Фенитоин (Phenytoin)
Входит в состав таких препаратов, как ДИФЕНИН. Подробнее о препаратах.
Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.
Полагают, что противосудорожное действие обусловлено стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.
Антиаритмическое действие обусловлено мембраностабилизирующей активностью фенитоина в клетках волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный натриевый ток, уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS.
Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.
Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.
Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.
Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90% и более.
Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.
T 1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.
Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.
Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).
Желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).
Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).
Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут в один или несколько приемов.
Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.
В/м взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.
Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.
Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.
При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.
Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.
У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.
Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.
В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.
При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.
Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.
При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.
При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.
При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.
При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.
Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.
При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.
При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.
При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.
У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.
При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.
При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.
При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.
При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.
При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.
При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.
При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.
Фенитоин
Химическое название
Химические свойства
Фенитоин – противоэпилептическое средство, производное гидантоина, по своей химической структуре близко к барбитуровой кислоте. Вещество входит в список важнейших лек. средств ВОЗ, в перечень жизненно необходимых препаратов.
Средство синтезировали в 1908 году, а к 1937 обнаружили его противосудорожные свойства. Само вещество представляет собой белый кристаллический порошок, практически не растворимый в воде. Соединение можно растворить в р-ах едких щелочей (1%), его молекулярная масса = 252,3 грамма на моль.
В составе различных препаратов используют смесь гидрокарбоната натрия и дифенилгидантоина. Лекарство вводят орально и парентерально.
Фармакологическое действие
Противосудорожное, антиаритмическое, противоэпилептическое, миорелаксирующее.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Противосудорожная активность средства достаточно высока и не сопровождается сонливостью и заторможенностью. Фенитоин – эффективный биоэлектрический стабилизатор. В высоких дозировках вещество способно нарушить координацию движений. Средство активизирует центральную нервную систему, оказывает антиаритмическое воздействие на сердечную мышцу, повышает порог возбудимости, снижает скорость прохождения импульсов по волокнам Пуркинье и пучку Гиса.
Механизм действия вещества еще не до конца изучен, однако можно предположить, что его основополагающим свойством является способность лекарства стабилизировать нейрональные мембраны тела нервных клеток, синаптических связей. Таким образом, удается ограничить процесс распространения нейронального возбуждения и судорожную активность. Вещество воздействует на ткани спинного и головного мозга, автономные ганглии, сердечную мышцу, периферические нервы, проводящую систему сердца, гладкие мышцы сосудов и кишечника. Фенитоин снижает концентрацию натрия в нейронах, облегчает транспорт ионов натрия из клеток, уменьшает внутриклеточный транспорт кальция. Также средство влияет на работу нейроглий, фибробластов и эндокринных клеток. Обнаружена способность данного соединения ускорять заживление ран, улучшать снабжение кислородом клеток, органов и тканей в условиях гипоксии и отравления токсинами, подавлять активность глутаматных рецепторов.
В терапевтических дозах препарат успокаивает и оказывает умеренно тонизирующее действие, не вызывает привыкания.
При пероральном приеме действующее вещество легко усваивается организмом, однако его фармакокинетические параметры отличаются у различных групп пациентов. Максимальная концентрация в крови достигает в течение 3-15 часов (до 28 для таблеток). Эффект от приема вещества после приема таблеток наблюдается через 60 минут, после внутривенного введения – за несколько минут. Около 80% вещества вступает в связь с белками плазмы крови. У лиц, страдающих от заболеваний почек, данный показатель достигает 43%. Средство быстро преодолевает гематоэнцефалический барьер, распределяется практически по всех тканям и органам.
Менее 5% соединения выводится с помощью почек, остаток подвергается метаболизму в печени (превращается в неактивные глюкурониды и параоксифенилы, которые затем выводятся с желчью).
Показано сочетанное применение Фенитоина с витамином D и К, фенобарбиталом и другими противоэпилептическими средствами.
Показания к применению
Противопоказания
Побочные действия
При применении Фенитоина:
При приеме первой дозы могут развиться: тошнота, диспепсия, расстройства со стороны ЖКТ, гастрит, гастралгия, повышение уровня ферментов печени. Побочные действия такого рода можно предупредить, если принимать таблетки во время еды.
Фенитоин, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Дозировка подбирается индивидуально, в зависимости от болезни и возраста пациента.
Доза препарата Фенитоин для лечения неэпилептических заболеваний в несколько раз ниже, чем при лечении эпилепсии. Таблетки принимают во время еды.
Суточная дозировка для взрослых составляет 1-3 таблетки, распределенных на 2-3 приема. При необходимости суточную дозировку можно увеличить до 4 таблеток.
Максимальная суточная дозировка составляет 8 таблеток. За один раз пациент может принять 3 таблетки.
В возрасте до 5лет назначают по четверти таблетки, 2 раза в день. Детям от 5 до 8 лет – по четверти, 3-4 раза в день. Детям, достигшим 8-летнего возраста, рекомендуется принимать по 1-2 таблетки, за 2 приема.
Лекарство часто сочетают с другими препаратами, противоэпилептическими средствами.
Продолжительность лечения определяется специалистом.
Передозировка
Прием высоких доз средства в течение длительного времени приводит к развитию: нистагма, атаксии, гиперкинезов, диплопии, сенсорной нейропатии. Также могут проявиться: усиление приступов эпилепсии, кома, сопор, гипергликемия.
Вещество не имеет специфического антидота. Лечение следует проводить согласно проявившимся симптомам.
Взаимодействие
При сочетании с теофилином происходит взаимное ослабление эффективности обоих лек. средств.
Лекарство оказывает влияние на эффективность парацетамола.
Ацетазоламид повышает вероятность развития рахита или остеомаляции.
Вещество оказывает влияние на эффективность глюкокортикостероидов, противогрибковых средств, дигитоксина, фуросемида, оральных комбинированных контрацептивов, рифампицина, клозапина, дикумарола, доксициклина, экстрогенов, хинидина, витамина D.
При сочетании препарата со средствами, угнетающими работу ЦНС, возможно взаимное усиление эффектов.
Сочетанный прием лекарства с Флуконазолом, Миконазолом, Амфотерицином В, Кетоконазолом, интраконазолом, Хлорамфениколем, Диазепамом, блокаторами гистаминовых Н1-рецепторов, Изониазидом, Омепразолом, эстрогенами, фенилбутазоном, сукцинимидами, сульфонамидами, тразодоном, сульфинпиразоном, галотаном, фелбаматом, метилфенидатом, Флуоксетином или салицилатами приводит к повышению его плазменной концентрации и повышению риска развития побочных реакций.
Одновременный прием вещества с производными фенотиазина, тиоридазином, хлоропромазином, Фенобарбиталом, прохлорперазином, Кларитромицином, противоопухолевыми средствами может привести к повышению концентрации Фенитоина в крови.
С особой осторожностью лекарственное средство сочетают с вальпроевой кислотой. Кислота приводит к уменьшению эффективности и концентрации в крови действующего вещества, особенно в первые несколько недель проведения терапии. Затем плазменная концентрация Фенитоина восстанавливается до нормального уровня. Также считается, что вальпроевая кислота увеличивает количество вторичного неактивного, но гепатотоксичного метаболита.
Одновременный прием лекарства с габапентином, дезипрамином, дилтиаземом, нифидепином, дисульфирамом может привести к повышению токсичности лекарственных средств и увеличению плазменной концентрации Фенитоина.
Эффективность препарата несколько снижается при его сочетанном приеме с карбамазепином, резерпином, вигабатрином, фолиевой кислотой, сукральфатом.
При сочетании средства с 200 мг пиридоксина в сутки, уменьшается его плазменная концентрация и эффективность.
Окончательно не установлен характер взаимодействия Фенитоина с ритонавиром, были зарегистрированы случаи повышения плазменной концентрации противоэпилептического средства.
Условия продажи
Условия хранения
Таблетки хранят в сухом, темном месте, при комнатной температуре.
Срок годности
Особые указания
Нельзя резко прекращать принимать лекарство больным эпилепсией, это может привести к развитию синдрома отмены. При острой необходимости отмены препарата (аллергии на препарат, реакциях гиперчувствительности) рекомендуется использовать противосудорожные средства иного рода.
Лечения данным средством оказывает влияние на уровень билирубина, холестерина, щелочной фосфатазы, глюкозы, ферментов печени, кальция сыворотки крови и гормона тироксина.
Если у пациента ранее наблюдались реакции повышенной чувствительности к гидантоиновым противосудорожным средствам, то возможно развитие аналогичных реакций на данное вещество.
Фенитоин активно метаболизируется в тканях печени, поэтому во время лечения необходимо соблюдать осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью.
Во время лечения рекомендуется нормально питаться и обеспечить суточную норму выработки витамина D.
Во время прохождения курса лечения средством нельзя управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности.
Детям
Необходимо скорректировать суточную дозировку и режим дозирования. Использование лекарства у детей в периоды активного роста может привести к нарушениям в росте и развитии соединительной ткани.
Пожилым
Рекомендуется произвести коррекцию режима дозирования.
С алкоголем
При развитии острой алкогольной интоксикации возможно повышение уровня Фенитоина в крови. При хроническом алкоголизме данный показатель, напротив, снижается.
С антибиотиками
Вещество вступает в неоднозначное взаимодействие с Ципрофлоксацином.
При беременности и лактации
Использование средства беременными женщинами может привести к возникновению нейробластомы, расщепления верхней губы или неба у новорожденных детей.
Крайне не рекомендуется прием препарата во время кормления грудью.
Фенитоин
Фармакологическое действие
Фенитоин — противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина, оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта, также используется как антиаритмическое средство и мышечный релаксант.
Механизм лечебного действия фенитоина полностью не ясен, предполагается, что он обусловлен стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса, и вследствие этого — ограничением распространения нейронального возбуждения и судорожной активности.
Блокирует натриевые каналы, пролонгирует время их инактивации, предупреждает генерацию и распространение высокочастотных разрядов. Препарат проявляет также антиаритмическое действие. Антиаритмические эффекты, возможно, обусловлены нормализацией вхождения ионов натрия и кальция в клетки сердечных волокон Пуркинье. Угнетает аномальный автоматизм и продолжительность потенциала действия в системе Гиса-Пуркинье за счёт сокращения времени реполяризации, и сокращает эффективный рефракторный период.
Фармакокинетика
При приёме внутрь всасывание медленное, характерна вариабельность в зависимости от применяемой лекарственной формы. При внутримышечном введении всасывание также медленное, но практически полное — 92 %.
Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90 % и более.
Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов. Установлено, что метаболизируется постоянное количество активного вещества в связи с насыщением ферментной системы, ответственной за метаболизм фенитоина, которое наступает при достижении терапевтических концентраций. Поэтому небольшое повышение дозы может привести к непропорционально значительному увеличению концентраций активного вещества в плазме и периода полувыведения (T½).
Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.
T½ зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.
Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.
Показания
Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).
Желудочковые аритмии (в том числе при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).
Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).
Противопоказания
Гиперчувствительность, синдром Морганьи-Адамса-Стокса, AV блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия, нарушения функции печени и почек, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия.
С осторожностью
Алкоголизм, сахарный диабет, системная красная волчанка, гипертермия.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения фенитоина при беременности не проведено.
Исследования на животных выявили признаки тератогенности и токсичности.
Применение фенитоина в период беременности может приводить к нарушению внутриутробного развития плода. У детей, чьи матери принимали фенитоин в монотерапии, а также в комбинации с другими противосудорожными средствами отмечено повышение частоты пороков развития и нарушений умственного развития. Помимо этого, известно, что дети матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушению внутриутробного развития, включая врождённые пороки. Сообщалось о нескольких случаях злокачественных опухолей, в том числе нейробластомы, у детей, чьи матери принимали фенитоин в период беременности. У новорождённых отмечены случаи развития угрожающих жизни кровотечений связанных со снижением уровня витамина K и нарушений в системе свёртывания крови у новорождённых, подвергшихся воздействию фенитоина в период внутриутробного развития.
В период лечения фенитоином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если кризотиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.
Применение фенитоина у беременных женщин противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения фенитоина в период грудного вскармливания не проведено.
Фенитоин выделяется с грудным молоком в небольших количествах, однако применение препарата не рекомендуется при грудном вскармливании в связи с развитием возможных побочных реакций у ребёнка.
Способ применения и дозы
Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.
Побочные действия
Со стороны нервной системы
Тремор, атаксия, дизартрия, диплопия, раздражительность, бессонница, головокружение.
Со стороны органов чувств
Нистагм, боль в глазах.
Со стороны пищеварительной системы
Гастрит, снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, запор.
Со стороны органов кроветворения
Лейкопения, апластическая анемия, мегалобластная, B12-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лимфоаденопатия.
Аллергические реакции
Кожная сыпь, лихорадка, многоформная экссудативная эритема и токсикодермия.
Прочие
Полиартрит, гирсутизм, гиперплазия дёсен, потеря массы тела, изменение соединительной ткани (огрубение черт лица, контрактуры Дюпюитрена); при длительном применении (через 2–5 месяцев) — нарушение кальциево-фосфорного обмена, латентная остеопатия, одышка.
При резкой отмене приёма препарата может иметь место синдром отмены.
При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижают или применение препарата прекращают.
Передозировка
Смертельная доза составляет от 2 до 5 г.
Симптомы
Нистагм, атаксия, и дизартрия. Другие признаки — тремор, гиперрефлексия, сонливость, невнятная речь, тошнота, рвота, кома и гипотония.
Смерть наступает в результате дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.
Нистагм может возникать при передозировке фенитоина, составляющей 20 мкг/мл, атаксия — 30 мкг/мл, дизартрия и летаргии появляются при концентрации в плазме составляет более 40 мкг/мл. Также сообщалось о случае передозировки при применении фенитоина в дозе в 25 раз превышающей терапевтическую дозу, при этом концентрация в сыворотки крови составляла более 100 мкг/мл, с последующим полным восстановлением.
Лечение
Применяют активированный уголь, слабительные лекарственные средства, проводят симптоматическую терапию. Антидот не существует. Необходимо поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы. Возможно применение гемодиализа.
Взаимодействие
Усиливает гепатотоксичность и удлиняет эффект парацетамола.
Увеличивает токсичность хлорпромазина и других производных фенотиазина, резерпина, сульфаниламидов.
Амиодарон увеличивает концентрации фенитоина в крови.
Антикоагулянты непрямого действия, хлорамфеникол, циметидин, дисульфирам, противовирусная вакцина, изониазид, метилфенидат, фенилбутазон, ранитидин, салицилаты, сульфаниламиды, флуконазол, кетоконазол, миконазол снижают метаболизм, повышают активные концентрации в крови и усиливают противосудорожное действие.
Противосудорожные средства (сукцинимид, карбамазепин), эстрогенсодержащие контрацептивы, глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды, адренокортикотропный гормон, циклоспорин, дакарбазин, гликозиды наперстянки, диэопирамид, доксициклин, эстрогены, фуросемид, леводопа, микселетин, хинидин, метадон, празиквантель, витамин D, аминофиллин, кофеин, окстрифиллин, теофиллин метаболизируются более интенсивно (за счёт индукции микросомальных ферментов печени), в результате чего снижается их концентрации в крови.
Фенитоин может повышать уровень глюкозы в крови, а поэтому снижает эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств; нарушает комплексообразование левотироксина с белками плазмы на 15–25 %.
Барбитураты, примидон, флуоксетин, фолиевая кислота могут изменять концентрацию в крови (возникает необходимость в мониторировании).
Диазоксид снижает гипергликемическую активность фенитоина.
Допамин может способствовать развитию аритмии и снижению артериального давления.
Инфлюран, галотан, метоксифлюран — использование фенитоина перед анестезией может повышать метаболизм анестетика и риск развития гепатотоксичности и нефротоксичности.
Лидокаин и бета-адреноблокаторы в сочетании с фенитоином могут угнетать сердечную деятельность; при этом значительно возрастает метаболизм лидокаина.
Омепразол, ингибируя систему цитохрома P450, снижает метаболизм фенитоина.
Рифампин стимулирует метаболизм в печени.
Тразодон повышает концентрации в крови.
Вальпроевая кислота и фенитоин ингибируют метаболизм друг друга, что может привести к повышению гепатотоксичности.
Фенобарбитал и карбамазепин увеличивают элиминацию (взаимно) фенитоина.
Изониазид, ацетилсалициловая кислота, хлорамфеникол и дисульфирам тормозят метаболизм, усиливая побочные эффекты.
Меры предосторожности
Во время лечения необходим тщательный подбор доз (при эпилепсии определяют концентрацию в крови на 7–10 день лечения) так как увеличение дозы может сопровождаться непропорциональным повышением концентрации плазмы в крови.
У большинства пациентов при приёме стабильных доз поддерживается стабильная концентрация фенитоина в сыворотке. Тем не менее у отдельных пациентов могут отмечаться значительные вариации сывороточных концентраций фенитоина при применении эквивалентных доз. Пациент с большими колебаниями уровня фенитоина в плазме, несмотря на применение стандартных доз, представляет собой сложную клиническую проблему. Определения в сыворотке крови уровня у таких больных имеет решающее значение. В некоторых случаях развитие эпилептического припадка возможно предупредить при концентрации фенитоина в сыворотке 6–9 мкг/мл (24–36 мкмоль/л). Хотя связь между концентрацией препарата, клинической эффективностью и переносимостью различна у пациентов, эффективность лечения следует оценивать по клиническим признакам заболевания и по концентрации препарата в сыворотке, особенно в тех случаях, когда отмечается изменение частоты приступов, при лечении детей и подростков, при подозрении на развитие токсических реакций и в случаи комбинированной противосудорожной терапии.
Не рекомендуется применение фенитоина в монотерапии абсансов и назначение комбинированной терапии в случае совместного развития тонико-клонических судорог и абсансов
Не рекомендуется применение у пациентов с порфирией, так как фенитоин может провоцировать обострение заболевания.
В период лечения необходимо контролировать содержание кальция и фосфора в сыворотки крови. При длительном лечении возможно развитие остеопении, остеопороза, остеомаляции за счёт снижения минеральной плотности костей, переломов костей, обусловленное развитием гиповитаминоза D, гипокальциемии и гипофосфатемии. Точный механизм влияния фенитоина на обмен веществ в костной ткани неизвестен; при длительной терапии фенитоином требуется сопутствующий приём препаратов витамина D.
При применении фенитоина у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
При лечении фенитоином в начале терапии ежемесячно, а в последующем раз в полгода необходимо проводить клинический анализ крови, печёночных ферментов, щелочной фосфотазы, а также контролировать функцию щитовидной железы. Пациенты должны быть информированы о важности строго соблюдения предписанного режима дозирования, внезапное прекращение приёма препарата недопустимо и может спровоцировать эпилептический приступ.
Фенитоин должен быть незамедлительно отменён при появлении реакций гиперчувствительности или симптомов, предположительно свидетельствующих о возможном развитии синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности (системная реакция идиосинкразии) — редкое, но потенциально опасное осложнение антиэпилептической терапии. Клинические проявления включают лихорадку, макулопапулёзную сыпь, лимфоаденопатию, лейкоцитоз в сочетании с эозинофилией и/или лимфоцитозом. В патологический процесс могут вовлекаться различные системы органов с развитием гепатита, нефрита, пневмопатии и других. Синдром описан при приёме фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, вальпроатов (встречается крайне редко).
Этиология и патогенез развития синдрома неизвестны. Развитие синдрома чаще всего отмечается в период от 2 до 4 недель с момента начала терапии фенитоином с возможным развитием в период 3-х и более месяцев с начала терапии. В случае развития синдрома требуется отмена фенитоина и назначение соответствующей терапии. Более высокий риск развития синдрома отмечается у пациентов со снижением иммунитета и системными аллергическими реакциями в анамнезе.
Больным с нарушением функции печени, и лицам пожилого возраста необходима коррекция режима дозирования.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в крови повышается, при хронической интоксикации снижается. Необходимо предупредить пациента о необходимости отказаться от применения алкогольсодержащих напитков при лечении фенитоином.
При лечении возможно развитие токсических эффектов со стороны центральной нервной системы при превышении допустимой терапевтической концентрации фенитоина в плазме: делирия, психоза, энцефалопатии или, в редких случаях, дисфункции мозжечка.
В некоторых случаях лечение противоэпилептическими препаратами, в том числе и фенитоином сопровождалось возникновением суицидальных мыслей /попыток. Это было также подтверждено при проведении мета-анализа рандомизированных клинических исследований. Эпилепсия также может провоцировать появление суицидальных мыслей. Пациентов и их окружение необходимо предупредить о возможности появления суицидальных мыслей и, в случае их появления, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.
Фенитоин может снизить концентрации T4 в сыворотке. Фенитоин может привести к увеличению в сыворотке крови глюкозы, щелочной фосфатазы и гамма глутамилтранспептидазы (ГГТ).
Фенитоин влияет на метаболизм глюкозы и выработку инсулина, возможно развитие гипергликемии при токсической концентрации фенитоина в плазме, поэтому невозможно применение фенитоина в терапии судорог на фоне гипогликемии или судорог, обусловленных метаболическими нарушениями.
При лечении противоэпилептическими препаратами, в том числе фенитоином, описаны случаи развития тяжёлого эксфолиативного дерматита, сопровождающегося лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), с развитием угрожающих для жизни состояний и смертельным исходом.
Синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS) характеризуется как жизнеугрожающая системная мультиорганная реакция, проявляющаяся высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов, с развитием нефрита, гематологических нарушений, миокардита, миозита и т.п. При появлении первых признаков необходимо незамедлительно провести полное обследование пациента и прекратить лечение фенитоином.
Отмечались случаи развития острой гепатотоксичности при применении фенитоина, проявлениями которой могут быть желтуха, гепатомегалия, высокий уровень трансаминаз, лейкоцитоз и эозинофилия. Это может быть как одним из проявлений DRESS-синдрома, так и изолированным синдромом. У таких пациентов необходимо незамедлительно прекратить терапию фенитоином.
При применении фенитоина возможно появление изменений со стороны системы кроветворения, включающие в себя тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз и панцитопению, иногда со смертельными исходами. Отмечались случаи лимфоденопатии, доброкачественной гиперплазии лимфатических узлов, псевдолимфом и болезни Ходжкина. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами при развитии данных реакции на фоне терапии фенитоином, и своевременная коррекция терапии. Макроцитоз и мегалобластная анемия успешно купируются при проведении курса лечения фолиевой кислотой. При поражении лимфоузлов могут отмечаться лихорадка, сыпь и поражение печени, однако эти проявления могут и отсутствовать. При любой лимфоаденопатии требуется длительный период мониторинга состояния пациентов с рассмотрением возможности применения противоэпилептических препаратов других групп.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции.
