Фенобарбитал или феназепам что сильнее
Для восстановления сна используются много методик:
Но самым распространенным и удобным способом остается прием снотворных средств.
Использование снотворных имеет свои плюсы: удобны для одноразового и длительного приема, быстро действуют, оказывают общее успокоительное действие.
Есть и отрицательные стороны: вызывают сон неестественной структуры, многие снотворные при постоянном приеме вызывают зависимость, угнетение дыхания, общее торможение на следующий день после приема.
Основные группы снотворных средств
Барбитураты (препараты барбитуровой кислоты)
Самым первым официальным снотворным средством стал БАРБАМИЛ (веронал), который был открыт в 1903 году и стал родоначальником целой группы снотворных средств, называемых барбитуратами.
В связи с частыми побочными эффектами (угнетение дыхания, падение давления, нарушение координации и общее торможение, развитие психической и физической зависимости) и появлением более новых поколений снотворных использование барбитуратов сейчас стало редкостью.
К настоящему времени из этой группы осталось два препарата:
Лекарства из группы барбитуратов являются сильнодействующими, поэтому их можно приобрести в аптеках только по специальным рецептам. Не рекомендованы для длительного приема из-за возможного развития зависимости.
Бензодиазепины (второе поколение снотворных)
Наиболее распространенная группа снотворных. Снотворное действие вызывается специфическим воздействием на бензодиазепиновые рецепторы мозга и усилением тормозящего действия ГАМК (гамма аминомасляной кислоты).
Обладают хорошей эффективностью, лучшей переносимостью и меньшими побочными эффектами по сравнению с барбитуратами. Из недостатков: возможна дневная сонливость и расслабление мышц, при длительном приеме развивается привыкание, вследствие чего для достижения снотворного действия необходимо повышать дозу.
Наиболее распространенные бензодиазепиновые снотворные:
Нитразепам (радедорм, эуноктин, нитрам). Вызывает сон через 30-40 минут после приема длительностью до 8 часов. Один из самых эффективных препаратов своей группы. Помимо восстановления сна применяют при тревожных состояниях, эпилепсии, абстинентном состоянии вызванным зависимостью от алкоголя и наркотиков.
Флунитразепам (рогипнол, сомнубене). Отличается от нитразепама более быстрым наступлением эффекта и лучшей переносимостью из-за меньшего тормозящего действия на следующий день после приема.
Флуразепам. Выделяется более длительным снотворным действием, сон может достигать 24 часа.
Бротизолам (лендормин). Отличается хорошей переносимостью и коротким действием, вызванный приемом препарата сон достигает лишь несколько часов. Рекомендован при таких нарушениях сна, при которых нарушены процесс засыпания и начальная фаза сна.
Мидазолам (дормикум, фулсед). Этому лекарству свойственно очень сильное, но короткое по длительности снотворное действие. Применяется только под прямым наблюдением доктора в стационаре.
Другие бензодиазепины, входящие в группу транквилизаторов, также могут иметь снотворное действие, но с целью восстановления сна их применяют редко. Это:
Снотворные третьего поколения
Наиболее удобные для приема из-за хорошей переносимости лекарства. Вызывают быстрое засыпание, действуют короткое время, редко вызывают побочные эффекты.
Снотворные, не входящие в отдельные группы препаратов
Кроме снотворных препаратов усыпляющим действием могут обладать и лекарства из других групп. Приведем наиболее распространенные:
Ноотропные средства, оказывающие снотворное действие
Нейролептики со снотворным действием
Все нейролептические средства вызывают торможение центральной нервной системы.
Если нарушения сна являются следствием психических расстройств (особенно эндогенного происхождения), то нейролептики оказывают снотворное действие:
Антидепрессанты со снотворным действием
При сниженном настроении в рамках депрессии может нарушаться засыпание, наблюдаются частые и ранние пробуждения, отсутствие чувства выспанности. Среди антидепрессантов есть несколько средств, которые помимо нормализации настроения оказывают восстанавливающее действие на нарушенный сон:
Этиловый спирт (этанол, алкоголь)
Обладает снотворным действием, которое наступает после небольшой фазы эйфории (опьянения). В больших дозах может вызвать сильное угнетение нервной системы в виде сопора и комы.
Большинство успокоительных средств (корвалол, валокордин, валосердин, настойки пустырника и пр.) имеют в своем составе этиловый спирт, что обуславливает успокоительное и снотворное действие, особенно ощутимое при состояниях перевозбуждения и внутреннего напряжения.
Как видно из представленного материала снотворных средств не так уж и много. Однако, каждое из них имеет свою специфику, показания и противопоказания. Не существует самого хорошего или самого сильного снотворного.
Фенобарбитал: вред для организма
Фенобарбитал – активное вещество и одноименный препарат, входящий в группу барбитуратов. Попадая в организм, он приводит к угнетению нервной системы, оказывая выраженное седативное (успокаивающее) действие. Входит в список жизненно необходимых лекарств, однако одновременно внесен в перечень наркотических психотропных средств, поэтому его оборот в России и ряде других стран ограничен и подвергается контролю. При несоблюдении инструкции по применению, неконтролируемом приеме вызывает сильную зависимость, разрушение организма и психики.
Фенобарбитал как лекарство выпускается в ампулах, таблетках и капсулах, и применяется в качестве снотворного и противоконвульсивного средства. Среди показаний:
Всасывается препарат медленно, но полностью; характеризуется эффектом накопления, поэтому выведение занимает достаточно длительное время и сопровождается синдромом отмены.
Наркоэффект фенобарбитала и действие на организм
На момент приема дозы у наркомана появляются такие реакции, как:
У человека пропадают глубокие рефлексы, он не может стоять, внятно разговаривать.
Побочный эффект от фенобарбитала: последствия от приема
Фенобарбитал как химическое соединение и лекарственный препарат проявляет побочные действия со стороны всех систем органов. Особенно ярко выражены реакции ЦНС и органов чувств:
Длительно злоупотребление фенобарбиталом приводит к разрушению гепатоцитов, патологиям печени, нарушениям обмена веществ, импотенции и другим последствиям.
Противопоказания
Конечно, мало кто из наркоманов задумается о такой «мелочи» как противопоказания. Этот момент – одна из причин летального исхода при злоупотреблении фенобарбиталом. Нельзя принимать препарат людям с такими нарушениями и состояниями, как:
Алкогольная и наркотическая зависимость являются противопоказаниями даже если человек давно прошел лечение и больше не злоупотребляет.
Отравление фенобарбиталом
Доза, достаточная для отравления, у каждого индивидуальна, но в среднем она составляет 1 г (смертельная доза снотворного – два и более грамма). Важно, что симптомы проявляются не сразу, а через несколько часов после приема вещества. В зависимости от дозировки фенобарбитала это могут быть такие признаки, как:
Угнетенное и поверхностное дыхание, слабый пульс и прогрессирующее снижение давления крови провоцируют кому.
Смерть от снотворного
Препараты содержащие фенобарбитал
Корвалол
Обладает сосудорасширяющим, успокоительным и спазмолитическим действием. Показан при повышенной нервозности, нарушении засыпания, спазмах кишечника, тахикардии. Прием корвалола выше нормы приводит к: нарушению координации движений, непроизвольному движению глаз, галлюцинациям, сонливости или парадоксальному перевозбуждению. При сильно завышенной дозе – резкое падение АД, кома, летальный исход.
Валокордин
Относится к группе седативных препаратов. Снижает АД, помогает при тахикардии и прочих нарушениях работы ССС, устраняет нервозность и перевозбуждение, нормализует сон. Отравление валокордином проявляется наподобие корвалола.
Барбовал
Седативное, спазмолитическое лекарство. Показан при: учащенном сердцебиении, кишечной колике, повышенном АД, неврозах. Длительное употребление в повышенных дозах угнетает ЦНС, снижает АД. Как и прочие препараты, вызывает зависимость, синдром отмены (абстиненции).
Валосердин
Обладает седативным и спазмолитическим эффектом. Валосердин показан в тех же случаях, что и предыдущие препараты. Симптомы передозировки так же аналогичны.
Люминал
Действие люминала – успокаивающее, противосудорожное, снотворное. Назначается при нарушенном сне, неврозах, судорожных состояниях. Среди признаков превышения дозы: повышение температуры тела, нарушение дыхания и речи, замедленная реакция, перебои АД. В тяжелых случаях: перебои в сердце, отек легких, кома.
Андипал
Обладает анальгетическим, сосудорасширяющим эффектом. Показан при различных болях (мигрень, мышечная боль, внутренних органов), гипертонии (в легкой степени). Передозировка сопровождается слабостью, угнетение ЦНС, сонливостью.
Паглюферал
Противосудорожный препарат, показан при эпилепсии. Превышение дозировки грозит развитием общей слабости, непроизвольным движением глаз, парадоксальным возбуждением, галлюцинациями.
Передозировка фенобарбиталом
Высокие дозы угнетают центры продолговатого мозга, что приводит, например, к проблемам с дыхательной системой, сосудистому коллапсу, изменениям в ЦНС. Итогом может быть:
К вопросу безопасности применения феназепама в общемедицинской практике
Опубликовано в журнале:
« Поликлиника » №4, 2014г. Е.Ю. Онегина, к.м.н., врач-психиатр первой категории, заведующий общепсихиатрическим мужским отделением ПБ №14, г. Москва
В статье изложены основные проблемы применения бензодиазепиновых транквилизатов на современном этапе, рассмотрены аспекты безопасности и эффективности феназепама в общемедицинской практике, вероятность возникновения лекарственной зависимости и привыкания.
Ключевые слова: бензодиазепиновые транквилизаторы, феназепам, лекарственная зависимость, привыкание, безопасность, общемедицинская практика.
Бензодиазепиновые транквилизаторы, оставаясь в настоящее время наиболее часто назначаемыми препаратами, вызывают серьезные дискуссии о безопасности их применения.
В последние годы бензодиазепины нашли широкое распространение в общемедицинской практике, ведь именно к врачам терапевтам и неврологам происходит первичное обращение пациентов с невротическими и неврозоподобными расстройствами, в структуре которых значительное место занимают проявления тревоги, страха, эмоционального напряжения, раздражительности, аффективной лабильности и нарушений сна.
Кроме того, в спектре фармакологической активности, кроме анксиолитического действия имеются противосудорожный, седативный, миорелаксирующий, гипнотический и вегетостабилизирующий эффекты, что обуславливает назначение бензодиазепинов при лечении вегетативных расстройств при соматической и неврологической патологии [6]. Частота их назначения занимает второе место после сердечно-сосудистых препаратов.
Вместе с тем, несмотря на длительный опыт применения бензодиазепинов, до настоящего времени существуют крайне полярные точки зрения об их терапевтических возможностях, безопасности и, особенно, о длительности их применения. Бензодиазепины являются одним из самых изученных классов психотропных препаратов, но непредвзятого отношения к ним в медицинских кругах добиться удастся не скоро, т.к. многочисленные научные публикации часто или не учитывают возможность привыкания, или в значительной степени преувеличивают ее, подходя недифференцированно к разным представителям данной группы.
В отношении бензодиазепинов совершенно неприемлемой является точка зрения, что «лекарство горше болезни», поскольку она игнорирует тяжесть и распространенность нарушений, при которых они используются, токсичность использования альтернативных препаратов, и основывается лишь на информации о злоупотреблении и привыкании (лекарственной зависимости) к бензодиазепинам.
Здесь уместным будет разграничить эти два понятия: злоупотребление подразумевает использование препарата с целью изменения физического или психического состояния, как правило, в дозировке, значительно превышающей допустимую, в то время как привыкание – это потребность в постоянном использовании лекарственного вещества для достижения психического эффекта или устранения неприятных симптомов, возникающих при его отмене. Возникновение лекарственной зависимости связано не только с дозировкой, но и с видом и механизмом действия лекарственного вещества, способом его применения и индивидуальными особенностями пациентов [8].
В Нидерландах 90% пациентов получали бензодиазепины более 3 месяцев, в Великобритании 52% пациентов принимали их свыше года. При проведении фармакоэпидемиологического исследования амбулаторных больных в психиатрических учреждениях Москвы установлено, что 82,8% всех обследованных пациентов получали различные по продолжительности курсы, и только 5,6% пациентов принимали бензодиазепиновые транквилизаторы не более 6 месяцев, а остальные использовали их более длительно [5].
Рекомендации ВОЗ для уменьшения риска лекарственной зависимости предусматривают непрерывный прием бензодиазепинов в течение 2 недельного срока, однако по данным Ashton H. (2005) симптомы отмены распространены достаточно редко: так при трехмесячном приеме препарата они развиваются менее чем у 25% пациентов [1], максимально длятся до 2 недель и не угрожают жизни пациента.
Следует отметить, что некоторые авторы вообще возражают против квалификации состояний, связанных с прекращением приема бензодиазепинов, как «зависимости», поскольку до настоящего времени остаются разногласия в определении специфических критериев «зависимости от бензодиазепинов» [10]. В ряде стран предприняты ограничительные меры, направленные на контроль выписывания рецептов. Так, например, программа тройного регулирования выписывания рецептов на бензодиазепины в штате Нью-Йорк, введенная 1 января 1989 г., сначала привела к снижению назначения бензодиазепинов на 57%, а затем и к одновременному увеличению потребления других психоактивных средств (барбитуратов и алкоголя), в то время как цена препаратов из класса бензо-диазепинов на черном рынке увеличилась в 4 раза [4].
В России в качестве ограничительной меры в настоящее время действует Постановление Правительства Российской Федерации от 4 февраля 2013 г. N 78, согласно которому список психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых допускается исключение некоторых мер контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список III), перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 30 июня 1998 г. N 681, дополнен всеми бензодиазепиновыми транквилизаторами, зарегистрированными в России, за исключением феназепама.
Тревога и депрессия присутствуют в клинической картине соматической патологии значительной части больных. 85% пациентов с депрессией имеют выраженные симптомы тревоги, а 58% страдают тревожными расстройствами в течение всей жизни. Коморбидность тревожного расстройства предопределяет более тяжелое течение соматической патологии, высокий риск хрони-зации заболевания и увеличение суицидального риска, удлинение курса и снижение эффективности лечения.
По мнению T. W. Strine с соавт. (2005), A. Ferriman (2001), распространенность тревожных расстройств в популяции составляет 15%, а распространенность смешанного тревожного и депрессивного расстройства составляет 12% у женщин и 7% у мужчин.
Поэтому, наряду с анксиолотическим, одним из наиболее значимых в общей практике следует назвать именно вегетотропный эффект, поскольку соматические проявления тревожно-депрессивных расстройств, такие как сердцебиение (вплоть до пароксизмальной тахикардии), ощущение перебоев в работе сердца, боли в грудной клетки, ощущение нехватки воздуха, колебания артериального давления, тремор, сухость во рту, «ком» в горле, потливость, тошнота, диарея, спастические боли в животе, урчание, метеоризм, частые позывы на мочеиспускание, бледность или покраснение кожи, «гусиная кожа», головокружение, ощущение «падения в обморок», нарушение сексуальной функции и являются поводом к первичному обращению к врачу-терапевту.
Все перечисленные состояния могут быть как симптомом специфического соматического заболевания, так и проявлением тревожно-депрессивного или соматоформного расстройства.
При обращении к врачу-терапевту или неврологу пациент получает направление на множественные дополнительные исследования, позволяющие тонко дифференцировать имеющуюся патологию, однако каждое исследование требует времени, а состояние пациента продолжает ухудшаться. Пациенты, не получая адекватной терапии, мучительно переживающие такие симптомы как тревога, снижение настроения, колебания артериального давления, прибегают к различным способам лечения, в т.ч.: алкоголь, барбитураты, спиртовые настойки, бесконтрольный прием самых разных групп препаратов, в том числе и психотропных.
Особую опасность представляют комбинированные препараты, содержащие фенобарбитал и этиловый спирт. В силу дешевизны и безрецептурной доступности они активно используются как седативные и противо-тревожные препараты, зачастую в высоких и значительно превышающих разрешенную дозах (25 мл и более), что при регулярном употреблении вызывает серьезные неврологические, когнитивные нарушения, увеличение толерантности и явления абстиненции.
Представляется, что назначение препарата с выраженным вегетостабилизирующим и противотревожным действием позволило бы избежать «терапии отчаяния», значительно ускорило бы регресс ряда симптомов и позволило бы более прицельно провести дифференциальную диагностику.
Феназепам является первым отечественным бензодиазепиновым транквилизатором. Наряду с анксиолитическим действием, он вызывает некоторую редукцию депрессивных расстройств, обсессивно-фобической и ипохондрической симптоматики, аффективно-бредовых, онейроидных и других психотических состояний, за счет уменьшения остроты и выраженность их аффективного компонента [9].
Как все производные 1,4-бензодиазепина, феназепам, кроме анксиолитического эффекта, обладает антиобсессивным, седативным, снотворным, вегето-тропным, противосудорожным, миорелаксирующим действием. Главной мишенью действия феназепама является тревожный синдром в рамках любой патологии (неврозы, депрессия, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, психозы), благодаря чему и нивелируются соматические симптомы при психических заболеваниях. По анксиолитическому действию феназепам сопоставим с лоразепамом, выгодно отличаясь от него длительностью эффекта, более чем в 2 раза превосходит диазепам, в 5 раз – клоназепам и нитразепам [7], являясь более безопасным по сравнению с перечисленными бензодиазепинами.
При пероральном приёме препарат хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 часа после приема, период полувыведения составляет 6–10 часов, экскреция происходит преимущественно через почки [3].
Феназепам обладает самым большим коридором терапевтических доз из всех имеющихся во врачебном арсенале транквилизаторов: терапевтическая дозировка может быть от 0,25 до 10 мг, поэтому так важно проводить четкую титрацию дозы.
Говоря о седативном эффекте феназепама, следует учитывать, что поскольку максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1–2 часа, снотворный эффект так же будет отсроченным. Неточное разъяснение пациенту режима приема препарата часто приводит к самостоятельному увеличению дозировки, возникновению побочных действий и дискредитации препарата, поэтому с целью лечения инсомнии не следует назначать феназепам непосредственно перед сном.
Для того, чтобы избежать дискредитации препарата, уместной будет категоризация терапевтического и неправильного использования бензодиазепинов Taylor К. & Laverty R. При терапевтическом использовании нормальные дозы препарата уменьшают длительно текущую тревогу. При неправильном использовании больной самостоятельно повышает дозы, чтобы вызвать продолжительный эффект лекарственного средства, и при уменьшении доз «страдает» от синдромов отмены. [4]. В этом случае крайне важна просветительская работа среди пациентов, четкое разъяснение целей и задач назначенной терапии.
Данных о летальных исходах как следствии лечения феназепамом и другими транквилизаторами в терапевтических дозах не выявлено, поскольку он не оказывает значимого влияния на сердечно-сосудистую, печёночную, эндокринную и мочевыделительную системы [2], однако его следует с осторожностью следует применять у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Опасность же представляет способность бензо-диазепиновых транквилизаторов в сочетании с барбитуратами и опиатами угнетать дыхательный центр.
Следует подчеркнуть, что при длительном приеме пациентом высоких доз феназепама, отмена его не может проводиться одномоментно, следует придерживаться разумного индивидуального темпа снижения дозы препарата.
Поэтому при назначении феназепама так важно учитывать индивидуальные особенности пациентов: их возраст, пол, особенности личности, склонность к возникновению зависимостей; отдавать преимущества флюктуирующим дозам или коротким курсам терапии.
Принимая во внимание закономерную противоречивость части данных в отношении безопасности бензодиазепинов, следует помнить, что у ряда пациентов в настоящее время терапия бензодиазепинами в целом, и феназепамом в частности может быть длительной: больные с хроническими неврологическими и соматическими заболеваниями, контролируемыми препаратами; больные, у которых применение бензодиазепинов в непостоянных и дробных дозах приводит не только к редукции симптоматики, но и к улучшению функционирования и «качества жизни».
Феназепам же, являясь ярким представителем группы бензодиазепинов, и обладая всеми их достоинствами, при разумном подходе к использованию, становится препаратом выбора для взятия под контроль тревоги и соматических симптомов, входящих в структуру психических заболеваний, с которыми в своей практике сталкиваются врачи-терапевты и неврологи.
Патогенетическая терапия тревожных расстройств
На прием к интернистам часто приходят пациенты с соматовегетативными расстройствами.
На прием к интернистам часто приходят пациенты с соматовегетативными расстройствами. Они проявляются жалобами на головокружения, неприятные ощущения в различных частях тела, сердцебиение, боли в груди, одышку, удушье, нехватку воздуха с «комом» или другой «преградой» в горле, дрожь, мышечное напряжение, тремор рук, потливость, приливы, покраснение лица, тошноту, дискомфорт в эпигастральной области, частые позывы к мочеиспусканию или дефекации. Эти симптомы сопровождаются страхом (фобиями) и тревогой (беспокойство, волнение, напряжение, тревожное ожидание).
Иногда рассмотренные жалобы носят стойкий (генерализованный) характер и не связаны с какими-либо определенными обстоятельствами — «генерализованное тревожное расстройство» [17]. В других случаях они возникают пароксизмально в виде эпизодов (приступов) — т. н. панических атак («паническое расстройство»). Нередко эти приступы носят столь тягостный характер, что заставляют больных избегать ситуации, в которых они преимущественно возникают («избегающее поведение»). В частности, пациенты избегают приема пищи на людях, публичных выступлений, встреч с противоположным полом. Такое состояние определяется как «социофобия» (социальная фобия). Некоторые больные избегают открытых пространств, а также широкого круга близких к ним ситуаций (например, поездки на лифте, использование различных видов транспорта — метро, самолеты и т. д.), когда невозможно быстро вернуться в безопасное место (чаще — домой). Это расстройство называется «агорафобия».
Все описанные состояния в настоящее время объединяются в пределах т. н. тревожных расстройств [17]. Однако в нашей стране они нередко квалифицируются как «надсегментарные вегетативные расстройства», «вегетативная дистония», «вегетативные расстройства», «вегетозы», «нейроциркуляторная дистония», «гипервентиляционный синдром», «функциональные психосоматические расстройства» [1, 4, 6, 15, 20]. Считается, что возникновение таких состояний связано с нарушением обмена серотонина, норадреналина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [31, 34]. В частности, снижение активности ГАМК-эргической системы, обеспечивающей процессы торможения в самых разных нейронах центральной нервной системы (в миндалевидном теле, проводящих путях, связывающих кору, стриатум, таламус — т. н. кортико-стриально-таламокортикальной петле и т. д.) сопровождается манифестацией любых проявлений тревоги. В отличие от ГАМК-эргической системы активность серотониновых и норадреналиновых нейронов (в миндалевидном теле, кортико-стриально-таламокортикальной петле и т. д.) при одних тревожных расстройствах явно повышена, при других — снижена. Так, с избытком норадреналина ассоциируются кардиальные (приступы страха с сердцебиением, болями в груди, иногда увеличением числа сокращений сердца и артериального давления) и гипервентиляционные (приступы страха с ощущением одышки, удушья, нехватка воздуха с «комом» или другой «преградой» в горле, иногда с ростом числа дыхательных движений) панические атаки. Повышенная серотониновая активность связана с развитием гастроинтестинальных панических атак (страх с тошнотой, дискомфортом в эпигастрии, утратой аппетита, иногда позывами на дефекацию). Симптомы, обусловленные дефицитом серотонина и норадреналина, характерны для агорафобии, социофобии и генерализованного тревожного расстройства (стойкие фобии, постоянное беспокойство, волнение, напряжение, тревожное ожидание, избегающее поведение).
В повседневной практике интернистов для лечения тревожных расстройств используются различные лекарственные средства растительного происхождения, транквилизаторы, барбитураты, антидепрессанты, некоторые антипсихотики [6, 9, 19, 24]. Очевидно, что все они должны быть адекватны патогенезу тревожных расстройств, а также соответствовать критериям переносимости и безопасности. Но всегда ли выполняются указанные требования? Для ответа на этот вопрос подробно рассмотрим свойства перечисленных лекарственных средств.
При этом выясняется, что у лекарств растительного происхождении отсутствуют фармакологические свойства, обуславливающие их воздействие на обмен ГАМК, серотонина и норадреналина [25]. Соответственно, эти препараты не могут рассматриваться в контексте патогенетической терапии тревожных расстройств. Что же касается переносимости и безопасности этих препаратов, то этот вопрос в каждом случае нужно решать индивидуально. Ведь в состав рассматриваемых лекарств входят многочисленные вещества, спектр активности которых варьирует от растворителей, дубителей и красителей до кардиотонических и отхаркивающих средств. Так, терапевтическая активность валерианы обусловлена содержанием сложного эфира борнеола и изовалериановой кислоты [25]. О борнеоле известно, что это основной полупродукт для получения камфоры, а также компонент парфюмерных композиций и, особенно, отдушек для мыла и других товаров бытовой химии [5]. Изовалериановая кислота используется в составе ароматизатора при производстве фруктовых эссенций, а также некоторых медикаментозных средств (Корвалола, Валокордина и т. д.), которые рассматриваются ниже [12].
Активность пустырника обусловлена стероидными и флавоновыми (флавоноиды) гликозидами, сапонинами, стахидрином [30]. Указывается, что стероидные гликозиды обладают «кардиотоническим действием», флавоноиды — являются природными красителями, пищевыми антиоксидантами и дубителями, а некоторые из них обладают антибактериальным/антимикробным действием [32]. Сапонины — это «отхаркивающие, тонизирующие, гипотензивные, мочегонные» средства, а стахидрин в эксперименте даже вызывает ускорение свертывания крови.
Во многом аналогичная ситуация складывается с пионом уклоняющимся [22]. Корни этого растения, из которых делают настойку, содержат около 10%, а по некоторым данным, и до 30% сахаров (в основном глюкоза), 78,5% крахмала и 1,5% эфирного масла. В состав этого масла, наряду с уже упоминавшимися флавоноидами, входят цинеол и метилсалицилат, органические кислоты (например, бензойная кислота), ситостерин. Цинеол применяют в медицине как антисептическое и отхаркивающее средство. Метилсалицилат используют наружно в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства per se и в смеси с хлороформом, маслом терпентинным, жирными маслами для втирания при суставном и мышечном ревматизме, артритах, экссудативном плеврите. Бензойную кислоту применяют при кожных заболеваниях как наружное антисептическое (противомикробное) и фунгицидное (противогрибковое) средство. Кроме того, это химическое вещество используется при консервировании пищевых продуктов (в составе пищевых добавок E210, E211, E212, E213). Наконец, ситостерин является исходным веществом для получения стероидных гормонов [3].
Согласно описанию, Персен состоит из сухих экстрактов валерианы, мяты перечной и мелиссы [25]. Поскольку состав экстракта валерианы уже рассматривался ранее, перейдем сразу к мяте перечной. Это растение применялось для ароматизации воздуха еще в Древней Греции и Риме и в настоящее время используется как освежающее и антисептическое средство при производстве полосканий, зубных паст, порошков [18]. Мелисса содержит столь большое количество составляющих, что перечисление их всех в пределах статьи становится просто невозможным [16]. Важно, что некоторые составляющие этого растения (цитраль, гераниол, линалоол, нераль, кариофиллен, терпеноиды, глюкозиды эвгенола, бензиловый спирт и фенолкарбоновые кислоты) обеспечивают противомикробную, противовирусную и противовоспалительную активность. Некоторые используются в качестве душистых веществ в парфюмерии [28], растворителей для лаков, пищевых добавок [2], применяются для производства уже описанных отдушек для мыла, большого числа косметических изделий [13] и т. д.
В состав Ново?Пассита входит достаточно много растительных средств (экстракты из валерианы лекарственной, травы мелиссы лекарственной, травы зверобоя продырявленного, листьев и цветков боярышника однопестичного или колючего, страстоцвета, соплодий хмеля обыкновенного, цветков бузины черной), некоторые из которых уже рассмотрены выше. Однако наиболее значительную роль в реализации анксиолитических свойств препарата приписывается гвайфенезину [25]. Последний в то же время является отхаркивающим средством, он уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, что снижает ее вязкость и облегчает эвакуацию из дыхательных путей [8].
Наряду с препаратами преимущественно растительного происхождения, которые не обладают возможностью воздействовать на обмен ГАМК, серотонина и норадреналина, для лечения тревожных расстройств интернистами широко используются средства, имеющие «на вооружении» необходимые механизмы действия. При этом наиболее широко применяются средства, восстанавливающие активность ГАМК-эргической системы, а соответственно, по крайней мере, потенциально способные повлиять на любые проявления тревоги [29, 34].
Все эти препараты, так или иначе, влияют на функции ГАМКА-рецепторов. Они состоят из пяти белковых молекул, которые называют субъединицами и обозначают буквами греческого алфавита (альфа, бета, гамма) [34]. Эти субъединицы образуют цилиндрическую структуру, насквозь пронизывающую мембрану нейрона. Иными словами, ГАМКА-рецептор можно уподобить трубе (каналу). Такой канал постоянно пульсирует, то открывается, то закрывается. В открытом состоянии через канал внутрь нейрона поступают ионы хлора (Cl-), меняющие электрический заряд мембраны так, что она начинает «сопротивляться» проведению возбуждающего импульса. В результате наступает торможение. Напротив, если канал закрыт и ионы Cl- не могут проникнуть внутрь нейрона, то поддерживается электрический заряд мембраны, способствующий восприятию импульса. При этом торможения не возникает.
Для более длительного открытия канала и усиления процессов торможения необходимо «активизировать» ГАМКА-рецепторы. Существует несколько способов такой активизации. В частности, нужное воздействие на ГАМКА-рецептор оказывает его естественный нейротрансмиттер [7, 34]. ГАМК прикрепляется к определенному участку на субъединицах (месту связывания). При этом пульсация рецептора-канала усиливается. В результате количество ионов Cl-, проникающих внутрь нейрона, увеличивается и развивается торможение. Проблема, однако, состоит в том, что ГАМК лишь в очень слабой степени повышает проницаемость рецептора-канала. В результате торможение будет слабым, а выраженный противотревожный эффект не может быть достигнут.
Другим, вполне естественным способом повысить эффективность «работы» ГАМКА-рецепторов является использование т. н. позитивных аллостерических модуляторов (ПАМ) [34]. Эти вещества, содержащиеся в центральной нервной системе, являются «природными» катализаторами, усиливающими действие ГАМК. ПАМ прикрепляются вместе с этим нейротрансмиттером к рецептору, хотя и в другой его части (отсюда аллостерический; от алло — вне или далеко и греч. stereos — пространственный). При этом проникновение внутрь нейрона ионов Cl- значительно усиливается (отсюда положительный модулятор). В результате возникает «пулеметная очередь» мощных импульсов торможения, способствующих быстрой редукции самых разных тревожных состояний. При этом следует иметь в виду, что сами по себе (в отсутствие ГАМК) ПАМ не могут оказать никакого воздействия на ГАМКА-рецепторы.
Пожалуй, еще более действенный способ повысить эффективность «работы» ГАМКА-рецепторов — воздействовать на них т. н. прямыми агонистами (от греч. agon, борьба). Эти, обычно вводимые извне организма, вещества способны сами по себе активизировать работу рецептора. При этом они действуют не только вместо ГАМК, но и значительно сильнее этого нейротрансмиттера. В результате индуцируемое этими препаратами торможение является наиболее мощным, а редукция любого проявления тревоги наиболее быстрой.
Активизация ГАМКА-рецепторов сопряжена не только с противотревожным эффектом. Дело в том, что различные рецепторы, как правило, активизируются одновременно [34]. Между тем, если в их структуру входит альфа-субъединица первого типа, то возникает мышечное расслабление, седация и сонливость, второго и третьего — противотревожный эффект. В результате подавляющее большинство препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецепторы, сочетают в себе противотревожные и седативные свойства. Между тем чрезмерная седация может быть нежелательна, особенно в дневное время у работающих пациентов.
Быстрая активизация ГАМКА-рецепторов может быть сопряжена не только с редукцией тревоги, но и с риском возникновения зависимости. Действительно, для пациента с тревожными расстройствами могут быть крайне желательны ощущение мышечного расслабления, стимуляция засыпания, повышенная продолжительность сна и т. д. В результате больные будут стремиться использовать любую возможность «повысить эффективность работы ГАМКА-рецепторов», прибегая к приему противотревожных препаратов.
Переходя теперь непосредственно к их характеристике, укажем, что в настоящее время существует несколько лекарств, которые, по сути, являются ГАМК [7, 23]. В частности, это Аминалон, который из-за низкой растворимости в жирах почти не поступает из крови в ткань мозга. Соответственно, лечебные эффекты Аминалона остаются малопонятными. Кроме того, используются его различные аналоги, модифицированные для лучшего проникновения через гематоэнцефалический барьер, добавлением фенильного радикала (Фенибут), никотиновой кислоты или витамина PP (Пикамилон). Очень близка к указанным препаратам группа лекарственных средств (Мексидол, Афобазол, Ладастен), которые хотя и не являются ГАМК, но повышают количество этого нейротрансмиттера в головном мозге и/или улучшают его связывание с ГАМКА-рецепторами [7, 25].
Очевидно, что в силу упоминавшихся выше особенностей механизма действия эти медикаменты не могут обеспечить сколь-нибудь выраженного противотревожного эффекта. С другой стороны, они не способны вызвать и седацию. В ситуации, когда эффективность препаратов не очень высока, риск возникновения зависимости должен быть минимален. Следует, однако, учитывать, что некоторые из рассматриваемых лекарственных средств (Мексидол и Ладастен), обнаруживают потенциальный механизм возникновения зависимости, не связанный с воздействием на ГАМКА-рецепторы [25]. Дело в том, что эти лекарства способны повысить активность дофаминовых нейронов в центральной нервной системе. Между тем уровень дофамина важен для таких эмоций, как удовлетворение, радость и т. д. [34]. Соответственно, возникает возможность для злоупотребления рассматриваемыми препаратами, особенно у лиц, предрасположенных к формированию зависимости. Заметим также, что для Афобазола, сходного с Мексидолом и Ладастеном по механизму воздействия на ГАМКА-рецепторы, характерен стимулирующий эффект [25]. Между тем в наркологии широко представлены указания на то, что некоторые категории пациентов (например, мужчины) склонны злоупотреблять субстанциями, обладающими психостимулирующими свойствами [27].
Переходя теперь к другой группе препаратов, повышающих активность ГАМКА-рецепторов, укажем, что в настоящее время в организме животных и человека выявлено несколько ПАМ, однако все они не используются в качестве лекарств [31]. Возможно, это связано с тем, что в начале 60?х годов прошлого века были случайно обнаружены бензодиазепины. Исследования показали, что эти препараты действуют как настоящие ПАМ, естественным образом повышая активность ГАМКА-рецепторов. Причем «природному» характеру бензодиазепинов вовсе не противоречит тот факт, что они обнаружены в лаборатории. Считается, что они сходны с внутренними (эндогенными) ПАМ. Причем их сходство настолько велико, что эндогенные ПАМ обозначаются как «эндозепины».
В настоящее время имеется много бензодиазепинов, которые в силу различий в строении молекулы сильно варьируют по своей возможности воздействовать на ГАМКА-рецепторы, а следовательно, по противотревожной активности. Поэтому для прямого сопоставления этих транквилизаторов предложен специальный показатель — диазепамовый эквивалент. Он выражается дозой препарата, эквивалентной 10 мг диазепама. Чем этот показатель меньше, тем более активен бензодиазепин. Например, среди наиболее эффективных препаратов — Феназепам (таблица).
Один мг этого отечественного транквилизатора соответствует: 10 мг диазепама, или 20 мг темазепама, или 30 мг оксазепама. Т. е. противотревожная активность Феназепама в 10, 20 и 30 раз больше, чем у перечисленных выше препаратов.
Поскольку бензодиазепины, даже с высоким диазепамовым эквивалентом, обладают более мощным (в сравнении с Аминалоном, Фенибутом, Пикамилоном, Мексидолом, Афобазолом, Ладастеном) механизмом действия, то у них будут выражены не только терапевтические, но и побочные эффекты. В частности, у некоторых больных при применении бензодиазепинов возникает излишняя седация. Поэтому, чтобы избежать этого нежелательного явления, видные отечественные клиницисты предлагают снижать (адаптировать) суточную дозу или перераспределить ее преимущественно на вечернее время [24].
При использовании бензодиазепинов существует опасность возникновения зависимости [27, 33]. Причем частота неблагоприятного явления выше при использовании более активных препаратов со сравнительно коротким периодом полувыведения, из-за чего приходится чаще повторять прием препарата (таблица). Однако риск возникновения зависимости можно серьезно минимизировать. Для этого целесообразно учитывать даже небольшие отличия в периоде полувыведения активных бензодиазепинов. Например, в таблице приведены три таких препарата: Феназепам, Алпразолам, Лоразепам. Видно, что они отличаются по периоду полувыведения. Он несколько продолжительнее у Феназепама. Соответственно, использование этого отечественного бензодиазепина может быть более предпочтительно в плане минимизации риска возникновения зависимости. Возможно, что именно это обстоятельство учитывалось, когда решался вопрос о включении этого препарата в перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету в аптечных учреждениях (организациях), организациях оптовой торговли лекарственными средствами, лечебно-профилактических учреждениях и частнопрактикующими врачами [21]. В результате Феназепам не вошел в указанный список и по-прежнему может выписываться на обычном рецепте (рецептурный бланк форма 107/у).
Для минимизации риска возникновения зависимости предлагается руководствоваться и другими достаточно простыми рекомендациями [27]:
Считается, что при соблюдении представленных рекомендаций полезные свойства бензодиазепинов существенно превышают сравнительно невысокий риск развития рассмотренных побочных эффектов. А потому их широкое использование в клинической практике интерниста является весьма желательным явлением [24].
Переходя теперь к барбитуратам, укажем, что в настоящее время известно много препаратов из рассматриваемой группы. Однако в практике интернистов чаще всего используется фенобарбитал, который является основным активным веществом таких распространенных препаратов, как Корвалол, Валосердин, Валокордин [25]. Фармакологическая активность этих (равно как и других) барбитуратов обусловлена, по всей видимости, всеми тремя упоминавшимися выше механизмами воздействия на ГАМКА-рецепторы. Во?первых, эти препараты улучшают связывание ГАМК с соответствующими рецепторами. Во?вторых, обладая собственным местом связывания, в несколько больших концентрациях они действуют как ПАМ. В?третьих, в еще больших концентрациях они выступают в качестве агонистов ГАМКА-рецепторов, активируя их напрямую. В результате у барбитуратов потенциально самый выраженный противотревожный эффект.
Однако мощность их тормозящего влияния на центральную нервную систему такова, что при их применении возникает не только седация, но угнетение различных отделов центральной нервной системы, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций. Например, при использовании доз, всего в три раза превышающих терапевтические (15–30 капель корвалола 2–3 раза в сутки, что соответствует 18,26–54,78 мг фенобарбитала), наблюдается депрессия продолговатого мозга и снижение нейрогенной стимуляции дыхания [27]. При больших дозировках нарушается хеморецепторная стимуляция дыхания, а в дальнейшем и гипоксическая. Кома и летальный исход наступают уже при однократном приеме 6–10 флаконов Валокордина по 50 мл (примерно соответствует 6–10 г фенобарбитала).
Аналогичным образом у барбитуратов очень высокий потенциал формирования зависимости [27]. Так, бензодиазепины, даже при их использовании в дозах, превышающих терапевтические, оказывают только минимальное воздействие на мозг, ведущее к созданию функциональной системы подкрепления, требующей приема все новых количеств препарата. Барбитураты же вызывают перестройку центральной нервной системы уже в обычных рекомендованных дозировках [27]. Кроме того, у рассматриваемых препаратов есть еще и собственный механизм формирования зависимости. Высокая мощность их тормозящего влияния на центральную нервную систему такова, что барбитураты способствуют снижению активности серотониновой и норадреналиновой систем. Можно предположить, что при длительном приеме барбитуратов создаются условия для обострения симптомов генерализованного тревожного расстройства, социо- и агорафобии, патогенез которых связан с дефицитом серотонина и норадреналина. В результате рассматриваемые препараты будут купировать проявления тревоги, одновременно создавая условия для их рецидивирования, а следовательно, приема все новых доз этих психоактивных веществ.
Риск развития зависимости от барбитуратов увеличивается в связи с тем, что упомянутые выше Корвалол, Валосердин, Валокордин не только находятся вне перечня лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету [21], но и отпускаются из аптек без рецепта [25]. Между тем их основное активное вещество — фенобарбитал давно внесен в указанный перечень [21]. Причем Корвалол, Валосердин, Валокордин содержат значительные количества этого барбитурата. В частности, в одном флаконе Корвалола объемом 15 мл и 25 мл присутствуют 273,9 мг и 456,5 мг фенобарбитала соответственно. Аналогичные показатели для флаконов Валокордина по 20 и 50 мл составляют 368 и 920 мг. Наконец, в 25 мл Валосердина содержится 500 мг фенобарбитала. Для сравнения: обычная таблетка этого барбитурата содержит всего 100 мг активного вещества, а ежедневная доза наркомана, злоупотребляющего этим психоактивным веществом, по некоторым данным, составляет 600–2000 мг [26].
Завершая обсуждение противотревожных препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецепторы, следует указать, что из их числа в настоящее время чаще всего используются лекарства, чьи механизмы действия не позволяют развить нужную терапевтическую активность (препараты ГАМК, повышающие количество этого нейротрансмиттера в головном мозге и/или улучшающие его связывание с ГАМКА-рецепторами) или сопряжены со значительной опасностью развития осложнений (барбитураты). Очевидно, что такое положение сложилось не случайно. Оно связано с предпринимаемыми в последние годы мерами по ограничению назначения бензодиазепинов. В частности, подавляющее большинство из этих препаратов включены в уже упомянутый выше перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету [21]. В свою очередь, это связано с необходимостью использования специальных номерных бланков (рецептурный бланк форма 148–1/у-88). В этой ситуации, по сути, единственным доступным для интернистов противотревожным препаратом, воздействующим на ГАМКА-рецепторы и сочетающим в себе эффективность и переносимость, является Феназепам.
Исходя из патогенеза тревожных расстройств, этот бензодиазепин может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с лекарственными средствами, воздействующими на обмен серотонина и норадреналина. Как правило, такие препараты редко используются в практике интернистов [9]. Между тем при купировании симптомов панического расстройства, сопряженных с избытком серотонина и норадреналина, можно использовать лекарства, снижающие активность этих нейротрансмиттеров. В частности, при гастроинтестинальных панических атаках целесообразно применять буспирон. Этот препарат является частичным агонистом 5?HТ1А-рецепторов, посредством которых серотониновый нейрон тормозит собственную работу [34]. Соответственно, активизируя эти рецепторы, буспирон снижает количество серотонина в межсинаптической щели и, исходя из механизма действия, будет способствовать редукции гастроинтестинальных панических атак.
При лечении кардиальных и гипервентиляционных панических атак, наряду с Феназепамом, могут назначаться различные бета-блокаторы, применяющиеся в соматической медицине. Показаны также некоторые антипсихотики, обладающие слабой антипсихотической активностью, но зато блокирующие альфа1?адренорецепторы (алимемазин, хлорпромазин, левомепромазин, промазин, тиоридазин, хлорпротиксен, зипрасидон, клозапин, кветиапин) [11]. Роль всех этих медикаментозных средства сводится к тому, чтобы «закрыть собой чувствительные образования» и не дать избыточному количеству норадреналина вызвать проявления тревоги.
При лечении симптомов агорафобии, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, связанных с дефицитом серотонина и норадреналина, наряду с бензодиазепинами целесообразно назначение антидепрессантов [14]. Действие этих препаратов обусловлено либо угнетением обратного захвата этих нейротрансмиттеров из межсинаптической щели обратно в нейрон, либо воздействием на упоминавшиеся выше регуляторные рецепторы. Причем среди антидепрессантов наиболее предпочтительны те, которые увеличивают содержание в центральной нервной системе сразу двух указанных нейротрансмиттеров. Это — пароксетин, дулоксетин, венлафаксин, а также традиционные трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) [10].
При использовании некоторых медикаментозных средств, воздействующих на обмен серотонина и норадереналина, целесообразно учитывать индивидуальные особенности механизма действия, которые отличают их от бензодиазепинов и в ряде случаев препятствуют достижению целей лечения. В частности, терапевтические эффекты буспирона и антидепрессантов развиваются постепенно, в течение нескольких недель [34]. Кроме того, реализуя свою терапевтическую активность, связанную с увеличением концентрации серотонина и норадреналина, антидепрессанты способны (особенно в начале лечения) провоцировать симптомы острой тревоги, вплоть до развития панических атак. Следует также учитывать сравнительно широкий спектр побочных эффектов, изложение которых выходит за рамки задач настоящей статьи.
Таким образом, современные подходы к лечению тревожных расстройств, наблюдающихся в практике интерниста, предусматривают осуществление терапии, включающей Феназепам, частичные агонисты 5?HТ1А-рецепторов, бета-блокаторы, некоторые антипсихотики, антидепрессанты.
Литература
* Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ФПК и ППВ НГМА, Новосибирск