирует калиевые токи задержанного выпрямления Ik+, удлиняет реполяризацию, продолжительность ПД и РП в предсердиях и желудочках [10].
Нибентан стал первым зарегистрированным отечественным ААП III класса, рекомендованным для МКВ при персистирующих формах ФП и ТП.
В клиническом исследовании при ФП и ТП продолжительностью от 8 сут до 36 мес (6,7±6,8 мес) нибентан в дозе до 0,125 мг/кг восстанавливал СР у 68% больных с ФП и у 100% — при Т.П. При этом аритмогенный побочный эффект препарата в виде полиморфной ЖТ отмечен в 3% случаев [11, 12].
Новым ААП III класса стал ниферидил — структурное производное нибентана. Основным ионным механизмом действия ниферидила является подавление калиевого тока задержанного выпрямления — IK+. Препарат также подавляет кальциевый входящий ток большой проводимости L-типа — IСaL, что незначительно снижает частоту синусового ритма. Ниферидил, как и его предшественник нибентан, проявляет антихолинергическую активность, что имеет особое значение при ФП, связанной с активацией парасимпатических влияний на сердце [13, 14].
В экспериментальном исследовании ниферидил увеличивал РП как в предсердиях, так и желудочках, при этом влияние на рефрактерность предсердий оказалось существенно больше. На модели ваготонической ФП ниферидил купировал ФП в 100% случаев, а предотвращал — в 80% [15].
При внутрисердечных электрофизиологических исследованиях (ЭФИ) у человека ниферидил в дозе 20 мкг/кг вызывал умеренную синусовую брадикардию, удлинял интервалы Q—T и Q—Tc в среднем на 20%. Препарат не влиял на эндокардиальные показатели предсердной и предсердно-желудочковой проводимости, интервал P—Q и длительность комплекса QRS. Ниферидил увеличивал РП в предсердиях и правом желудочке, системе Гиса—Пуркинье. Следует подчеркнуть, что степень увеличения рефрактерности в обоих предсердиях была в 2 раза больше, чем в правом желудочке. В целом препарат хорошо переносился. Проаритмический эффект в виде неустойчивой полиморфной ЖТ зарегистрирован в 1 (3,3%) случае [16].
Настоящее исследование спланировано с целью оценки эффективности и безопасности ниферидила в качестве средства для медикаментозного восстановления СР при персистирующей ФП и ТП.
Материалы и методы
В исследование включали больных без ограничения по возрасту и полу (за исключением женщин детородного возраста) с продолжительностью ФП и ТП более 7 сут. Критериями исключения служили сердечная недостаточность, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) ≤40%, пороки сердца, требующие хирургической коррекции, проаритмическое действие АПП в анамнезе, ЖТ или фибрилляция желудочков, обморочные состояния, синдром удлиненного интервала Q—T (Q—Tc >450 мс для мужчин и >470 для женщин, синусовая брадикардия ( 500 мс; 3) проаритмическое действие препарата; 4) иные эффекты препарата, требующие неотложного вмешательства.
Критериями проаритмического действия были: 1) устойчивая или неустойчивая ЖТ (в том числе TdP); 2) 4-кратное увеличение одиночных и 10-кратное — парных желудочковых экстрасистол (в соответствии с определением V. Velebit и соавт. [18]).
С целью ретроспективного анализа ЭКГ, в том числе почасовой динамики электрической активности предсердий, ширины и морфологии комплексов QRS, интервалов Q—T/Q—Tc и R—R, проводили ХМ ЭКГ в 12 отведениях, которое начинали за 1 ч до введения препарата и продолжали в течение 24 ч от начала введения. Введение препарата и последующее наблюдение в течение 24 ч осуществляли в палате интенсивного наблюдения. Каждое введение препарата сопровождалось регистрацией артериального давления (АД) непосредственно до и после инфузии. Активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и уровень креатинина в плазме крови определяли до введения ниферидила и через 12 ч после него.
Статистический анализ. Показатели, характеризующиеся распределением Гаусса, описывали средними со стандартным отклонением (M±SD); переменные, характеризующиеся негауссовским распределением, — медианой с нижним и верхним квартилем (Q 1 ; Q 3 ). Динамику изучаемых параметров оценивали с помощью парного критерия t и критерия U Манна—Уитни. Непараметрические показатели сравнивали с помощью критерия Фишера. Статистически достоверными считали различия при p 
Таблица 1. Общеклиническая характеристика обследованных больных (n=134) Здесь и в табл. 2: КДР — конечный диастолический размер; КСР — конечный систолический размер.
Таблица 2. Основная и сопутствующая патология у обследованных больных (n=134)
Первым болюсом СР восстановлен у 67 из 134 больных, в том числе у 53 с ФП и у 14 с ТП. У 4 пациентов дальнейшее введение препарата прекращено в связи с удлинением интервала Q—T более 500 мс. У одного из этих пациентов синусовый ритм восстановился к 22-му часу наблюдения. Восстановление ритма у пациентов происходило в среднем на 9±4-й минуте от начала введения препарата.
Среди оставшихся 64 пациентов 2-й болюс препарата оказался эффективен у 24, в том числе у 16 с ФП и 8 с ТП, что составило еще 18% пациентов от общего числа включенных в исследование. Восстановление ритма происходило в среднем на 24±4-й минуте от начала введения первого болюса.
Третий болюс вводили 40 больным с сохраняющейся аритмией. В результате СР восстановлен у 26 (19,4% от общего числа пациентов), в том числе у 25 с ФП и 1 с Т.П. Восстановление ритма наблюдалось в сроки от 37 мин до 24 ч от начала введения препарата. Медиана времени до купирования аритмии в этой группе составила 71 мин.
Таким образом, СР восстановился у всех 23 (100%) пациентов с ТП (рис. 1). При этом у 14 (61%) пациентов эффективной оказалась доза 10 мкг/кг, второй болюс (суммарная доза 20 мкг/кг) обеспечил восстановление ритма еще у 8 пациентов (суммарная эффективность 95,6%). Примечательно, что только в 1 случае для купирования ТП потребовалась максимальная доза 30 мкг/кг (см. рис. 1).
Рис. 1. Эффективность ниферидила в дозах 10—30 мкг/кг при МКВ персистирующей ФП (n=111) и ТП (n=23) у 134 пациентов.
Восстановление СР, достигнутое у всех 23 пациентов с ТП, в большинстве случаев произошло в течение первого получаса, а медиана времени до купирования аритмии составила 18 мин. Ниферидил был эффективен у 94 (85%) из 111 пациентов с персистирующей ФП: у 53 (50%) эффективной оказалась доза 10 мкг/кг (1 болюс), у 16 (14,4%) СР восстановился после 2-го болюса и у 25 (22,5%) потребовалось использование 3 болюсов. Таким образом, эффективность ниферидила у пациентов с ФП составила: при применении в дозе 10 мкг/кг 50%, в дозе до 20 мкг/кг 62%, в дозе до 30 мкг/кг 84,6% (см. рис. 1).
После эффективной КВ СР сохранялся у всех пациентов в течение последующих 24 ч наблюдения. По истечении этого срока всем больным назначали поддерживающие дозы ААП I или III классов. Среди пациентов, включенных в исследование, у 4 ЭКВ ранее оказалась неэффективной. У 2 из них СР восстановлен ниферидилом в дозе 30 мкг/кг и еще у 1 — в дозе 10 мкг/кг.
Динамика ЭКГ и фармакодинамических показателей. Введение ниферидила во всех случаях сопровождалось трансформацией нерегулярных высокочастотных осцилляций ФП в регулярные низкочастотные волны ТП. В 90% случаев это была электрокардиографическая картина атипичного трепетания, у остальных 10% — типичное Т.П. На рис. 2, а зарегистрирована ФП с интервалом между волнами ff = 120—140 мс. Через 10 мин после введения препарата наблюдается трансформация ФП в типичное ТП с частотой 220 в минуту, интервалом FF=280 мс и проведением на желудочки 3:1 (рис. 2, б).
Рис. 2. Трансформация Ф.П. в ТП после введения 10 мкг/кг ниферидила.
Среди 66 пациентов, у которых СР восстановился после введения 1-го болюса, средняя продолжительность интервала Q—T после восстановления СР составила 459±48 мс, Q—Tc — 460±42 мс и не превышала значения 500 мс в течение всего периода наблюдения (рис. 3). Продолжительность интервала Q—T возвращалась к норме к 3-му часу, а продолжительность интервала Q—Tc — к 21-му часу наблюдения. При этом абсолютные значения Q—T на фоне СР превышали 500 мс у 6 (9%) человек.
Рис. 3. Динамика средней длительности интервалов Q—T (а) и Q—Tс (б), по данным ХМ ЭКГ, после введения ниферидила в дозе 10, 20 и 30 мкг/кг. Исходные значения соответствуют точке 0 по горизонтальной оси.
Среди 23 пациентов с СР после введения 2 болюсов средний интервал Q—T после восстановления ритма был 474±44 мс, а интервала Q—Tc — 464±45 мс. Максимальная длительность интервала Q—T, как и после введения 1-го болюса, регистрировалась в течение первых 30 мин. Абсолютные значения интервала Q—T более 500 мс зафиксированы у 5 (22%) человек. Средняя длительность интервала Q—T в течение суток не превышала 500 мс, максимально достигая 482 мс в течение первых 30 мин после введения препарата (см. рис. 3, а). Средняя длительность интервала Q—Tс после 2 болюсов кратковременно (между 4-м и 5-м часами) превысила 500 мс (см. рис. 3, б). Длительность интервала Q—T возвращалась к норме к исходу 23-го часа наблюдения, а интервала Q—Tc немного превышала норму до конца мониторирования.
У 26 пациентов после 3 болюсов ниферидила средняя длительность интервалов Q—T и Q—Tc составила 466±53 и 484±42 мс соответственно. Затем динамика обоих интервалов была в целом аналогична таковой у пациентов с эффектом от 2 болюсов препарата. Продолжительность интервала Q—T уменьшалась до нормы к 22-му часу наблюдения (см. рис. 3, а). Средняя длительность интервала Q—Tc не достигала нормы до конца наблюдения (см. рис. 3, б). Увеличение интервала Q—T более 500 мс отмечено у 3 (11,5%) пациентов этой группы.
Следует заметить, что различия в абсолютных значениях интервалов Q—T, зарегистрированных сразу после восстановления СР, с использованием 1, 2 или 3 болюсов, не достигали статистической значимости.
Средние значения частоты СР после успешной КВ не зависели от дозы ниферидила (р=1,0) (рис. 4). Незначительное снижение ЧСС (между 13-м и 19-м часом) наблюдалось в ночное время. Непосредственно после восстановления СР у 9 пациентов наблюдалась остановка синусного узла длительностью менее 3 с, у 6 отмечена синусовая брадикардия до 50 в минуту.
Рис. 4. Динамика средней частоты СР (ХМ ЭКГ) после эффективной КВ.
У пациентов с неэффективной КВ средняя частота желудочковых сокращений (ЧЖС) на фоне ФП до введения ниферидила составила 86,4±16,5 уд/мин. В течение 60 мин после введения препарата достоверной динамики этого показателя не отмечено (рис. 5).
Рис. 5. Средняя частота сокращения желудочков (по оси ординат) на фоне ФП до и после введения ниферидила.
Более чем в 90% наблюдений действие ниферидила сопровождалось феноменом частотно-зависимого аберрантного расширения комплекса QRS, что наблюдалось на фоне тахисистолической ФП, или в предсердных экстрасистолах после восстановления СР (рис. 6). Природа данных аберраций показана при регистрации потенциалов пучка Гиса при внутрисердечных ЭФИ. Она связана с попаданием преждевременного импульса в фазу относительного РП системы Гиса—Пуркинье, значительно возросшего под действием ниферидила. Данное явление не относится к числу проаритмических эффектов препарата и не является предвестником их развития.
Рис. 6. Аберрантное расширение комплексов QRS (обозначено стрелками) на фоне ФП после введения ниферидила в дозе 10 мкг/кг.
Введение ниферидила ни в одной из использованных доз достоверно не влияло на уровень АД.
Эффективность КВ в зависимости от длительности ФП. Продолжительность текущих эпизодов ФП варьировала от 7 дней до 24 мес при средней длительности аритмии в 4,3±3,9 мес (см. табл. 1). Эффективность К.В. в группах больных с различной длительностью текущего эпизода ФП представлена на рис. 7. При длительности ФП от 7 до 45 сут эффективность ниферидила оказалась максимальной — 94%, а средняя эффективная доза препарата составила 17±7,8 мкг/кг. В группе больных с продолжительностью ФП от 7 сут до 3 мес эффект достигнут у 91,8%, а средняя доза препарата соответствовала 17±8,4 мкг/кг. Ниферидил был эффективен у 77% больных с ФП от 3 до 6 мес при средней дозе 20±9,7 мкг/кг и у 88% при ФП от 6 до 12 мес при средней дозе 19±9,9 мкг/кг. Наконец, в группе с максимальной длительностью ФП (более 1 года) эффективность составила 72% при средней эффективной дозе 19±10,4 мкг/кг.
Рис. 7. Эффективность МКВ при различной продолжительности ФП.
Побочные эффекты ниферидила. Устойчивых эпизодов ЖТ типа TdP не зарегистрировано. У 1 (0,7%) пациента при введении дозы 10 мкг/кг отмечались удлинение интервала Q—T до 750 мс (на фоне ФП) и появление пробежек полиморфной ЖТ максимальной продолжительностью до 9 комплексов, и наблюдавшихся в течение 15 мин. Восстановление С.Р. у этого пациента произошло через 22 ч, а интервал Q—T/Q—Tc к этому времени составил 424/468 мс.
Еще у 3 пациентов после введения 1-го болюса произошло удлинение интервала Q—T более 500 мс без аритмогенных проявлений, в связи с чем дальнейшее введение препарата не проводилось. Антиаритмический эффект у этих больных не достигнут.
У 5 (3,7%) пациентов после введения препарата регистрировались редкие неустойчивые пробежки мономорфной ЖТ. У 3 (2,2%) пациентов отмечено возрастание общего числа одиночных желудочковых экстрасистол при ХМ ЭКГ по сравнению с контрольным ХМ ЭКГ, зарегистрированным до введения ниферидила.
Паузы в работе синусного узла более 3 с при купировании аритмии зарегистрированы у 9 пациентов, а синусовая брадикардия с ЧСС менее 50 уд/мин после восстановления ритма регистрировались у 6 больных. Паузы и синусовая брадикардия могут быть объяснены так называемым постконверсионным угнетением автоматической функции синусного узла. Данный феномен нередко наблюдается и без использования ААП — при ЭКВ и спонтанном восстановлении СР.
У 17 (12,6%) пациентов после введения ниферидила отмечалось более чем 2-кратное повышение уровня трансаминаз. Все эти пациенты в качестве антитромботического лечения получали инъекции эноксопарина (клексан). После его отмены у всех больных уровни трансаминаз пришли в норму. Среди остальных пациентов, получавших дабигатран или варфарин, отклонений в уровне печеночных ферментов не отмечено.
Обсуждение
В 50% случаев впервые развившаяся ФП заканчивается спонтанным восстановлением СР в течение 24—48 ч [19]. Однако данных о частоте спонтанного восстановления ритма при персистирующей ФП нет. Можно предположить, что вероятность такого события при средней длительности ФП 3 (0,4—24) мес (в данном исследовании) крайне маловероятна. Это допущение легло в основу планирования настоящего исследования как не рандомизированного, без группы плацебо-контроля.
Ниферидил проявил крайне высокую эффективность в восстановлении СР: до 84,6% при персистирующей ФП и до 100% при ТП, что оказалось выше эффективности нибентана (68% при ФП) при его использовании у больных той же категории [11].
Столь высокая эффективность ниферидила по сравнению с нибентаном (68%) может быть связана с более значительным влиянием ниферидила на РП в предсердиях по сравнению нибентаном [11, 16].
Остается неизвестным, за счет каких ионных механизмов достигается это различие электрофизиологических эффектов двух препаратов. Необходимо подчеркнуть, что большая выраженность влияния ниферидила на рефрактерность предсердий по сравнению с желудочками может определять его высокую эффективность в отношении предсердных тахиаритмий и, возможно, более низкий риск развития желудочковых проаритмических эффектов [16].
Механизмом антиаритмического действия ниферидила и нибентана при ФП и ТП является удлинение ПД предсердных волокон за счет замедления реполяризации и, как следствие, увеличение предсердного эффективного Р.П. При картировании в экспериментальных исследованиях показано, что увеличение рефрактерности предсердий под действием обоих препаратов приводит к увеличению длины волны re-entry, снижению частоты волн фибрилляции и последующему купированию аритмии [20, 21]. Весьма вероятно, что механизм купирования ФП ниферидилом у человека реализуется подобным образом. Описанный выше феномен трансформации ФП в ТП отражает последствия увеличения рефрактерности в предсердиях, что приводит не только к удлинению волны более чем в 2 раза, но и к ee структурной и электрокардиографической трансформации в ТП (см. рис. 2).
Абсолютная (100%) антиаритмическая эффективность ниферидила при ТП не типична для других препаратов III класса. Механизмом Т.П. является анатомически определенное или анизотропное re-entry c большим частично или полностью возбудимым «окном» [22]. Препараты III класса, увеличивая рефрактерность, резко уменьшают или полностью устраняют возбудимое окно и прерывают re-entry. Считается, что именно размер возбудимого участка и определяет антиаритмическую эффективность препаратов этого класса [23]. На основании этого предположения препараты III класса должны быть наиболее эффективны при тахиаритмиях с коротким возбудимым окном — ФП и ТП II типа. Напротив, трепетание I типа должны эффективнее купировать замедляющие проведение блокаторы натриевых каналов. Вероятно, столь высокая эффективность ниферидила (как и нибентана) при ТП может быть обусловлена столь выраженным увеличением рефрактерности, что оно становится вполне достаточным для устранения аритмий как с коротким, так и длинным возбудимым «окном».
Эффективность ниферидила в качестве средства для МКВ оказалась существенно выше применяемых с этой же целью других препаратов III класса: ибутилида, дофетилида и вернакаланта (рис. 8).
Рис. 8. Эффективность МКВ ФП при использовании ААП III класса и частота развития полиморфной ЖТ типа TdP (указан минимальный риск).
В плацебо-контролируемом исследовании с участием 200 больных с ФП и ТП продолжительностью от 3 ч до 90 дней ибутилид был эффективен в среднем в 29% при ФП и 38% при ТП (см. рис. 8). Препарат вызывал удлинение интервалов Q—T/Q—Tc, что сопровождалась развитием полиморфной ЖТ в 3,6% случаев [24].
Эффективность МКВ дофетилидом при длительности ФП менее 3 мес не превышала 28% при ФП и 50% при ТП (см. рис. 8). У больных с ФП продолжительностью от 2 ч до 6 мес препарат восстанавливал СР у 22,2% больных с ФП и у 67% с Т.П. Дофетилид дозозависимо удлинял интервал Q—T/Q—Tc и приводил к развитию полиморфной ЖТ в 6—8,3% случаев [25].
Новый антиаритмический препарат III класса вернакалант стал первым препаратом с так называемой предсердно-селективной активностью, допущенным к клиническому применению. Концепция создания подобных препаратов предполагает воздействие преимущественно на предсердные калиевые токи — Ikur и или IkAch. Термин «селективность» в отношении этих препаратов следует понимать с известной долей условности, поскольку возможность блокады одного калиевого тока, без влияния на другие не доказана [26]. Такие «селективные» препараты могут иметь преимущество перед «традиционными» ААП III класса, так как не оказывают влияния на реполяризацию желудочков, не удлиняют интервал Q—Tc и не вызывают ЖТ типа TdР [27, 28].
Вернакалант оказался эффективен при недавно начавшейся Ф.П. Так, при продолжительности ФП не более 72 ч вернакалант оказался эффективен в 70—80% случаев [7, 8]. В исследовании AVRO вернакалант купировал ФП продолжительностью до 48 ч в 51% случаев, продемонстрировав 10-кратное преимущество в эффективности перед амиодароном [29]. Однако при персистирующей ФП продолжительностью от 8 до 45 сут вернакалант восстанавливал ритм лишь в 8—9% случаев (см. рис. 8), а при ТП той же продолжительности у 2,5—7% больных, что сопоставимо с эффективностью плацебо [7].
Ниферидил при длительности ФП ≤3 мес продемонстрировал экстраординарную эффективность в 91,8% (см. рис. 7), а при длительности ФП до 12 мес была ненамного ниже — 90%. При этом относительная эффективная доза ниферидила не зависела от продолжительности текущего эпизода ФП и составляла в среднем 19 мкг/кг.
В экспериментальном исследовании показан еще один потенциально полезный механизм антиаритмического действия ниферидила. Препарат удлинял продолжительность ПД и увеличивал эффективный РП в области устьев легочных вен, электрическая активность которых играет роль триггеров ФП, что может обеспечивать дополнительный вклад в антиаритмический эффект [30].
Риск развития ЖТ типа TdP при использовании препаратов III класса чрезвычайно варьирует: при использовании вернакаланта — 0%, амиодарона — 0,7%, азимилида —1%, дофетилида — до 10%, ибутилида — до 8%, нибентана — 3% [6—8, 12, 24, 25, 31, 32].
Механизм развития полиморфной ЖТ при использовании препаратов III класса связан с удлинением реполяризации ПД в желудочках (преимущественно за счет блокады тока Ikr), усилением трансмуральной дисперсии реполяризации и активации преждевременных деполяризующих входящих токов, известных как ранние постдеполяризации (EADs), индуцирующих TdP. Удлинение интервала Q—T как электрокардиографического маркера замедления процессов реполяризации в желудочках может служить предиктором развития TdP при использовании блокаторов Ikr, таких как соталол, дофетилид, ибутилид, а также нибентан и ниферидил [33, 34].
Механизмы, определяющие повышенный риск развития желудочковых аритмогенных эффектов под действием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, не ясны. Теория недостаточного «резерва реполяризации» предполагает, что сложные и множественные механизмы реполяризации могут изменяться под влиянием субклинических мутаций, полиморфизма ионных каналов, ряда иных патологических воздействий. Эти изменения приводят к снижению «резерва реполяризации», и клинически проявляются в виде удлинения интервала Q—T и развития TdP только при применении препаратов, удлиняющих реполяризацию, прежде всего ААП III класса [34].
С учетом потенциального риска развития проаритмических эффектов и особенностей фармакокинетики ниферидила препарат должен использоваться в условиях специализированных палат интенсивного наблюдения с возможностью постоянного мониторирования ЭКГ в течение не менее 20 ч.
После завершения клинических испытаний ниферидил зарегистрирован под названием «Рефралон» и рекомендован в качестве средства для МКВ персистирующей формы ФП и ТП.
Заключение
Ниферидил — новый антиаритмический препарат III класса, блокатор калиевых токов с преобладающим влиянием на предсердную рефрактерность. Ниферидил высокоэффективен в качестве средства для МКВ персистирующей формы ФТ и Т.П. Ниферидил восстанавливал СР при длительности ФП от 8 сут до 24 мес, медиана 3 (1,5; 6) мес в 84,6% случаев. Наиболее высокая эффективность (92%) достигнута при длительности ФП до 3 мес. При Т.П. длительностью от 8 сут до 12 мес СР восстановлен в 100% случаев. Препарат хорошо переносится и имеет низкий риск развития проаритмического побочного действия: неустойчивая полиморфная ЖТ зарегистрирована в 1 (0,7%) случае. МКВ персистирующей формы ФП и ТП ниферидилом может рассматриваться как возможная альтернатива ЭКВ.