Фиброз предсердий что это
Фиброз сердца и печени: составляющие одного уравнения
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, Клиника пропедевтики внутренних болезней им. В.Х. Василенко, 119881 Москва, ул. Погодинская, д.1, стр.1
Фиброз миокарда играет ключевую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. При хронической перегрузке давлением в сердце происходит активация синтеза коллагена, что приводит к его избыточному накоплению, фиброзу и гипертрофии миокарда. Повреждению миокарда часто сопутствует поражение печени. Эти два процесса тесно взаимосвязаны. Одним из связующих звеньев этой цепи служит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существует внушительная доказательная база в отношении препаратов, блокирующих РААС, и тем самым разрывающих порочный замкнутый круг сердечно-сосудистого континуума. Процессы фиброгенеза неспецифичны и перспектива применения средств, влияющих на активность РААС, может быть полезной для предотвращения фиброза не только в сердце и печени, но и в других органах.
Фиброзом называют уплотнение соединительной ткани в различных органах, которое сопровождается появлением рубцовых изменений. Эти рубцовые изменения возникают, как правило, на месте хронического воспаления: атрофии или дистрофии. В контексте фиброза основными «действующими лицами» являются компоненты внеклеточного матрикса — гликопротеины, протеогликаны и гиалуроновая кислота.
В пораженных тканях наблюдается чрезмерное накопление фибробластов и белков внеклеточного матрикса, включая коллаген, который служит основной структурной единицей фиброза. Коллаген — превалирующий гликопротеин внеклеточного матрикса. Это вещество представляет собой фибриллярный белок, который составляет основу соединительной ткани организма и обеспечивает ее прочность и эластичность. Пучки коллагена имеют форму тройной спирали, которые сшиваются вместе и образуют очень прочные коллагеновые фибриллы. Их прочность сравнима с прочностью стали [1].
Однако фиброз — не просто преобладание синтеза коллагена над его распадом. Это еще и процесс «структурирования» коллагена. Только структурированный коллаген имеет значение в развитии фиброза. Существуют 2 основных типа фиброза: реактивный и репаративный. Чаще всего мы встречаемся с реактивным типом, который наиболее характерен для большинства больных артериальной гипертонией (АГ), страдающих абдоминальным ожирением, с длительно текущей и плохо леченной АГ.
В качестве отсроченных последствий инфаркта миокарда можно рассматривать формирование на месте некроза рубца. Этот процесс является ярким примером репаративного фиброза. Атрофия и дистрофия ткани лежат в его основе. В этом случае пласты здоровых кардиомиоцитов чередуются с участками соединительной ткани [2].
Прогрессирование фиброза зависит, с одной стороны, от времени, а с другой — от микровоспалительной реакции, которая возникает в результате встречи с различными факторами (облучение, травма, инфекционно-аллергические факторы и др.). Выраженность микровоспалительной реакции определяет степень фиброза [3].
Конечно, в качестве одной из основополагающих причин фиброза нельзя не упомянуть значительную роль генетических структур, ответственных за синтез регуляторных белков. Эти белки участвуют в процессе фиброгенеза и могут приводить к ускорению или замедлению соответствующего процесса.
Главным механизмом в развитии фиброза служит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Эта система контролирует тонус сосудов и гомеостаз натрия и воды. Основной действующий компонент РААС — ангиотензин-II (АТII), который представляет собой октапептид (состоит из 8 аминокислот). АТII образуется путем отщепления от неактивного предшественника ангиотензина-I (АТI) двух последних (C-концевых) аминокислот под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АТII обладает высокой функциональной активностью, в первую очередь, в отношении сердечно-сосудистой системы, почек и надпочечников. Этот белок играет основную роль в развитии фиброза. Согласно данным экспериментальных и клинических исследований, ATII рассматривается как медиатор воспаления, который непосредственно активирует ремоделирование сердца. Кроме того, ATII отрицательно влияет на функцию эндотелия и стимулирует секрецию цитокинов и хемокинов. Но одним из наиболее отрицательных эффектов ATII в контексте фиброза служит его влияние на синтез коллагена. При этом ATII наравне с альдостероном снижает деградацию коллагена, что приводит к его выраженной аккумуляции.
Эти эффекты АТII опосредуются взаимодействием с рецепторами АТII 1-го типа (АТ-1). Комплекс лиганд-рецептор активирует НАД-Н-оксидазу, образующую супероксид, который взаимодействует с вазорелаксирующим фактором (NO) и инактивирует его. Кроме того, АТII воздействует на корковое вещество надпочечников, стимулируя выделение альдостерона. Действие альдостерона приводит к задержке хлоридов и воды, усиленному выделению ионов Н+ и аммония, увеличению объема циркулирующей крови, а также сдвигу кислотно-основного состояния в сторону алкалоза. Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство [4].
Итак, конечным результатом действия РААС является увеличение объема циркулирующей крови и повышение системного артериального давления (АД). Общие представления о РААС остались неизменными, однако появилась масса новых сведений. Обнаружено, что РААС не является исключительно циркуляторной системой, и в тканях различных органах, в частности, сердце, печени, поджелудочной железе, существует ее автономный аналог. В этих органах самостоятельно синтезируются отдельные фрагменты ангиотензина, которые участвуют в регуляции роста, апоптоза клеток, процессах воспаления и фиброгенеза.
Механизмы развития фиброза разных органов во многом схожи, но, учитывая особую интимную общность патогенетических реакций, приводящих к развитию фиброза сердца и печени, следует связать во.
Профилактика развития фиброза миокарда
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги, я предоставляю слово Оксане Михайловне Драпкиной с сообщением, которое, на мой взгляд, посвящено мечтам современных кардиологов, о профилактике развития фиброза
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Спасибо. На первом слайде мы видим, что название лекции заканчивается вопросом: «Профилактика фиброза миокарда. С чего начать?». Действительно, Сергей Руджерович правильно подметил, что, наверное, это в большей степени мечта, но если бы не было мечты, то, наверное, не было бы самолетов, телевизоров, и так далее, и мы бы здесь не сидели, не общались с вами, уважаемые коллеги.
Начну я, как ни странно с 1867-го года и призываю вас пройти со мной «назад в будущее». Боткин Сергей Петрович. Я не случайно отношу нашу аудиторию в военно-медицинскую академию, где Сергей Петрович в 1867-м году читал лекцию. Обычно он читал лекции таким образом, что приходили пациенты, он их демонстрировал и обсуждал вместе со своими слушателями основные аспекты сначала диагноза, а потом и лечения. Вот молодая женщина пришла с жалобами на боль в груди, в левом боку, сердцебиение, одышку и опухоль шеи, которая мешает ей глотать; часто потеет как днем, так и ночью; моча отделяется в весьма обильном количестве и часто. Цитирую Сергея Петровича: «Трясение в ногах и руках, в особенности, когда чем-нибудь взволнуется». В общем, нам уже в принципе понятно, в каком органе, наверное, искать патологию.
Боль в груди. Она бывает разная. Я остановлюсь именно на той боли, которая больше увлекла в то время Сергея Петровича. Эта молодая девица, как он говорит, «место боли указывает под левой грудью, где они обыкновенно начинаются, распространяясь нередко по всему левому боку. Сила и продолжительность бывают различны. И вызываются они чаще всего какой-нибудь неприятностью или беспокойством».
Вы видите схематично анамнез заболевания. Начинается все в 1861-м году. Я это высчитывала, поскольку Боткин дал нам детальные инструкции, как все было. И мы видим, что все началось, как в то время часто и бывало, с горячки, поноса и бреда – это был, по-видимому, тиф. Затем стали нарастать боль под левой грудью. В 1866-м году ее родители стали отмечать опухоль шеи, и в конце появился нерегулярный ритм, это тоже по некоторым аспектам будет ясно.
Осмотр. «Больная хорошего телосложения, но бледна. И в лице ее с первого взгляда вы не замечаете никакой особенности. кроме разве того, что выражение ее лица несколько беспокойное, как будто она чем-то испугана. И уже после вы начинаете замечать, что глаза ее несколько выпуклы. Затем резко бросается в глаза увеличенный объем шеи в силу развития щитовидной железы. »
Перкуссия и пальпация. Начинается сама пропедевтика. Надо сказать, что Сергей Петрович, начиная перкутировать, перкутирует все: легкие, сердце, печень, селезенку и так далее. Остановлюсь только на ненормальностях, которые выявил Сергей Петрович. И эти ненормальности кроются, в основном, во втором межреберьи слева от грудины. Здесь стрелкой показано, что он встречается с резким притуплением тона по парастернальной левой линии в области второго ребра и выше.
Аускультация. В этой же области, второе межреберье слева от грудины «. выслушивая дыхание, нахожу, что оно везде сохраняет характер везикулярного, но на левой стороне послабее, что в особенности резко выражено в области тупого тона по левой парастернальной линии». Уважаемые коллеги, коротко резюмируем. Значит, во втором межреберьи слева от грудины есть притупление перкуторного звука, ослабление везикулярного дыхания и небольшие, как он говорил, субкрепитирующие хрипы.
Обратите внимание, что аускультирует он и щитовидную железу. И сразу хочу сказать, что те симптомы гипертиреоза, которые мы теперь знаем, как симптом Рингеля, как симптом Мебиуса, как симптом Жоффруа – все это описывает Боткин в этой лекции, не называя это своим именем. Кстати, этот получил потом название симптома Бутмана, когда резкий артериальный шум мы можем слышать при аускультации щитовидной железы.
Диагноз. Диагноз не вызывает сомнения. Он говорит, что вы видите субъекта с сильно развитым зобом, некоторой степенью выпуклости глаз, которая, к тому же на ваших глазах меняется в своей величине, частым и неравномерным пульсом, ундуляцией шейных вен, частым и прерывистым дыханием. И уже только по одному этому вы можете предполагать, что имеете дело с базедовой или гревсовой болезнью.
Но возникает вопрос: в каком отделе сердца искать причину расстройства легочного кровообращения? Помним, что пациентка задыхается, и, в основном, это привело ее к врачу. Что же нашел Боткин своим не очень тонким пальцем? Так вот там было безвоздушное состояние легочной ткани, то есть ателектаз. То есть с помощью рук и с помощью ушей Боткин в 1867-м году нашел сдавление легочной ткани левым предсердием. И он говорит, что именно там надо искать причину одышки. Более того, рассказывает, что «увеличение и правого желудочка, которое встречается чаще, чем левого у пациентов, как он говорит с гипертиреозом, все-таки есть явление непостоянное, а объем левого предсердия увеличивается, повторяю, обязательно. И вы усматриваете на нем, кроме того, колебания в размере (то есть один день так, другой день по-другому) совпадающие с ухудшением и улучшением субъективного состояния больных, которое идет, таким образом, рядом с этим увеличением или уменьшением размеров тупого звука».
Что же это было? Забытая болезнь? Я не говорю сейчас о гипертиреозе. Я сейчас хочу переключить внимание на предсердие. В этих же своих клинических лекциях он говорит, что «достаточно уже одной слабости предсердия, чтобы в нем происходил застой крови, а также в венах, в него впадающих, которые таким образом расширяются, клапаны их становятся недостаточными, и даются условия для появления этой ундуляции, которую мы наблюдаем в различных формах ослабленной деятельности сердца и недостаточно быстрого опорожнения предсердий».
В этом году, я уже упомянула, мы отмечаем 180 лет со дня рождения Сергея Петровича Боткина. И когда читаешь Боткина, понимаешь, насколько он современен, насколько, с одной стороны, мы далеко ушли, а с другой стороны, и не очень далеко ушли в диагнозе некоторых заболеваний.
Итак, предсердная болезнь, забыта ли она? Нет, и многие ученые занимаются этой проблемой. Есть разные определения, одно из них представлено на слайде и принадлежит академику Ивашкину: Предсердная болезнь представляет собой первичную или вторичную патологию предсердий, которая манифестирует атриомегалией, различными нарушениями ритма и проводимости, симптомами недостаточности кровообращения.
И такие же факторы риска наличия атриомегалии. Мы их тоже можем подразделить на корригируемые и не корригируемые. Нас, конечно, интересуют корригируемые, и сегодня в большей степени я буду говорить об артериальной гипертензии. Вообще мы только что видели, что артериальная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность – это практически основная причина фибрилляции предсердий, нарушений ритма сердца. И меня всегда мучил вопрос: ведь артериальная гипертензия – это состояние, когда гипертрофируется левый желудочек. Почему же возникают наджелудочковые нарушения ритма чаще, чем желудочковые? Я до сих пор не могу понять почему, но в этой схеме, наверное, есть определенные ответы. Потому что предсердия – это слабое звено. И когда идет повышение давления в предсердиях по градиенту давления, так как левый желудочек толстый или гипертрофированный, тоже внутри себя увеличивает давление, то долго гипертрофироваться предсердие не может, оно дилятируется – и, пожалуйста, фибрилляция предсердий. Поэтому фиброз в предсердиях, атриомегалия – и отсюда нарушение проведения электрического импульса, когда уже фибрилляция уже порождает фибрилляцию. Вот, собственно говоря, мне кажется, то, что характеризует данного пациента.
И поэтому мы говорим снова о фиброзе. Мы, с другой как будто стороны, с клинической подходим к фиброзу. И есть опять же много определений, но мне, например, нравятся простые определения, над которыми не надо долго думать и их хорошо и легко можно запомнить: это преобладание синтеза коллагена над его распадом. Речь, конечно, идет о структурном коллагене, о том коллагене, который образует потом трехспиральную структуру, очень прочную. И понятно, что когда он уже образовался, его повернуть вспять или увеличить деградацию очень сложно.
Различные типы фиброза. Вот два портрета пациента. Красным – кардиомиоцит, серым – фиброз. Понятно, что предметом нашего интереса, конечно, служит верхняя картинка, там, где есть реактивный фиброз – это как раз тот самый гипертоник, которого как будто бы правильно лечили. Он не умер от инфаркта или инсульта, он не произошел. Но что у него произошло? У него произошла гипертрофия левого желудочка, которую мы рассматриваем как практически неотъемлемую черту артериальной гипертензии. Но, в принципе, наверное, надо вмешиваться чуть раньше – тогда, когда даже этого реактивного фиброза еще пока не появилось.
Таким образом, я хочу постулировать, что, на мой взгляд, фиброз – это одно из самых ранних проявлений предсердной болезни. И поэтому возникает вопрос: как оценить, как предотвратить, вообще возможно ли это, и когда начать лечение и какое?
Обратите внимание, уважаемые коллеги, на этой картинке мы видим тоже кардиомиоцит, такой вездесущий цитокин – трансформирующий фактор роста б-типа – именно он повинен в том, что запускаются процессы фиброза, образуется коллаген и другие белки межклеточного матрикса.
Давайте посмотрим, чем активируется этот цитокин – ангиотензин-II, хорошо нам известный, а с другой стороны, механическое растяжение. То есть любая большая камера, желудочек или предсердие, сама по себе будет приводить к тому, что TGF-бета активность его будет увеличиваться. Он будет приводить к тому, что кардиомиоциты сменяются, как бы генотипически превращаются в фибробласты, и образуется коллаген, а затем и образуется фиброз.
Этот момент нас крайне интересует, и я коротко хочу показать хронику, факты и комментарии по поводу атриомегалии. В первой работе была поставлена цель обосновать клинические последствия дилатации предсердий при заболеваниях сердечно-сосудистой и бронхо-легочной систем. Первое, мы поняли, что при размере левого предсердия более 4,7см, у правого предсердия – более 4,8см, 100% появляются и персистируют клинические симптомы хронической сердечной недостаточности: одышка, цианоз, мелкопузырчатые хрипы в легких. То есть наличие мелкопузырчатых хрипов в легких совершенно четко коррелирует с размером левого предсердия.
Вот, на мой взгляд, очень интересные, странные на первый взгляд кривые. Но что они характеризуют? Зеленая кривая изображает тот процент пациентов с атриомегалией, у которых первый тон сохранен. И мы видим, что чем больше размер левого предсердия, тем меньше пациентов с сохраненным первым тоном. Мы всегда знаем, что первый тон – это характеристика левого желудочка, это систолический тон. И в то же время, чем больше размер левого предсердия, тем больше пациентов с ослабленным первым тоном. То есть это ли не проявление сердечной недостаточности?
Первый шаг. Таким образом, первым шагом был поиск, и мы нашли, что «критическими» размерами изолированной дилатации левого предсердия, после которой обязательно присоединится дилатация правого предсердия, служат величины 4,2Х4,4Х4,7 см.
Второй шаг. Нужно ли оценивать сократительную функцию предсердий, и вообще зачем она нужна? Казалось, это всего лишь 25%, а иногда и 15% в наполнении левого желудочка. И в принципе, это тоже определенная характеристика диастолической сердечной недостаточности. Обратите внимание, уважаемые коллеги, очень сильно напоминает эта кривая кривую закона Франка-Старлинга: чем больше максимальный объем левого предсердия, тем до определенного момента возрастает и объем активного опорожнения. Но, как я уже сказала, «слабое звено» 4-хкамерного органа: быстро истощается, и уже с большим увеличением левого предсердия объем активности снижается.
Мы хорошо знаем оценку фракции фиброза в межжелудочковой перегородке. На правой картинке показано, как мы ее обводим и с помощью специальных методов вычисляем. Так же можно определять размеры фракций фиброза, чуть более, наверное, этот процесс будет трудоемкий, в межпредсердной перегородке.
Зубец Р. Если посмотреть на Р, то, конечно, нам дается уникальная возможность оценить скорость проведения электрического импульса по предсердиям. Это традиционные р- mitrale, р-pulmonale, но и не только PQ как интервал, но и сегмент PQ, конечно, и соотношение дают нам очень много информации о том, что происходит с предсердием. Кроме того, очень легко в помощь практическому врачу можно рассчитать объем левого предсердия по данной формуле: Индекс конечно-систолического объема левого предсердия (мл) = 8,0 + 0,2* (длительность зубца Р в мс).
И совершенно потрясающую информацию в плане предуготованности предсердий к суправентрикулярным нарушениям ритма дает индекс функции левого предсердия, который высчитывается как отношение фракции опорожнения на интеграл линейной скорости выносящего тракта левого желудочка к индексу объема левого предсердия.
В этой же работе оценивалась скорость проведения электрического импульса по предсердиям. И тоже этот интервал, более 165мс, который измерен с помощью эхокардиографического исследования, плюс ЭКГ-датчики, говорит, что вот этот пациент представляет риск в плане возникновения фибрилляции предсердий.
Вот наши данные. Рябым серым – это объем левого предсердия, а просто серым – это фракция выброса левого предсердия. Контроль – пациенты с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (первые два столбика). Оказалось, что чем больше объем левого предсердия, тем неминуемо будет уменьшаться фракция выброса левого предсердия. Зачем это делать? Только ли это теория? На мой взгляд, нет. И сегодня оценка сократительной функции левого предсердия дает нам ключ к диагностике предсердной болезни сердца, выявление пациентов не просто с атриомегалией, а со сниженной сократительной функцией. И, на мой взгляд, это, конечно, поиск новых антиаритмиков (а у нас практически всего два антиаритмика, и все с различными побочными эффектами), и поиск того, что не только, наверное, мы можем пользоваться и должны пользоваться нашими обычными антиаритмиками.
Шаг третий. Клинико-морфофункциональная характеристика атриомегалии у больных с хронической сердечной недостаточностью и нарушением тиреоидного статуса. Обратите внимание, пациенты с ХСН вместе с гипертиреозом с гипотиреозом и контрольная группа: у всех пациентов изменен размер левого предсердия. Давайте вспомним Боткина еще раз, он говорил: «Всегда я вижу изменение в размере левого предсердия, которое совпадает с ухудшением и улучшением субъективных состояний». Гипотеза проверена – так оно и есть. А с правым предсердием таких различий в данной работе мы не получили.
Шаг четвертый. Биологические маркеры СН. И наконец еще раз про фиброз. У пациентов с диастолической сердечной недостаточностью, которые соответствовали всем критериям, мы посмотрели галектин-3, растворимый бета-галактозид связывающий белок. Он представляет собой семейство лектинов. Оказалось, что у пациентов с сохраненной фракцией выброса уровень выброса галектина-3 100% выше, чем у пациентов со сниженной фракцией выброса, что тоже с определенной дозой допущения говорит о том, что фиброз у таких пациентов будет выражен в большей степени.
Таким образом, мы можем постулировать, что фиброз – это морфологическая основа тахиаритмий. Здесь есть масса литературных результатов, вот взятая из журнала иллюстрация, срез легочной вены около ее устья. Собственно говоря, как раз там обычно проводят различные манипуляции, для того чтобы перевести праксизмальную форму фибрилляции предсердий в синусовый ритм.
И опять «повинен» ангиотензин-II. Значит, помимо обычных антиаритмиков, к этой терапии должны быть добавлены агенты, которые будут снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Если мы посмотрим на все гормоны, и как они влияют на синтез коллагена, деградацию коллагена и аккумуляцию коллагена, самым плохим персонажем здесь будет ангиотензин-II. Он повышает синтез, он снижает деградацию, и аккумуляция коллагена намного больше. Вторым по «плохости» выступает альдостерон.
Это пример пациента после перенесенного инфаркта миокарда. Обратите внимание, его сердце, через четыре недели после инфаркта миокарда: желто-красным – это центры связывания ангиотензинпревращающего фермента. Здесь не только мы видим в зоне инфаркта миокарда, как бы сбоку, но и EF – это значит эндокардиальный фиброз. PF – это перикардиальный фиброз. Много фиброза – есть на что подействовать, и то же самое с плотностью АТ-рецепторов, например, спустя четыре недели.
Еще раз восклицаю: нужен новый подход! И надо подумать о создании средств, которые селективно воздействуют на предсердия. Есть ли такие средства? Вот их список, пока такой. Я буду каждую интернет-сессию, на каждом из этих лекарств останавливаться.
Сегодня черед ингибиторов АПФ. И действительно, и Ольга Николаевна это показывала, ингибиторы АПФ и в эксперименте, и уже не только в эксперименте, продемонстрировали влияние на фиброз. Мы видим, например, за шесть месяцев всего Лизиноприл – 9%. За год Периндоприл – это 22%. И Лозартан тоже показал свою возможность – за год 36%.
Я с большим удовольствием хочу представить не только многочисленные зарубежные данные, но и нашу работу, многоуважаемого профессора Татарского из Санкт-Петербурга. Он посмотрел, при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий добавление к стандартной терапии Лизиноприла приводило к уменьшению частоты пароксизмов, длительности эпизодов аритмии, более легкой переносимости и трансформации в бессимптомную форму.
В нашей практике чаще всего Лизиноприлом мы пользуемся как раз Диротоном. Диротон – это не оригинальный препарат, это тоже дженерик, но тем не менее его потенциал, вообще ингибиторов АПФ, в плане фиброза пока еще не раскрыт.
«Предсердный крест». Молекулярные и клеточные механизмы.
Будем заниматься этим «предсердным крестом». Мы только к нему приблизились, а сколько еще всего, что написано мелкими буквами. Я думаю, что это все будет крайне увлекательно и, наверное, сложно. Призываю работать вместе с нами.
Фиброз миокарда как основной субстрат тахиаритмий
Академик Ивашкин В.Т.: – Я предоставляю возможность изложить свое представление о фиброзе миокарда как основном субстрате тахиаритмии Оксане Михайловне Драпкиной. Пожалуйста, Оксана Михайловна.
Профессор Драпкина О.М.: – Моя лекция будет, в основном, посвящена такому небольшому разделу фиброза миокарда, а именно фиброзу миокарда как основе тахиаритмий у пациентов именно с артериальной гипертензией. То есть артериальная гипертензия через фиброз, связка с фибрилляцией предсердий, то, что я хотела бы в большей степени отразить сегодня в своей лекции.
Наверное, выбранная тема не случайна, поскольку артериальная гипертензия была, есть и будет, и ее распространенность достаточна. Мы, конечно, одно из лидирующих мест занимаем, но все-таки ситуация далека от идеальной и в США, и в Англии, и просто по Европе. Успехи у нас определенные тоже есть, но, тем не менее, на достигнутом останавливаться нам пока рано.
Чуть больше я сегодня скажу о том пути, который проходит каждый пациент, начиная от повышения артериального давления, казалось бы, сначала эпизодического, как будто бы безобидного, и затем до фибрилляции предсердий. Не секрет, что артериальная гипертензия составляет самый большой процент в генезе причин фибрилляции предсердий.
Если мы посмотрим на эту адаптированную схему, то увидим, что фибрилляция предсердий, фиброз играет и роль инициации фибрилляции предсердий, и в то же время он играет роль одного из компонентов так называемой предсердной болезни или атриомегалии. И вот эта предсердная болезнь проявляет себя часто и суправентрикулярными нарушениями ритма, и фиброзом в предсердиях, который ведет, в свою очередь, к нарушению проведения электрического импульса, потому что импульс начинает совершать такой З-образный ход; к снижению сократительной функции левого желудочка, в том числе, и при синусовом ритме. И часто мы таких пациентов видим с артериальной гипертензией, с хронической сердечной недостаточностью, с сохраненной фракцией выброса.
Еще в 2005 году академиком Ивашкиным было дано определение предсердной болезни, и в то время предсердная болезнь описывалась как первичная или вторичная патология предсердий, которая манифестирует атриомегалией, различными нарушениями ритма и проводимости и симптомами недостаточности кровообращения.
Я сегодня в большей степени остановлюсь на атриомегалии у пациента с артериальной гипертензией, роли фиброза в ней. Как я уже сказала, фиброз – одно из самых первых проявлений предсердной болезни, на наш взгляд, и здесь большую роль играет не только, например, влияние ангиотензина II, но и механическое растяжение. Ангиотензин II стимулирует фактор роста TGFβ, и, как видно на этой схеме, предотвратить начальное проявление фиброза, наверное, легче тогда, когда к нам приходит именно сначала гипертоник, просто с высокими цифрами пока артериального давления и с не столь выраженными структурными изменениями в сердце. Фиброз как морфологическая основа тахиаритмий – мне очень понравилась эта картинка, здесь показан срез легочной вены около ее устья, и вот синим цветом показаны пучки, которые окружают фиброзные соединительные ткани и вплетаются в легочную вену. И поэтому во многих работах доказано, что повышение уровня маркеров фиброзов миокарда коррелирует с риском, например, внезапной смерти у таких пациентов. Поэтому совершенно очевидна профибротическая «связка» – ангиотензин II и трансформирующий фактор роста, когда ангиотензин II не только действует на TGFβ и влияет на фиброз миокарда, причем это действие простирается и за пределы активации только коллагена. Вот это взаимодействие приводит к тому, что фибробласты трансформируются или превращаются в миофибробласты, которые в большей степени ответственны за секрецию белков внеклеточного матрикса. И вот достаточно новые данные говорят о том, что активируется не только сам данный цитокин, но и фактор роста соединительной ткани. И, кроме того, ангиотензин II резко снижает активность матричной металлопротеиназы первого типа, которая тоже ответственна за фиброз миокарда.
И опять я обращаюсь к лекции академика Ивашкина, это тоже было в 2008 году. Здесь, когда он говорил о предсердной болезни, он распределил все факторы, которые влияют на структурно-функциональное ремоделирование, на корригируемые и не корригируемые факторы. Сегодня я остановлюсь только на артериальной гипертензии, она желтым цветом обозначена, как один из важных корригируемых факторов. Я хотела бы поделиться опытом, который приобрела наша клиника, наша кафедра по лечению таких пациентов с фиброзом и с артериальной гипертензией.
Таким образом, данные схемы говорят о том, что все-таки «типичные» антиаритмики не всегда хороши или не всегда хороши одиночно в лечении пациента с артериальной гипертензией, с фиброзом предсердий и с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Препараты 1С класса, как минимум, не снижают смертность пациентов, а в некоторых исследованиях даже несколько повышают ее. Сегодня была лекция профессора Дощицина, который показал все, тоже хорошо нам известные, побочные эффекты амиодарона. Мы знаем, что это сопряжено с определенными побочными эффектами, ну, и многообещающий препарат дронедарон тоже, в общем-то, не показал своих преимуществ, например, по сравнению с амиодароном, поэтому амиодарон остается нашей палочкой-выручалочкой, таблеткой, к которой в первую очередь тянется рука для лечения пароксизмальной формы фибрилляции.
Соответственно, мы можем сказать, что нужен новый подход. Наверное, первый пункт этого возможного подхода – создание средств, селективно воздействующих на предсердия, это пока будущее. Лечение системных нарушений (гипертензия, пороки сердца и другие изменения) – это настоящее, это мы умеем делать. И использование «атриопротективных» свойств кардиологических препаратов. На самом деле, это не новый класс кардиологических препаратов, очень многое из того, что мы применяем, обладает атриопротективными свойствами. И на первом месте здесь я поставила ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, поскольку ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, которые себя прекрасно зарекомендовали как средства выбора при артериальной гипертензии, как средства выбора при хронической сердечной недостаточности сейчас имеют все большую доказательную базу как средства выбора и для фибрилляции предсердий. Тому есть много оснований. Во-первых, клиницисту и нашему пациенту на руку разгрузка предсердий, то есть снижение преднагрузки у пациентов с жестким миокардом при лечении ангиотензинпревращающими ферментами. Антифибротическое и противовоспалительное действие. Влияние на электрофизиологические эффекты и предупреждение ремоделирования предсердий, а также достаточно скромная, но все же выраженная антисимпатическая активность.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2010 года по тому, как вести себя у пациентов с фибрилляцией предсердий, мы видим, что в первичной профилактике на первое место выходят ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, поскольку это приводит к снижению развития фибрилляции предсердия на 30-45% по сравнению с плацебо. И такое же соотношение отмечается у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Тоже очень высок потенциал статинов, но здесь надо знать, что статины на фиброз влияют как бы двояко. Есть данные, что фиброз в миокарде они несколько уменьшают, а фиброз в атеросклеротический бляшке, наоборот, несколько активируется.
И вот также данные, которые были опубликованы в журнале (сноска показана на слайде). Действительно, фиброз на фоне применения блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы снижается, и первым в этом слайде стоит лизиноприл, причем мы видим, что 9-процентное снижение фиброза (это экспериментальная работа) отмечается через шесть месяцев. Далее идет периндоприл – здесь уже 12 месяцев следят за моделями. И лозартан – тоже 12 месяцев, тоже мы видим существенное снижение фиброза миокарда.
Давайте вернемся к нашим реалиям и посмотрим, что представляет собой стандартный российский пациент. Это пациенты нашей клиники. Не то, что мы их искали, мы просто прошлись по палатам. Это артериальная гипертензия, это часто метаболический синдром или ожирение, где-то треть пациентов, 30% (об этом говорит и статистика, не только российская, но и мировая) – это пациенты с сохраненной фракцией выброса, с жестким миокардом. Поэтому здесь есть все основания выбрать именно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, которые влияют на все те изменения, которые могут отмечаться у пациента с этим пучком заболеваний, которые были представлены на предыдущем слайде. Побудительным моментом было то исследование, результаты которого я приводила несколько слайдов тому назад, где был лизиноприл, где был периндоприл, где был лозартан. И мы решили посмотреть, насколько лизиноприл так же эффективен, или менее эффективен по сравнению с периндоприлом в плане того, чтобы уменьшить уровень и систолического, и диастолического давления и посмотреть косвенные признаки, по которым можно судить о фиброзе предсердий, а именно – по объему левого предсердия, по сократительной функции левого предсердия. Мы поставили цель – сравнить эффективность лизиноприла в качестве монотерапии и в качестве фиксированных комбинаций с такими же, похожими комбинациями периндоприла у пациентов с артериальной гипертензией. Здесь представлена схема данного исследования, было скринировано 100 больных с артериальной гипертензией высокого риска; больные в возрасте от 18 до 65 лет; отменялась, где это было возможно, предыдущая антигипертензивная терапия. В исследование вошли 72 пациента, 38 – в группе, основанной на лечении лизиноприлом, и 34 – в группе, основанной на применении периндоприла. Было проведено 4 визита, последний визит заканчивался через 12 недель, и вы видите, уважаемые коллеги, что мы исследовали не только динамику уровня артериального давления, мы пытались посмотреть изменение толщины комплекса интима-медиа, для чего делали УЗДГ сонных артерий. Естественно, суточное мониторирование артериального давления, оценивали липидный профиль и показатели инсулинорезистентности. Я сегодня приведу лишь некоторые данные этого исследования.
Критерии включения я уже сказала, не буду на них останавливаться так же, как и на критериях исключения – это любое нестабильное заболевание, которое могло предотвратить, или помешать нам провести пациента согласно данного дизайна. Методы исследования были обще клинические, инсулин крови, тест НОМА каждому определялся, определяли мы и тест Quike, но поняли, что на тест НОМА нам удобнее было опираться. Электрокардиографическое исследование, как я уже сказала, УЗДГ сонных артерий и детальное эхокардиографическое исследование с оценкой диастолической функции. Вот портрет наших пациентов, средний возраст – 50; и мужчины, и женщины; достаточно долго они страдают артериальной гипертензией, шесть с половиной лет; давление при включении в исследование – 161/95. Вы видите, уважаемые коллеги, что практически 85% – 83,3% пациентов имели дислипидемию, у них был высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, у 11% был сахарный диабет, это были тучные пациенты, средний индекс массы тела составил 33 килограмма на метр в квадрате. У этих пациентов был не только стеатоз печени, но и у 36% – неалкогольный стеатогепатит.
И вот исходные параметры эхокардиографии у данных пациентов. Во-первых, я хочу обратить внимание, что масса миокарда составила, в среднем, 219 грамм, это больше нормы. У них была очень умеренная, но все же симметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка. Фракция выброса была сохранна – 62. Очень интересной находкой (но я сегодня не дам ей объяснения) была прослойка в эпикарде жировой ткани, которой мы сейчас тоже очень активно занимаемся на кафедре. И объем левого предсердия был тоже несколько выше – 59 миллилитров.
Диастолическая функция была у всех пациентов, которых включали в исследование. Я хочу сказать, что согласно европейскому алгоритму диагностики пациентов с диастолической функцией, мы проводили и традиционное исследование трансмитрального потока, и тканевую допплерографию, наш очень хороший аппарат сейчас позволяет это делать. Мы проводили ультразвуковое исследование внечерепных отделов сонных артерий, измеряли согласно протоколу толщину комплекса интима-медиа, и мы видим, что у включенных в исследование пациентов средняя толщина составила 1,8. Норма – до 0,9, соответственно, у них уже было изменено это соотношение. И наличие атеросклеротической бляшки у пациентов в 28% случаев.
Академик Ивашкин В.Т.: – Мы здесь наблюдаем за общей сонной артерией, измеряем внутреннюю сонную артерию и наружную сонную артерию.
Профессор Драпкина О.М.: – Да. Измеряем вот здесь, где специально показано желтой стрелочкой, внизу, толщина комплекса интима-медиа.
Этот слайд я привожу лишь для того, чтобы показать, что и по уровню глюкозы, и по уровню холестерина, в принципе, несколько тяжелее пациенты по уровню артериального давления и по индексу массы тела, несколько тучнее, скажем так, были в группе лизиноприла. Проводилось исследование инсулинорезистентности, и мы говорили об инсулинорезистентности тогда, когда индекс НОМА составлял более 2,5. Мы тоже видим, что здесь нет разницы по этому показателю между двумя сравниваемыми группами.
Мы провели мониторирование артериального давления всем пациентам и выявили определенные особенности клинического течения артериальной гипертензии при метаболическом синдроме у данных пациентов. Во-первых, их отличало то, что была выражена систоло-диастолическая артериальная гипертензия в дневные часы, причем, в большей степени повышалось именно систолическое артериальное давление. Кроме того, тучных гипертоников отличало то, что повышались индексы гипертонической нагрузки в дневные, и особенно, в ночные часы. У них не происходило должного снижения уровня ночного давления, то есть они, грубо говоря, составляли группу нон-дипперов.
И таким образом, очень коротко, уважаемые коллеги, позвольте представить данные. Это начальные данные, не все еще обсчитано. Вот динамика систолического артериального давления на фоне лизиноприла и его комбинаций с гидрохлортиазидом и с амлодипином. Мы видим, что все пациенты во всех группах достигли целевого значения артериального давления, и естественно, вот эта дельта больше всего отмечалась в группе пациентов, которые принимали Экватор, я напомню, что это лизиноприл вместе с амлодипином. Это естественно, поскольку эти два мощных антигипертензивных препарата и дают самый весомый антигипертензивный эффект. То же самое было и по уровню диастолического артериального давления, мне бы хотелось отметить, что статистическая достоверная разница отмечалась только в группе комбинированной терапии, последние четыре столбика, лизиноприл вместе с амлодипином. Через 12 недель здесь отмечена степень снижения артериального давления в группе пациентов, которые принимали лизиноприл и лизиноприл с гидрохлортиазидом, и тоже мы видим, что отмечается статистическая достоверная разница по уровню систолического давления, и нет этой статистической достоверной разницы по уровню диастолического давления на фоне усиления лизиноприла гидрохлортиазидом.
Что касается такого сравнительного анализа «лоб в лоб», у нас оказалось, что лизиноприл оказывал несколько больший антигипертензивный эффект по сравнению с периндоприлом как по уровню систолического, так и по уровню диастолического давления.
И сейчас несколько слайдов по поводу того, что мы получили, и по этим показателям мы косвенно судили о возможности влияния на фиброз миокарда, регресс гипертрофии левого желудочка отмечался и в группе лизиноприла, и в группе периндоприла. Уменьшение объема левого предсердия также отмечалось в двух группах пациентов, которые были на лизиноприле и на периндоприле, но, мы видим зеленые столбики, несколько больше он отмечался в группе периндоприла. И улучшение диастолической функции тоже мы видели. Вот здесь улучшение диастолической функции происходило в большей степени у пациентов, которые находились на диротоне, по-видимому, это было связано с лучшим антигипертензивным эффектом, который мы продемонстрировали в данном исследовании, показали на предыдущих слайдах.
Никакого изменения в толщине комплекса интима-медиа до лечения и после лечения через три месяца не произошло ни в одной группе, и мы видим, что с 1,08 вот это соотношение изменилось всего лишь до 1,078.
И, наконец, отмечалась степень снижения инсулинорезистентности. Мы здесь видим первый столбик – это глюкоза, второй – это инсулин, и третий – НОМА тест, это дельта. Дельта – минус 10 по глюкозе, минус 7 по уровню инсулина и минус 2,2 НОМА тест представили пациенты, которые находились на данной терапии.
Таким образом, мы можем сказать, что данное исследование показало начальные проявления управления гипертонией. И мы можем сделать определенные выводы, первые выводы, что применение препаратов на основе лизиноприла у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии, неалкогольной жировой болезни печени совершенно четко приводило к улучшению и снижению уровня систолического и диастолического давления, гипертрофии левого желудочка, размеров предсердий, улучшалось диастолическое расслабление и, скажем так, не изменялись, а даже улучшались показатели липидного инсулинового обмена. Я хочу сказать, что пациенты были на статинах тоже. Конечно, это не заслуга ни лизиноприла, ни периндоприла.
И закончить свое выступление я хочу словами о том, что мы будем заниматься предсердной болезнью, мы будем заниматься атриомегалией. Жизнь заставляет нас заниматься этой проблемой, потому что и гипертоников становится больше, и, соответственно, вопросы фиброза тоже будут нами анализироваться, и мы хотим, чтобы они были достаточно понятны, потому что этим занимались и наши предшественники. В своих клинических лекциях Сергей Петрович Боткин уже тогда давал определение этой предсердной болезни. Он говорил, что достаточно уже одной слабости предсердия, чтобы в нем происходил застой крови, а также и в венах в него впадающих, которые таким образом расширяются, клапаны их становятся недостаточными и даются условия для появления этой ундуляции. Имелась в виду ундуляция шейных вен, которую мы наблюдаем в различных формах ослабленной деятельности сердца и недостаточно быстрого опорожнения предсердий. Так что предсердная болезнь и атриомегалия есть.