Филадельфийская хромосома что это
Хронический миелолейкоз
Хронический миелолейкоз – это злокачественное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением гранулоцитарного ростка. Может долгое время протекать бессимптомно. Проявляется склонностью к субфебрилитету, ощущением полноты в животе, частыми инфекциями и увеличением селезенки. Наблюдаются анемия и изменение уровня тромбоцитов, сопровождающиеся слабостью, бледностью и повышенной кровоточивостью. На заключительной стадии развиваются лихорадка, лимфоаденопатия и кожная сыпь. Диагноз устанавливается с учетом анамнеза, клинической картины и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.
МКБ-10
Общие сведения
Хронический миелолейкоз – онкологическое заболевание, возникающее в результате хромосомной мутации с поражением полипотентных стволовых клеток и последующей неконтролируемой пролиферацией зрелых гранулоцитов. Составляет 15% от общего количества гемобластозов у взрослых и 9% от общего числа лейкозов во всех возрастных группах. Обычно развивается после 30 лет, пик заболеваемости хроническим миелолейкозом приходится на возраст 45-55 лет. Дети до 10 лет страдают исключительно редко.
Хронический миелолейкоз одинаково распространен у женщин и у мужчин. Из-за бессимптомного или малосимптомного течения может становиться случайной находкой при исследовании анализа крови, взятого в связи с другим заболеванием или во время профилактического осмотра. У части больных хронический миелолейкоз выявляется на заключительных стадиях, что ограничивает возможности терапии и ухудшает показатели выживаемости. Лечение проводят специалисты в области онкологии и гематологии.
Причины
Хронический миелолейкоз считается первым заболеванием, при котором достоверно установлена связь между развитием патологии и определенным генетическим нарушением. В 95% случаев подтвержденной причиной хронического миелолейкоза является хромосомная транслокация, известная как «филадельфийская хромосома». Суть транслокации заключается во взаимной замене участков 9 и 22 хромосом. В результате такой замены формируется устойчивая открытая рамка считывания. Образование рамки вызывает ускорение деления клеток и подавляет механизм восстановления ДНК, что увеличивает вероятность возникновения других генетических аномалий.
В числе возможных факторов, способствующих появлению филадельфийской хромосомы у больных хроническим миелолейкозом, называют ионизирующее облучение и контакт с некоторыми химическими соединениями.
Патогенез
Итогом мутации становится усиленная пролиферация полипотентных стволовых клеток. При хроническом миелолейкозе пролиферируют преимущественно зрелые гранулоциты, но аномальный клон включает в себя и другие клетки крови: эритроциты, моноциты, мегакариоциты, реже – В- и Т-лифоциты. Обычные гемопоэтические клетки при этом не исчезают и после подавления аномального клона могут служить основой для нормальной пролиферации кровяных клеток. Для хронического миелолейкоза характерно стадийное течение.
Источником бластов становятся лимфатические узлы, кости, кожа, ЦНС и т. д. В фазе бластного криза состояние больного хроническим миелолейкозом резко ухудшается, развиваются тяжелые осложнения, завершающиеся гибелью больного. У некоторых пациентов фаза акселерации отсутствует, хроническая фаза сразу сменяется бластным кризом.
Симптомы хронического миелолейкоза
Клиническая картина определяется стадией заболевания. Хроническая фаза в среднем продолжается 2-3 года, в некоторых случаях – до 10 лет. Для этой фазы хронического миелолейкоза характерно бессимптомное течение или постепенное появление «легких» симптомов: слабости, некоторого недомогания, снижения трудоспособности и чувства переполнения живота. При объективном осмотре больного хроническим миелолейкозом может обнаруживаться увеличение селезенки. По анализам крови выявляется повышение количества гранулоцитов до 50-200 тыс./мкл при бессимптомном течении заболевания и до 200-1000 тыс./мкл при «легких» признаках.
На начальных стадиях хронического миелолейкоза возможно некоторое снижение уровня гемоглобина. В последующем развивается нормохромная нормоцитарная анемия. При исследовании мазка крови пациентов с хроническим миелолейкозом отмечается преобладание молодых форм гранулоцитов: миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов. Наблюдаются отклонения от нормального уровня зернистости в ту или иную сторону (обильная или очень скудная). Цитоплазма клеток незрелая, базофильная. Определяется анизоцитоз. При отсутствии лечения хроническая фаза переходит в фазу акселерации.
О начале фазы акселерации может свидетельствовать как изменение лабораторных показателей, так и ухудшение состояния пациентов. Возможно нарастание слабости, увеличение печени и прогрессирующее увеличение селезенки. У больных хроническим миелолейкозом выявляются клинические признаки анемии и тромбоцитопении или тробоцитоза: бледность, быстрая утомляемость, головокружения, петехии, кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Несмотря на проводимое лечение, в крови пациентов с хроническим миелолейкозом постепенно увеличивается количество лейкоцитов. При этом отмечается возрастание уровня метамиелоцитов и миелоцитов, возможно появление единичных бластных клеток.
Бластный криз сопровождается резким ухудшением состояния больного хроническим миелолейкозом. Возникают новые хромосомные аномалии, моноклоновое новообразование трансформируется в поликлоновое. Отмечается нарастание клеточного атипизма при угнетении нормальных ростков кроветворения. Наблюдаются ярко выраженные анемия и тромбоцитопения. Суммарное количество бластов и промиелоцитов в периферической крови составляет более 30%, в костном мозге – более 50%. Пациенты с хроническим миелолейкозом теряют вес и аппетит. Возникают экстрамедуллярные очаги незрелых клеток (хлоромы). Развиваются кровотечения и тяжелые инфекционные осложнения.
Диагностика
Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований. Первое подозрение на хронический миелолейкоз часто возникает при повышении уровня гранулоцитов в общем анализе крови, назначенном в порядке профилактического осмотра или обследования в связи с другим заболеванием. Для уточнения диагноза могут использоваться данные гистологического исследования материала, полученного при стернальной пункции костного мозга, однако окончательный диагноз «хронический миелолейкоз» выставляется при выявлении филадельфийской хромосомы при помощи ПЦР, флюоресцентной гибридизации или цитогенетического исследования.
Вопрос о возможности постановки диагноза хронический миелолейкоз при отсутствии филадельфийской хромосомы остается дискутабельным. Многие исследователи считают, что подобные случаи могут объясняться комплексными хромосомными нарушениями, из-за которых выявление данной транслокации становится затруднительным. В ряде случаев филадельфийскую хромосому можно обнаружить при использовании ПЦР с обратной транскрипцией. При отрицательных результатах исследования и нетипичном течении заболевания обычно говорят не о хроническом миелолейкозе, а о недифференцированном миелопролиферативном/миелодиспластическом расстройстве.
Лечение хронического миелолейкоза
Тактику лечения определяют в зависимости от фазы заболевания и выраженности клинических проявлений. В хронической фазе при бессимптомном течении и слабо выраженных лабораторных изменениях ограничиваются общеукрепляющими мероприятиями. Больным хроническим миелолейкозом рекомендуют соблюдать режим труда и отдыха, принимать пищу, богатую витаминами и т. д. Лечение может включать:
Прогноз
Прогноз при хроническом миелолейкозе зависит от множества факторов, определяющим из которых является момент начала лечения (в хронической фазе, фазе активации или в период бластного криза). В качестве неблагоприятных прогностических признаков хронического миелолейкоза рассматривают значительное увеличение печени и селезенки (печень выступает из-под края реберной дуги на 6 и более см, селезенка – на 15 и более см), лейкоцитоз свыше 100×10 9 /л, тромбоцитопению менее 150×10 9 /л, тромбоцитоз более 500х10 9 /л, повышение уровня бластных клеток в периферической крови до 1% и более, повышение суммарного уровня промиелоцитов и бластных клеток в периферической крови до 30% и более.
Вероятность неблагоприятного исхода при хроническом миелолейкозе возрастает по мере увеличения количества признаков. Причиной гибели становятся инфекционные осложнения или тяжелые геморрагии. Средняя продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом составляет 2,5 года, однако при своевременном начале терапии и благоприятном течении заболевания этот показатель может увеличиваться до нескольких десятков лет.
Хронический миелоидный лейкоз – диагностика в Израиле
Злокачественная болезнь развивается очень медленно. Многие люди не нуждаются в лечении на протяжении нескольких месяцев и даже лет. Однако в некоторых случаях оно необходимо сразу же.
Доказано, что раннее выявление рака крови способствует составлению адекватного терапевтического протокола, который способен исцелить болезнь с наименьшим уроном для организма.
Компания Tlv.Hospital предлагает пройти полный диагностический контроль и получить экспертную оценку состояния здоровья в Израиле.
Мы максимально быстро подберем лучшего врача, оформим пребывание пациента в ведущем госпитале по коррекции раковых патологий, сформируем эффективный план лечения болезни по разумным ценам. Напрример, доктор Тавор Сигаль давно занимается лечением различных видов рака крови.
Оказавшись в сложной жизненной ситуации, позвоните нам, доверьте свои проблемы профессионалам.
У людей с хроническим миелолейкозом в крови присутствует избыточное количество белых клеток крови – гранулоцитов (зернистых лейкоцитов), поэтому эту болезнь иногда называют хронической гранулоцитарной лейкемией. При исследовании под микроскопом видно, что гранулоциты не полностью развиты (незрелые). С течением времени они накапливаются в селезенке, приводя к увеличению ее объема. Она расположена на левой стороне брюшной полости, под ребрами. Этот орган производит небольшое количество лимфоцитов, сохраняет клетки крови и разрушает старые, поврежденные.
Также гранулоциты заполняют костный мозг, снижая количество здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.
Чтобы лучше понять, что представляет собой хронический миелолейкоз и его лечение, будет полезно узнать несколько больше о крови человека.
Кровь в организме человека
Кровь состоит из клеток, которые находятся в плазме, жидкости.
Клетки крови производятся в костном мозге, губчатом веществе, которое заполняет внутреннюю, центральную часть костей, особенно в области таза и позвоночника. Обычно миллионы новых клеток крови синтезируются ежедневно, чтобы заменить старые и изношенные.
Все клетки крови образуются из стволовых. Различают два их типа:
Новые клетки крови являются незрелыми и называются бластными. Они не могут выполнять свою функцию. До созревания они пребывают в костном мозге. Здесь стволовые клетки делятся и растут, пока не образуют полностью развитые (зрелые) эритроциты, тромбоциты и лейкоциты.
Потом они высвобождаются в кровоток, чтобы выполнять различные функции:
Лейкоциты предупреждают развитие инфекций и борются с ними. Есть несколько видов белых клеток крови, два наиболее важных из них – это нейтрофилы и лимфоциты. Уровни этих клеток измеряются при общем анализе крови.
Как развивается хронический миелолейкоз?
У всех клеток есть определенный «набор инструкций», что делать и когда. Он хранится внутри них, в генах. Каждый ген контролирует тот или иной аспект поведения клеток. Например, некоторые определяют время отдыха, другие – роста, момент трансформации в зрелую клетку. Гены организованы в структуры или хромосомы.
Болезнь возникает, когда по ошибке ген переносится от одной хромосомы к другой во время деления клетки. Они объединяются. Это аномальное слияние останавливает процесс созревания бластов. Данные клетки являются лейкозными или бластными.
Филадельфийская хромосома
У большей части людей с данным заболеванием (95 из 100) в патологических клетках есть филадельфийская хромосома.
Основная часть клеток содержит 23 пары хромосом. Филадельфийская хромосома образуется, когда ген ABL на 9-й хромосоме ошибочно переносится к хромосоме 22 и прикрепляется к гену BCR. В результате образуется новый ген под названием BCR-ABL. Он синтезирует белок, который именуется тирозинкиназа. Избыток этого белка приводит к аномальному поведению клеток и изменениям в крови и костном мозге. Новые методы лечения хронического миелоидного лейкоза направлены на блокирование действий тирозинкиназы. Несмотря на то, что болезнь генетическая, она не является наследственной.
Причины хронического миелолейкоза
Существует ряд факторов, которые способны увеличить риск развития данного заболевания, хотя у большинства людей неизвестно, почему оно возникает.
В последние годы муссируется информация о том, что проживание вблизи атомных электростанций может оказывать определенное влияние. Исследования продолжаются до сих пор, но пока нет никаких доказательств.
Также не обнаружено связи между вероятностью ХМЛ и воздействием электромагнитных полей и бытового радона.
Симптомы хронического миелолейкоза
Признаки заболевания развиваются медленно, у многих людей нет никаких симптомов на ранних стадиях. Чаще всего миелоидную лейкемию выявляют случайно, когда анализ крови делают по другой причине, к примеру, перед операцией или во время регулярных медицинских осмотров.
Если признаки на ранних стадиях заболевания все же наблюдаются, то развиваются медленно и носят, как правило, мягкий характер. Они неспецифические, и их легко спутать с симптомами других распространенных болезней, таких как грипп.
Клинические проявления хронического миелолейкоза могут включать:
Если имеют место какие-либо из данных симптомов, стоит помнить, что они типичны для многих других заболеваний.
Диагностика хронического миелолейкоза в Израиле
В связи с незначительными симптомами болезнь обычно выявляется случайно. Анализ крови показывает высокое количество белых клеток крови – незрелых гранулоцитов.
Диагностикой и лечением заболевания занимается команда врачей в израильской клинике.
Первоначально гематолог собирает анамнез, обследует пациента, проверяет, не увеличены ли лимфатические узлы, селезенка или печень. Выполняется несколько анализов крови. Если их результаты показывают наличие лейкозных клеток, проводятся дополнительные тесты, которые помогают выявить тип лейкоза, степень развития заболевания. Это помогает спланировать лечение в Израиле.
Биопсия костного мозга
Иногда требуется проведение трепанобипсии, когда вместе с жидкостью извлекают костный фрагмент.
Дальнейшие тесты
В израильских клиниках могут быть задействованы и методы медицинской визуализации:
Цитогенетический тест исследует пробы крови и костного мозга с целью обнаружения филадельфийской хромосомы. Его результаты помогают врачам выбрать наилучший вариант лечения хронического миелолейкоза.
Стадии хронического миелолейкоза
Выделяют не стадии, а фазы ХМЛ: хроническую, ускоренную (фазу акселерации) и финальную (терминальную).
Хроническая фаза
Болезнь развивается очень медленно и часто стабильна в течение длительного времени. Могут отсутствовать какие-либо симптомы, и большинство людей ведет нормальный образ жизни.
В данный период больным редко необходимо посещать клинику. Лечение хронического миелолейкоза проводится амбулаторно и не вызывает множество побочных эффектов. Выполняются регулярно анализы крови, чтобы проверить, насколько хорошо организм отвечает на терапию.
У большинства пациентов, которые начинают лечить миелолейкоз в хронической фазе, болезнь хорошо контролируется, не вызывая симптомов. И если терапия постоянно продолжается, заболевание можно держать под контролем в течение многих лет и, возможно, десятилетий.
У некоторых людей ХМЛ плохо отвечает на лечение. И на протяжении приблизительно пяти лет после постановки диагноза болезнь может прогрессировать, перейдя из хронической фазы в более продвинутую.
Ускоренная фаза (акселерации)
У небольшого числа людей хронический миелоидный лейкоз может постепенно переходить на данный этап. Заболевание развивается быстрее, больше бластных клеток присутствует в крови и костном мозге. Иногда эти изменения можно увидеть с помощью анализов крови, применяя микроскоп. Если пациент плохо себя чувствует или обнаруживает новые симптомы, необходимо обязательно о них сообщить врачу.
Финальная фаза
Спустя некоторое время в ускоренной фазе (обычно месяц) болезнь переходит в терминальную, приобретая симптомы острого миелолейкоза. На этом этапе большое количество бластных клеток заполняют костный мозг, высокий их уровень присутствует в крови.
Иногда болезнь не отвечает на лечение. Тогда она минует ускоренную фазу и сразу переходит в финальную или фазу бластного криза.
Ремиссия
При ремиссии нормализуется состояние крови и костного мозга после проведенного лечения. Различают разные ее уровни.
Клиники Израиля могут обеспечить точную и быструю диагностику хронического миелолейкоза, подобрать наиболее подходящий вариант лечения, чтобы достичь наилучшего результата. Если вы нуждаетесь в помощи, обращайтесь к нам.
Механизм формирования филадельфийской хромосомы и ее роль в развитии хронического миелоидного лейкоза
Дата публикации: 19.06.2018 2018-06-19
Статья просмотрена: 8702 раза
Библиографическое описание:
Печенкина, А. А. Механизм формирования филадельфийской хромосомы и ее роль в развитии хронического миелоидного лейкоза / А. А. Печенкина. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2018. — № 25 (211). — С. 183-187. — URL: https://moluch.ru/archive/211/51560/ (дата обращения: 28.12.2021).
Филадельфийская хромосома (Ph-chromosome) является наиболее частой цитогенетической аномалией, обнаруживающейся в зрелых В-клетках пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), причем встречаемость этой мутации растет с возрастом, у детей выявляясь в 5 %, а у взрослых — в 50–90 %, достигая максимума у больных в возрасте 35–50 лет [1].
В данном обзоре обобщены результаты работ, опубликованных в системе PubMed и посвященных механизму формирования данной генетической аномалии, а также кратко приведены последствия ее возникновения.
Ключевые слова: филадельфийская хромосома, транслокация, хронический миелолейкоз
Филадельфийская хромосома была открыта в 1960 г учеными из Университета Пенсильвании в Филадельфии (за что и была так названа), в 1973 г в работе Rowley [цит. по 2] было доказано, что она образуется именно путем транслокации. Так, у всех пациентов с ХМЛ в исследовании была обнаружена дополнительная последовательность на длинном плече 9 хромосомы. Это позволило предположить, что Ph-хромосома получается путем переноса части 22ой хромосомы на 9ую (а не простой делеции 22ой хромосомы, как думали изначально) [2].
Транслокация приводит к тому, что участок с онкогеном c-abl, кодирующим тирозинкиназу, переносится к специфическому участку разрыва на 22 хромосоме (breakpoint cluster region — bcr), вместе с тем индуцируя перенос 3′-части гена Абельсона (Abl) с 9ой хромосомы на 22ую вблизи 5′-конца такого же участка bcr [3]. Наиболее важная часть всего процесса — перестановка гена Abl на 22 хромосому рядом с геном bcr и образование химерного гена BCR-ABL [4].
Что касается переноса именно между этими двумя хромосомами, здесь все не так однозначно. Одним из методов диагностики ХМЛ является автоматизированное кариотипирование клеток в стадии метафазы [6], на которой и выявляются атипичные хромосомы (см. Рис.1). Это дает основание полагать, что именно на стадии метафазы, когда хромосомы выстраиваются в экваториальной плоскости клетки, обеспечивается такое взаимное расположение 9ой и 22ой хромосомы, что возникает предпосылка к обмену их участками.
Рис. 1. а) Анализируемая клетка в метафазу и b) ее кариотип. Зеленая стрелка — удлиненная 9ая хромосома, красная стрелка — укороченная 22ая хромосома (Филадельфийская). Иллюстрация из [6] с изменениями.
Нормальный продукт гена BCR — цитозольный фосфопротеин массой 160кДа (р160 BCR ), функция которого не до конца определена. Известно, что первый экзон гена BCR кодирует серин/треонин-киназную активность этого белка, N-концевой домен которого отвечает за формирование димерной структуры, а С-конец обладает ГТФ-азной активностью. Также р160 BCR может быть вовлечен в каскад Ras путем фосфорилирования по тирозину в 177 положении, который таким образом становится способным связывать один из адаптерных белков этого пути [4].
Нормальный продукт гена ABL — тирозинкиназа массой 145 кДа (р145 ABL ), участвующая в процессах клеточного деления, дифференцировки, адгезии и ответа на стрессовые воздействия. С-конец отвечает за связывание с ДНК, а также имеет сайт связывания с актином. На N-конце белка находится три Src-домена: SH3, SH2, SH1. SH3- и SH2-домены регулирующие, а SH1-домен отвечает за наличие функции тирозинкиназы. Мутации в SH2-домене ослабляют связывание фосфотирозина, что приводит к снижению функции белка. SH3-домен имеет депрессорное значение, поэтому именно его удаление превращает белок в онкопротеин, т к его тирозинкиназная активность сильно возрастает [4].
Конечный продукт химерного гена представляет собой тетрамер, олигомеризация также стимулирует тирозинкиназную активность химерного белка [4].
Помимо этого классического варианта с транслокацией t(9;22), зарегистрированы больные ХМЛ с другим кариотипом. Так, в 1970 г коллективом авторов [цит. по 2] был описан случай 45-летней женщины с типичным ХМЛ. Ей было проведено генетическое исследование, в результате которого было установлено: во всех клетках костного мозга, взятых на исследование, обнаружены филадельфийские 22ые хромосомы, однако 9ые хромосомы во всех образцах интактны (см. Рис.). Это позволило предположить, что не всегда Ph-хромосома образуется одинаково: возможны как варианты с транслокацией t(9;22), так и транслокации между другими хромосомами, а также и простое выпадение фрагментов 22ой хромосомы. Вероятно, таким разнообразием цитогенетических механизмов объясняется гетерогенность течения ХМЛ [2].
Как уже было сказано, главный момент всех перестановок — сближение фрагментов ABL и BCR, поэтому в итоге не очень важно, как именно это сближение было достигнуто. Все вышеперечисленные варианты ведут к неконтролируемому функционированию мутантного продукта, что приводит к стимуляции многих путей клеточной прогрессии, но в особенности — гемопоэтического — поражаются стволовые клетки костного мозга. В результате наблюдается избыточная продукция незрелых клеток миелоидного ряда с неконденсированным хроматином — промиелоцитов, которые «давят» все остальные ростки в костном мозге, вытесняют жировую ткань, эритроциты, тромбоциты и т. д. (доля миелоидной ткани в межбалочных пространствах костного мозга может достигать 95–100 %).
Интересно, что несмотря на то, что у пациентов с ХМЛ также может наблюдаться миелофиброз (замещение гемопоэтической ткани костного мозга фиброзной), химерный ген обнаруживается только в клетках гемопоэтической ткани красного костного мозга, и не обнаруживается в фибробластах, что говорит о том, что фиброз является вторичным процессом, не связанным с мутацией напрямую [8].
В результате действия химерного белка нарушаются пути регуляции клеточного цикла, увеличивается пролиферация клеток, их чувствительность к факторам роста, а к проапоптотическим сигналам снижается, так же, как и снижается адгезивная способность к компонентам стромы костного мозга. Все это приводит к тому, что мутантные клетки имеют преимущество в делении (т. к. не чувствительны к апоптозу и быстрее делятся) и вытесняют здоровые клоны, а также выходят в кровь (из-за потери адгезивности) [9]
Почему же эти мутации затрагивают именно гемопоэтические клетки? Возможно, дело в том, что гемопоэтические и стромальные клетки происходят от разных предшественников. В эксперименте [10] было доказано, что стромальные клетки (адипоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки и т. п.) и гемопоэтические — это две разные линии. Соответственно, и потенциал генетических изменений у них разный. И, конечно, имеет значение, что данные клетки относятся к быстро делящимся (все ростки включают регулярно обновляемые клетки). Чем быстрее клетки должны обновляться, тем раньше станут заметны их нарушения.
7. Wang X., Zheng B., Li S., Mulvihill J. J., Chen X., Liu H. Automated identification of abnormal metaphase chromosome cells for the detection of chronic myeloid leukemia using microscopic images. J Biomed Opt., 2010; 15(4)046026, doi: 10.1117/1.3476336