Фибриноген повышен при коронавирусе у женщин что это значит
Преобладание защитных свойств фибриногена над протромботическими при COVID-19 и других воспалительных состояниях
Введение
COVID-19 продолжает быть причиной большого количество смертей по всему миру. Одной из основных патогенных особенностей при COVID-19 является интенсивное воспаление, вызванное тяжёлым острым респираторным синдромом, связанным с коронавирусом-2 (SARS-CoV-2), с развитием цитокинового шторма в наиболее тяжёлых случаях. С точки зрения процесса коагуляции, врачи из различных стран отметили увеличение уровня фибриногена (в несколько раз) у множества пациентов, особенно у тех, кто нуждался в интенсивной терапии. Возникает вопрос, почему уровень фибриногена повышается так сильно?
Защитные свойства реактантов острой фазы
Защитная функция фибриногена как белка острой фазы
Защитная функция фибриногена и тромбоз
Гиперфибриногенемия и риск тромбоза
Тромбоциты и циркулирующий фибриноген
Если фибриноген проявляет защитную функцию как реактант острой фазы в одном случае и как протромботическая молекула в другом случае, возможно ли, что он появляется из двух разных источников для выполнения двух отличающихся функций? Модель двухуровневого тромбоза, продемонстрированная в исследовании Stalker с соавторами [4], может дать подсказки относительно этого дуализма фибриногена. Их эксперименты демонстрируют иерархическую модель организации тромбообразования, в которой внутренним ядром является плотный тромб из активированных тромбоцитов, а снаружи него находится неплотная, проницаемая для плазмы оболочка, которая менее зависит от наличия активированных тромбоцитов. Любопытно, что во внутреннем ядре активированные тромбоциты связаны между собой посредством интегрина αIIbβ3, который является тромбоцитарным рецептором фибриногена. Фибриноген для внутреннего ядра тромба появляется из альфа-гранул тромбоцитов, в которых также содержатся другие коагуляционные белки (факторы V, XI и XIII), вовлечённые в процесс вторичного гемостаза. В то же время циркулирующий фибриноген, вероятно, выполняет свою роль как белок острой фазы. Несмотря на то, что двойственная роль фибриногена не была изучена в деталях, тромбоциты и циркулирующий фактор фон Виллебранда, другой реактант острой фазы, были изучены. Тромбоцитарные альфа-гранулы содержат 20% всего белка фактора фон Виллебранда и являются мультимерными формами с высокой молекулярной массой. С использованием трансплантационной модели костного мозга свиньи было показано, что тромбоцитарный фактор фон Виллебранда значительно снижает интенсивность кровотечений в тяжёлых случаях болезни Виллебранда, а также то, что в его присутствии требуется значительно меньшая концентрация плазменного фактора фон Виллебранда для обеспечения гемостаза. Это позволяет предположить, что тромбоцитарный фактор фон Виллебранда является основной формой, вовлечённой в образование тромба, в то время как циркулирующий фактор фон Виллебранда, как и фибриноген, скорее всего может играть роль в защите организма во время воспаления.
Список использованных ресурсов:
Фибриноген повышен при коронавирусе у женщин что это значит
COVID-19 ассоциируется с усилением свертываемости крови. У пациентов с COVID-19 часто повышен уровень Д-димера, высокая концентрация которого является предиктором смерти. Эксперты Международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH) полагают, что повышение уровня Д-димера в 3-4 раза у пациента с COVID-19 является самостоятельным показанием для госпитализации.
Механизм гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19, предположительно, связан с выраженной эндотелиальной дисфункцией и индукцией агрегации тромбоцитов (эндотелий несет на себе рецепторы АПФ2 и является мишенью для вируса SARS-COV-2). Также опубликованы отдельные серии работ, в которых у пациентов с COVID-19 и массивным тромбозом выявлено повышение титров антител к фосфолипидам (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2007575), однако подобные транзиторные изменения могут носить неспецифический характер, поскольку часто выявляются при выраженной воспалительной реакции.
Сейчас назначение антикоагулянтов в профилактической дозе у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 с целью профилактики венозной тромбоэмболии стало практически повсеместной практикой; показано, что такая терапия снижает смертность у пациентов с COVID-19. Не определены четкие показания к назначению антикоагулянтов, до конца не решен вопрос, какие препараты при этом лучше использовать. Теоретически представляется, что нефракционированный гепарин, обладающий собственным противовоспалительным действием, может иметь определенные преимущества. Более того, есть мнение, что он может снижать связывание вирусных частиц с клетками-мишенями. С другой стороны, использование НФГ требует более частого визита медсестры к пациенту (несколько раз в сутки), что подвергает персонал большему риску. Поэтому во многих клиниках в США для профилактики ВТЭО применяют прямые пероральные антикоагулянты.
У тяжелых пациентов с COVID-19 частота тромботических осложнений остается высокой даже на фоне применения антикоагулянтов в профилактической дозе, поэтому некоторыми экспертами обсуждается возможность назначения антикоагулянтов в полной, лечебной дозе.
Учитывая отсутствие адекватной доказательной базы, тактика в отношении антикоагулянтной терапии у каждого тяжелого пациента с COVID-19 должна быть обсуждена индивидуально с учетом риска тромбозов и кровотечений.
Эксперты рекомендуют контролировать такие показатели, характеризующие свертывание крови, как протромбиновое время, уровень Д-димера, фибриногена, число тромбоцитов.
У пациентов с COVID-19 тяжелого течения достаточно часто развивается тромбоцитопения, однако геморрагические осложнения редки. Лабораторные признаки гипокоагуляции без кровотечения не требуют какой-либо коррекции.
Новая коронавирусная инфекция COVID-19: клиническая и прогностическая значимость оценки фибриногена плазмы
1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ, Москва, Россия
2 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ, Москва, Россия
3 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
4 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия
Для корреспонденции: Буланов Андрей Юльевич — д-р мед. наук, заведующий выездной реанимационной гематологической бригадой ГКБ № 52, Москва, Россия; e-mail: buldoc68@mail.ru
Для цитирования: А.Ю. Буланов, И.Б. Симарова, Е.Л. Буланова, Д.О. Синявкин, А.Ю. Феклистов, С.Е. Работинский, С.А. Катрыш. Новая коронавирусная инфекция COVID-19: клиническая и прогностическая значимость оценки фибриногена плазмы. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;4:42–47. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-4-42-47
Реферат
COVID-ассоциированная коагулопатия широко обсуждается в настоящее время в медицинской печати. Однозначных представлений о ее механизмах и значимости в настоящее время нет. Одним из проявлений является гиперфибриногенемия. Изучение специфических изменений данного лабораторного показателя представляет интерес с точки зрения оценки прогноза течения коронавирусной инфекции и подбора терапии.
Цель исследования. Оценка клинической и прогностической значимости концентрации фибриногена плазмы у пациентов с COVID-19.
Материалы и методы. В ретроспективное исследование включено 350 пациентов, проходивших стационарное лечение по поводу инфекции SARS-CoV-2. На момент анализа умерло 49 пациентов (14 %), остальные выписаны из стационара. Проведена оценка динамики содержания фибриногена, сопоставление ее с исходами заболевания, клиническими осложнениями тромботического или геморрагического характера и другими лабораторными показателями.
Результаты и заключение. Характерной чертой COVID-ассоциированной коагулопатии является гиперфибриногенемия (максимальное значение фибриногена по Клаусу 6,2 ± 1,7 г/л) как проявление системного воспаления с переходом у 14 % пациентов в гипофибриногенемию (минимальное значение 1,57 ± 0,29) за счет печеночной дисфункции и коагулопатии потребления. В условиях проведения фармакологической антитромботической профилактики гиперфибриногенемия не показала клинической значимости как фактор риска тромбозов, в то время как снижение фибриногена менее 2,0 г/л ассоциировано с 9-кратным возрастанием риска развития геморрагических осложнений у пациентов с коронавирусной инфекцией (отношение шансов составило 9,913 95% ДИ [1,613–60,931]). Снижение фибриногена ниже нормальных значений и превышение уровня 9,0 г/л в равной степени являются предикторами неблагоприятного исхода у больных СOVID-19. Относительный риск смерти составил 3,263 95% ДИ (1,970–5,407) и 2,574 95% ДИ (1,265–5,237) соответственно.
Ключевые слова: COVID-19, система гемостаза, коагулопатия, гипофибриногенемия
Поступила: 03.09.2020
Инфекция SARS-CoV-2, впервые диагностированная в конце 2019 г. и катастрофически распространившаяся в мире, в настоящее время является, бесспорно, наиболее острой проблемой современной медицины. По вопросам патогенеза и терапии новой коронавирусной инфекции выходит большое количество публикаций, тем не менее картина происходящего не стала существенно яснее. В качестве ключевого патогенетического механизма COVID-19 обсуждается коагулопатия, проявляющаяся в первую очередь гиперкоагуляцией [1]. Анализ литературы позволяет предполагать специфичность изменений содержания фибриногена у больных COVID-19 и говорит о необходимости отдельного изучения [2].
Цель исследования — оценка клинической (фактор риска развития тромботических или геморрагических осложнений) и прогностической (фактор прогноза неблагоприятного исхода заболевания) значимости концентрации фибриногена плазмы у пациентов с COVID-19.
Материалы и методы
В ретроспективное исследование включен анализ медицинских карт 350 пациентов с подтвержденной по данным ПЦР инфекцией SARS-CoV-2, проходивших лечение в ГКБ № 52, г. Москва.
Средний возраст пациентов 63 года (от 20 до 95 лет). Женщины присутствовали в равном соотношении с мужчинами (176/174 человека). На момент поступления у 53 пациентов (15,1 %) состояние было оценено как тяжелое, у 297 (84,9 %) — как средней тяжести. Средняя оценка по шкале NEWS составила 3 балла (от 1 до 12). Умерло 49 больных (14 %), 301 пациент выписан из стационара. За время лечения всем пациентам с интервалом в 1–2 дня осуществлялся лабораторный контроль серии показателей, включающий в числе прочего оценку фибриногена по Клаусу, D-димера, протромбинового времени (автоматический анализатор гемостаза ACL-TOP 500); печеночных трансаминаз и С-реактивного белка (автоматический биохимический анализатор Beckman Coulter Au-680), а также подсчет количества тромбоцитов (автоматический гематологический анализатор Beckman Coulter DXH-800). При выявлении гипофибриногенемии менее 2,0 г/л пациентам выполнялась тромбоэластография (ТЭГ) на тромбоэластографе ТЭГ 5000 и тромбоэластометрия (ТЭМ) с использованием тромбоэластометра «RОТЕМ дельта».
Все пациенты получали стартовую терапию гидроксихинином и азитромицином. Антагонисты рецепторов к интерлейкину-6 входили в комплекс терапии 132 пациентов (37,7 %). Всем пациентам с момента поступления проводилась профилактика венозных тромбоэмболических осложнений низкомолекулярными гепаринами (эноксапарином, надропарином и дальтепарином), согласно действующим рекомендациям [3].
В рамках проведения анализа требовалось оценить:
1) динамику фибриногена плазмы у пациентов с COVID-19;
2) риск развития тромбозов при гиперфибриногенемии (свыше 5,0 г/л) и геморрагических проявлений при гипофибриногенемии (менее 2,0 г/л);
3) различные значения фибриногена плазмы как предиктор неблагоприятного исхода заболевания.
Для решения поставленных задач выполнен статистический анализ с использованием программного обеспечения BioStat Pro 5.9.8 и статистического пакета Exсel. Проводились дисперсионный анализ, оценка линейной корреляции и шансов. Данные представлены в виде среднего ± стандартного отклонения, медианы (минимум, максимум).
Результаты
Содержание фибриногена при поступлении пациентов составило 5,8 ± 1,7 г/л. Нормальные значения (2,0–4,0 г/л) были только у 38 пациентов (10,9 %), у 244 (69,7 %) показатель превышал 5,0 г/л, гипофибриногенемия (менее 2,0 г/л) отмечена у 2 (0,6 %). Максимальное содержание фибриногена в процессе наблюдения (у 255 [72,9 %] — в момент поступления) составило 6,2 ± 1,7 г/л. Минимальное значение показателя отмечено у большинства (162 пациентов, или 46,3 %) в равной степени на 5–8-й дни пребывания в стационаре и составило 3,2 ± 1,2 г/л. До значений менее 2,0 г/л содержание фибриногена снижалось у 49 пациентов (14 %).
У 5 пациентов (1,4 %), включенных в исследование, развились спонтанные гематомы мягких тканей. Гипофибриногенемия была выявлена у троих и значимо повышала риск развития геморрагических проявлений: отношение шансов составило 9,913 95% ДИ (1,613–60,931). Клинически значимые венозные тромбозы диагностированы у 7 пациентов (2 %). Статистическая оценка показала, что в условиях проводимой тромбопрофилактики гиперфибриногенемия не увеличивала риск тромботических событий: отношение шансов составило 0,772 95% ДИ (0,134–2,777).
С гипофибриногенемией менее 2,0 г/л и гиперфибриногенемией свыше 9,0 г/л было ассоциировано значимое повышение риска смерти пациентов (табл. 1).
Таблица 1. Фибриноген плазмы как предиктор неблагоприятного исхода COVID-19
Table 1. Plasma fibrinogen level as a predictor of adverse outcome of COVID-19
Фибриноген
Относительный риск смерти
95% ДИ
При анализе взаимосвязи нарушений содержания фибриногена с другими показателями выявлена статистически значимая корреляция (p 9 /л
243 Е/мл (от 67 до 2786 Е/мл)
299 Е/мл (от 81 до 3012 Е/мл)
* Тромбоцитопении 50 × 10 9 /л и менее отмечены у пациентов с миелодиспластическим синдромом и гемобластозами (3 пациента).
Не было выявлено значимой связи между содержанием D-димера и фибриногена при гипофибриногенемии (r = 0,08; p = 0,71).
По данным ТЭГ/ТЭМ, не отмечалось признаков избыточной активации фибринолиза (рис. 1). Расчетный фибриноген, по данным теста на функциональный фибриноген (ТЭГ), в высокой степени коррелировал с оценкой фибриногена по Клаусу (r = 0,81; p 9 /л [6].
Частый компонент коагулопатии потребления — избыточный фибринолиз, что является одной из причин высокого уровня D-димера при этих состояниях. Результаты проведенных интегральных тестов у пациентов с гипофибриногенемией не показали признаков избыточного фибринолиза у пациентов ни с высоким, ни с нормальным уровнем D-димера. Литературных данных по состоянию фибринолиза не удалось найти ни нашей исследовательской группе, ни авторам большого обзора по гемостазиологическим аспектам коронавирусной инфекции [9].
Другая явно видимая причина гипофибриногенемии — нарушение функции печени. В данной работе продемонстрировано удлинение протромбинового времени, выраженного в виде МНО, и существенное повышение активности печеночных трансаминаз. По литературным данным, маркеры печеночного повреждения при COVID-19 выявляются у 2,5–61,1 % пациентов [2]. В большинстве случаев это носит транзиторный характер и клиническое значение этого факта не ясно. Описания случаев тяжелой печеночной недостаточности редки [11]. Наиболее вероятные причины печеночного повреждения — непосредственное воздействие вируса, гипоксия в результате поражения легких и сердца, лекарственная токсичность [2]. По результатам микроскопического исследования аутопсийного материала при COVID-19 Е.А. Коган и соавт. выявлены признаки вирусного поражения, дистрофии гепатоцитов [12]. Ранее подобные находки описаны и при других коронавирусных инфекциях, в частности SARS [12]. Обсуждается и вклад лекарственной токсичности в рамках лечения инфекции SARS-CoV-2 за счет средств специфической терапии, антибактериальных препаратов [2].
K.P. Connors и J.H. Levy на основании анализа большого объема публикаций приходят к выводу об отсутствии полноценных представлений о механизмах COVID-ассоциированной коагулопатии на настоящий момент. Наиболее вероятна их связь с воспалительным ответом, чем со специфическим действием вируса [9]. Представленные данные являются аргументом в пользу правомерности обоих механизмов.
Определенный вклад ожидаем и от средств биологической терапии. В литературе описаны случаи гипофибриногенемии, ассоциированные с применением тоцилизумаба у пациентов с ревматоидным артритом [13, 14]. Механизм данного эффекта не ясен. Показана клиническая значимость в виде увеличения объема операционной кровопотери при выполнении эндопротезирования коленных суставов у пациентов, получавших тоцилизумаб [15].
Заключение
Характерной чертой COVID-ассоциированной коагулопатии является гиперфибриногенемия как проявление системного воспаления с переходом у 14 % пациентов в гипофибриногенемию за счет печеночной дисфункции и коагулопатии потребления и, возможно, нарушения регуляции синтеза фибриногена при быстром регрессе системного воспалительного ответа. Обнаруженные изменения обсуждаемого гемостазиологического показателя имеют важное клиническое и прогностическое значение. В условиях проведения фармакологической антитромботической профилактики гиперфибриногенемия не показала клинической значимости как фактор риска тромбозов, в то время как снижение фибриногена менее 2,0 г/л ассоциировано с 9-кратным возрастанием риска развития геморрагических осложнений у пациентов с коронавирусной инфекцией. Снижение фибриногена ниже нормальных значений и превышение уровня 9,0 г/л в равной степени являются предикторами неблагоприятного исхода у больных СOVID-19.
Выявленные закономерности диктуют необходимость мониторирования фибриногена по Клаусу всем пациентам, страдающим инфекцией SARS-CoV-2. Геморрагические риски, связанные с быстроразвивающейся гипофибриногенемией, и даже быстрое снижение показателя до нормальных значений требуют обязательной лабораторной оценки проводимой антикоагулянтной терапии этим пациентам с возможной коррекцией дозы НМГ или же временной отменой антикоагулянта.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Буланов А.Ю. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи, обоснование научной значимости; Симарова И.Б., Буланова Е.Л., Синявкин Д.О., Феклистов А.Ю., Работинский С.Е., Катрыш С.А. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Все о фибриногене: основные показатели и причины отклонений
Фибриноген: общее описание
Когда кровеносный сосуд или ткань повреждаются, в организме человека запускается процесс гемостаза, или свертывания крови, вследствие чего образуется сгусток крови (тромб), позволяющий замедлить, а затем и полностью прекратить кровотечение. В результате этого процесса начинают появляться нити белка, называемые фибрином. Они соединяются, создавая фибриновую сетку, способствующую вместе с тромбоцитами возникновению тромба, который остается на месте травмы сосуда до его полного восстановления.
При нормальном уровне тромбоцитов каждый из элементов свертываемости крови должен действовать правильно, чтобы гарантировать появление постоянного кровяного сгустка. Минимальное количество или неправильное комбинирование этих факторов способно привести к открытию кровотечения или к тромбозу.
Кроме функции остановки кровотечения, белковое соединение принимает участие в:
Показатели нормы фибриногена в крови у женщин, мужчин, детей
Благодаря различным клиническим исследованиям были выявлены нормы массовых долей фибриногена у взрослых и детей:
Для выявления уровня фибриногена проводится исследование, в ходе которого производится забор венозной крови для дальнейшей расшифровки анализа.
Беременность и фибриноген
Первые три месяца развития плода фибриноген в норме должен быть равен примерно 2,98 г/л. Этот параметр несколько ниже нормального параметра, но всегда принимается во внимание состояние токсикоза беременной женщины. Во втором триместре фибриноген начинает увеличиваться, и, как правило, достигает отметки 3,1 г/л. Третий триместр характеризуется основательным повышением белка – от 4,95 до 6г/л.
Наличие высоких показателей фибриногена и активное действие свертывающей системы могут привести к:
Для своевременного определения заболеваний и осуществления соответствующего лечения, врачи назначают беременным женщинам сдачу коагулограммы несколько раз в течение всего срока беременности. Первый анализ, который проводится на ранних сроках, дает представление о первоначальном уровне фибриногена. Исследование, проведенное перед родами, определяет риски возникновения тромбоза и готовность женского организма к родовой деятельности.
Когда необходимо сдавать анализ на фибриноген?
Анализ на определение уровня фибриногена в крови назначается, если у вас:
Подготовка перед сдачей анализа
Для исследования проводится забор венозной крови утром, натощак, желательно за 12 часов до сбора биологического материала ничего не употреблять в пищу. Также анализ можно сдавать на протяжении всего дня при условии 2-4-часового голодания перед процедурой. За 2 часа до нее стоит отказаться от интенсивных физических нагрузок и курения. На показатели фибриногена в крови могут оказать влияние некоторые лекарственные препараты и медикаменты, например, гепарин, анаболики, андрогены, антиоксиданты и пероральные средства контрацепции.
Откажитесь от сдачи анализа на гармон фибриноген во время лечения инфекционных заболеваний и при сильном кровотечении, а также в течение 1 месяца после переливания крови.
Фибриноген повышен: что это значит?
Повышенные показатели фибриногена в крови могут означать активацию системы свертываемости крови, возникновение вероятности излишнего тромбообразования или протекание острого воспалительного процесса в организме.
Таким образом, высокий белок фибриногена наблюдается при тяжелых, отклоняющихся от нормы, состояниях, которые затрагивают жизненно важные органы и весь организм в целом. Среди таких заболеваний выделяют:
Также увеличение уровня фибриногена происходит при беременности, что обусловлено естественной физиологией женского организма. Повышенные показатели прослеживаются при оральной контрацепции и приеме стероидных женских половых гормонов.
Что делать при повышенном фибриногене?
Первое, что нужно сделать при высоких показателях белка фибриногена 0 немедленно обратиться к врачу для дальнейшего обследования организма. Обязанность специалиста в таком случае – назначение качественной терапии для ликвидации основного заболевания, что приведет к постепенному самостоятельному снижению уровня белка до допустимой нормы.
Если существует острая необходимость, то уровень фибриногена может прийти в норму, благодаря приему лекарственных средств, предотвращающих процессы свертывания сгустков крови и образование тромбов. К ним относятся антиагреганты, антикоагулянты, тромболитики, фибринолитики.
Помогает снизить количества белка в крови наполнение рациона питания свежими овощами, морепродуктами, красными ягодами, темным шоколадом или какао. При выполнении всех предписаний специалиста повышенный фибриноген не представляет опасности для жизни и здоровья пациента.
Если фибриноген ниже нормы
Если у вас содержание фибриногена в крови ниже установленной нормы, то ее свертываемость происходит медленно, что вызовет длительные кровотечения. Это может быть приобретенное состояние по итогу сопутствующих заболеваний или же врожденное.
Основные причины уменьшения количества фибриногена в крови:
Низкий уровень фибриногена также встречается:
Если объем фибриногена составляет менее 0,5–1 г/л, то появляется вероятность возникновения кровотечения сосудов внутренних органов.
Действия при пониженном фибриногене
Как и при повышенном фибриногене, первоочередной задачей является обращение к квалифицированному специалисту, который оперативно обнаружит причины сниженного белка и назначит качественное лечение. Помимо этого, дополнительно может проводиться лечение, направленное на увеличение количества фибриногена, суть которого заключается в приеме следующих препаратов:
Также необходимо изменить рацион питания, добавить в него больше продуктов с высоким содержанием белка.