Фениловая кислота для чего
Фолиевая кислота: кому и почему
Витамины группы В, как известно служат «расходниками» для большинства жизненно-важных процессов. И есть среди них такой, который влияет на «здоровье» самой ДНК. Его дефицит связан с бесплодием, невынашиванием, пороками развития плода, тромбозами и многими другими проблемами. А, помимо прочего, его с успехом используют для лечения депрессии и «кожных» проблем. Итак, знакомьтесь, витамин В9.
Здоровье ДНК
Фолиевая кислота, в форме тетрагидрофолата, принимает непосредственное участие в синтезе пурина, цитозина, урацила и тимина – «кирпичиков» ДНК, из которых, в разных комбинациях, и состоит вся молекула ДНК.
При дефиците витамина обновление, «ремонт» ДНК и ее синтез для новых клеток (в процессе деления) значимо нарушаются, что пагубно для абсолютно всех клеток организма, но особенно сильно – для их быстроделящихся видов (клетки крови, кожи и слизистых оболочек, сперматозоиды, эмбриональные ткани плода).
Клинически, недостаток фолиевой кислоты может проявляться:
Достаточный уровень В9 профилактирует и развитие онкологии, за счет поддержания нормального деления и блокировки мутаций.
Уже имеющиеся опухолевые клетки отличаются особой «прожорливостью» в отношении фолатов, так как им нужно быстро и бесконтрольно делиться. Так что одной из причин стойкого дефицита В9 вполне может быть и опухолевый процесс.
Устойчивость нервной системы
В форме 5-метилтетрагидрофолата (5-мТГФ) фолиевая кислота потенциирует образование метиона (аминокислота) из токсичного гомоцистеина (при участии ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR).
Метионин, в свою очередь, участвует в синтезе:
У части пациентов дефицит фолиевой кислоты ассоциирован с депрессией и тяжелыми неврологическими заболеваниями (болезнь Альцгеймера и прочие). Кстати, фолиевая кислота участвует и в синтезе глицина, известного «успокающевого» нейромедиатора. Поэтому недостаток фолатов также вязан с гипервозбудимостью нервной системы и лабильностью настроения.
Профилактика тромбозов
Как уже было отмечено, фолиевая кислота трансформирует токсичный гомоцистеин в полезный метионин. А дефицит В9 или ферментов фолатного цикла приводит к накоплению вредного соединения.
Гомоцистеин является токсичным продуктом, способным повреждать сосудистую стенку, кроме того, способствует тромбообразованию.
Избыток гомоцистеина опасен сердечно-сосудистыми осложнениями (атеросклероз, тромбоз, инсульт, инфаркт) и невынашиванием беременности (так как «тромбирует» сосуды плаценты и приводит к ее отслойкам), а также гипоксией и гибелью плода.
Кому – когда
Прием витамина В9 показан в случае:
«Следить» за витамином следует и тем, кто:
Кроме того, на усвоение фолатов сильно влияет состояние слизистой кишечника. Поэтому непереносимость молока, глютена или других продуктов, хронический энтерит или эррозивно-язвенные поражения, а также недостаток ферментов значимо нарушают всасывание витамина и обуславливают необходимость его контроля.
«Фолатные» анализы
Как видно, «превращения» фолиевой кислоты в организмы отличаются большим разнообразием, что обуславливает необходимость контроля уровня:
А если дефицит В9 «проявляет неотзывчивость» к лечению, или его уровень быстро снижается после достижения нормы –следует исключить патологию печени и наличие опухолей.
Чем так полезна фолиевая кислота для женщин?
Фолиевая кислота пользуется широким спросом, особенно среди женщин, благодаря своим полезным и незаменимым свойствам. Не зря же ее второе название витамин красоты. Она не только помогает предотвратить преждевременное старение, но и организовать полноценную работу всех органов. Эндокринная, сердечно-сосудистая и костно-мышечная системы будут работать в нормальном режиме, если своевременно предотвращать дефицит витамина. К тому же, кислота замечательно справляется с задачей блокировки веса.
Фолиевая кислота для женщин
Благодаря регулярному восстановлению запаса фолиевой кислоты женщина может надолго сохранить, а главное продлить свою молодость. Этот волшебный витамин регенерирует появление новых клеток и обеспечивает сохранение старых. Как результат, кожа надолго остается свежей и гладкой, волосы становятся густыми и блестящими, а ногти крепкими.
Регулярное пополнение запаса витамина В9 повышает женское настроение. Особенно это помогает при ПМС и климаксе. Именно в этот период, женское состояние отличается повышенной нервозностью и перевозбудимостью.
Женщинам после 40 лет особенно важно регулярно принимать витамин красоты, который помогает нормализовать работу желудка и кишечника и ускоряет обмен веществ. Благодаря В9 улучшается всасываемость полезных веществ. Очень ценная функция фолиевой кислоты заключается в предотвращении возникновения нежелательных симптомов, которые возникают в результате гормональных перестроек при наступлении климакса.
Польза фолиевой кислоты при беременности
Фолиевая кислота занимает 1 место в списке препаратов, которые лечащий врач прописывает женщине, которая планирует завести ребенка или уже находится в положении. Она по сути является витамином В9, который легко растворяется в воде и активно влияет на ряд фундаментальных процессов в организме человека. Акушеры всего мира говорят о том, что фолиевая кислота при беременности на ранних сроках и при планировании беременности крайне важна. Она непосредственно влияет на состояние беременной и развитие плода. Ее дефицит не только усложняет течение беременности, но и процесс зачатия.
Сознательные будущие мамы обязательно должны регулярно пополнять дефицит витамина В9. Согласно научных исследований в 80% случаев регулярный прием витамина предотвращает возможность появления врожденных пороков плода.
Беременным же особенно важно употребление фолиевой кислоты. Чтобы выносить здорового ребенка организму требуется большое количество витамина, поэтому все его запасы у будущей мамы быстро исчерпываются. Их необходимо регулярно пополнять. К тому, же фолиевая кислота самостоятельно образовывается в организме в очень маленьких дозах, которых для беременной недостаточно.
Регулярное употребление витамина особенно важно будущим мамам, находящимся в первом триместре. В этот период закладываются основные плода, происходит формирование нервной трубки, от которой напрямую зависит развитие всей нервной системы. Дефицит витамина в первом триместре может привести к выкидышу или к серьезным нарушениям формирования плода. Результатом дефицита фолиевой кислоты для новорожденного могут стать:
Поэтому фолиевая кислота при вынашивании плода (особенно в 1 триместре) обязательно должна регулярно поступать в женский организм в достаточном количестве. После рождения малыша важно не прерывать прием фолиевой кислотой матерью, поскольку грудной ребенок получает этот витамин только через грудное молоко. А для малыша, который активно растет, кислота крайне важна. Она входит в состав всех клеток организма, поэтому является своеобразным строительным материалом, запасы которого нужно регулярно пополнять.
Преимущества употребления для беременных:
Польза фолиевой кислоты для плода:
Продукты с высоким содержанием фолиевой кислоты
Природа наделила свежие фрукты и овощи большим количеством фолиевой кислоты. Поэтому врачи для пополнения запаса витамина в организме рекомендуют регулярно употреблять в пищу петрушку, салат, бобовые, арахис и апельсины. Большой запас витамина содержит в себе печень, почки, мясо, молоко и яйца.
Продукты питания, насыщенные В9, приведены в таблице:
Но стоит отметить, что большая часть фолиевой кислоты разрушается при длительном хранении пищевых продуктов и под воздействием горячей воды. Поэтому специалистами настоятельно рекомендуется регулярное пополнение запаса в составе специальных комплексов.
Дозировка фолиевой кислоты для женщины
Вывод один: согласно современным исследованиям специалистов фолиевая кислота для будущей или новоиспеченной мамы является полезной и не заменимой. Устранение ее дефицита в организме поможет избежать проблем со здоровьем, как новорожденного, так и ее самой.
Фолиевая кислота 1 мг : инструкция по применению
Описание
Плоскоцилиндрические таблетки от бледно-желтого до желтого цвета, с фаской и риской. Допускается наличие вкраплений более темного и более светлого цвета.
Состав
Каждая таблетка содержит действующего вещества: фолиевой кислоты – 1 мг; вспомогательные вещества: сахарная пудра, крахмал картофельный, стеариновая кислота.
Фармакотерапевтическая группа
Противоанемические средства. Фолиевая кислота и ее производные.
Показания к применению
Лечение макроцитарной (фолиеводефицитной) анемии.
Лечение дефицита фолиевой кислоты: а) при синдроме мальабсорбции (нетропическое и тропическое спру; целиакия при условии невозможности соблюдения безглютеновой диеты); б) при нарушении обмена фолатов на фоне применения некоторых лекарственных средств (противоэпилептические средства, комбинированные оральные контрацептивы, цитостатики), при заболеваниях печени и недостаточном потреблении фолиевой кислоты (например, алкогольная зависимость, неполноценное питание); в) при повышенном выведении фолиевой кислоты (например, на фоне алкогольной зависимости, гемолитической анемии).
У беременных для профилактики развития дефектов формирования нервной трубки у плода.
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Злокачественная анемия и другие состояния, связанные с дефицитом витамина В12.
Фолатзависимые новообразования, исключая случаи, когда тяжелая мегалобластная или макроцитарная анемия является осложнением проводимой противопухолевой терапии.
Способ применения и дозы
Внутрь. Перед едой. Допускается проводить измельчение таблетки перед ее приемом для детей и лиц, которые испытывают затруднения при глотании.
Взрослые (включая лиц пожилого возраста):
При медикаментозном дефиците фолиевой кислоты – по 5 мг в день в течение 4 мес; при мальабсорбции – возможно применение до 15 мг ежедневно.
Для профилактики анемии при хроническом гемолитическом статусе: по 5 мг каждые 1-7 дней в зависимости от обострений заболевания.
Дети при гемолитической анемии и нарушениях обмена веществ
У детей в возрасте до 4 лет допускается применять таблетки в предварительно измельченном виде (в виде порошка). Дозы фолиевой кислоты у детей составляют: в возрасте до 1 года 0,5 мг/кг (½ таблетки на 1 кг веса) 1 раз в день, но не более 5 мг/сут, в возрасте от 1 года до 12 лет – 2,5-5 мг/сут; старше 12 лет – 5-10 мг/сут 1 раз в день.
Для лечения макроцитарной (фолиеводефицитной) анемии назначают: взрослым и детям любого возраста начальную дозу – до 1 мг/сут (1 таблетка). Суточные дозы более 1 мг не усиливают гематологический эффект, и большая часть избытка фолиевой кислоты экскретируется в неизменном виде с мочой. В резистентных случаях могут потребоваться более высокие дозы. Начальные дозы применяют в течение около 14 дней или до получения гематологического и клинического ответа, затем переходят на поддерживающее лечение. Общая продолжительность терапии может составлять около 4 месяцев.
Поддерживающее лечение: для детей до 4 лет: для младенцев – 0,1 мг/сут, детей до 4-х лет – до 0,3 мг/сут; детям старше 4 лет и взрослым – по 0,5 мг (½ таблетки), при беременности и лактации – 1 мг/сут, но не менее 0,1 мг/сут.
При установленном дефиците фолиевой кислоты во время беременности: 5 мг в день в течение всей беременности. Для профилактики дефектов развития нервной трубки при наличии пороков развития в анамнезе: 4-5 мг ежедневно за 1 мес до планируемого зачатия и в течение 3 мес после него. В случае отсутствия пороков развития нервной трубки в анамнезе (или других предрасполагающих факторов): 0,5 мг (½ таблетки) ежедневно в течение 10-12 недель после последней менструации. Во время беременности назначение фолиевой кислоты в дозах выше 0,4 мг/сут может проводиться только после того, как исключена злокачественная (пернициозная) анемия, связанная с дефицитом витамина В12.
Длительность приема фолиевой кислоты не определена точно, иногда требуется многомесячный курс приема препарата для возобновления и сохранения нормального кроветворения. В случае устранения основных причин недостатка витамина, улучшения рациона питания или ликвидации сопутствующих заболеваний применение может быть прекращено досрочно. При сопутствующем алкоголизме, гемолитической анемии, хронических инфекционных заболеваниях, одновременном приеме противосудорожных лекарственных средств, после удаления желудка, нарушении всасывания питательных веществ, при печеночной недостаточности, циррозе печени, стрессе доза препарата должна быть повышена и может потребоваться более продолжительное лечение.
Побочное действие
При появлении перечисленных побочных реакций, а также реакции, не указанной в листке-вкладыше, необходимо обратиться к врачу!
Реакции со стороны иммунной системы: редко (от 1/1000 до 1/10000 случаев) – кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, бронхоспазм, эритема, гипертермия, анафилактические реакции (включая шок).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко – потеря аппетита, тошнота, вздутие живота и метеоризм.
Со стороны кроветворения: может маскировать проявления B12-дефицитной анемии.
Со стороны нервной системы: при приеме в дозах более 15 мг/сут возможно нарушение сна, проблемы с концентрацией внимания, раздражительность, возбудимость, депрессия, спутанность сознания. У лиц с эпилепсией – возможно увеличение частоты приступов судорог.
Меры предосторожности
Лекарственное средство не предназначено для профилактики гипо- и авитаминоза у детей (ввиду высокой дозы фолиевой кислоты в 1 таблетке).
Для профилактики гиповитаминоза В9 наиболее предпочтительно сбалансированное питание. Продукты, богатые витамином В9 – зеленые овощи (салат, шпинат), помидоры, морковь, свежая печень, бобовые, свекла, яйца, сыр, орехи, злаки.
Фолиевая кислота удаляется с помощью гемодиализа, это следует принимать во внимание у лиц с тяжелой почечной недостаточностью.
Фолиевая кислота не должна регулярно применяться у пациентов, имеющих коронарные стенты.
Фолиевая кислота в дозах выше 0,1 мг ежедневно может скрывать B12-дефицитную анемию и усиливать поражения нервной системы при этой анемии. Пока не исключена пернициозная анемия, назначение фолиевой кислоты в дозах, превышающих 0,1 мг/сут, не рекомендуется (исключение – беременность и период лактации).
При применении больших доз фолиевой кислоты, а также терапии в течение длительного периода возможно снижение концентрации в крови витамина В12 (цианокобаламина). Длительное применение фолиевой кислоты рекомендуется комбинировать с приемом витамина B12.
Во время лечения фолиевую кислоту следует принимать через 2 часа после приема антацидных средств, а также за 1 час до или через 4 часа после приема холестирамина.
Лекарственное средство содержит сахарозу, что следует принимать во внимание пациентам с врожденной непереносимостью фруктозы, глюкозно-галактозной мальабсорбцией или сахаразно-изомальтазной недостаточностью.
Применение во время беременности
Лекарственное средство применяется по показаниям при беременности и в период лактации. Ежедневный прием фолиевой кислоты на ранних сроках беременности может предупредить нарушения развития плода. Если прием препарата начат после четвертой недели беременности, фолиевая кислота не оказывает эффективного действия.
Фолиевая кислота активно выделяется с материнским молоком. Не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, чьи матери получали фолиевую кислоту.
Общее количество фолиевой кислоты в грудном молоке соответствует потребностям ребенка, дополнительные дозы фолиевой кислоты могут быть необходимы детям с низким весом при рождении, тем, которые находятся на грудном вскармливании матерями с дефицитом фолиевой кислоты (50 мкг в день), или у детей с длительной инфекционной диареей.
АМИНОФЕНИЛМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА (AMINOPHENYLBUTYRIC ACID) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Ноотропное средство, представляет собой гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид. Облегчает GABA-опосредованную передачу нервных импульсов в ЦНС (прямое воздействие на GABA-рецепторы), оказывает также транквилизирующее, психостимулирующее, антиагрегантное и антиоксидантное действие.
Улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации метаболизма тканей и влияния на мозговое кровообращение (увеличивает объемную и линейную скорость мозгового кровотока, уменьшает тонус сосудов мозга, улучшает микроциркуляцию, оказывает антиагрегантное действие). Способствует снижению или исчезновению чувства тревоги, напряженности, беспокойства и страха, нормализует сон, оказывает некоторое противосудорожное действие.
Не влияет на холино- и адренорецепторы.
Удлиняет латентный период и укорачивает продолжительность и выраженность нистагма.
Уменьшает проявления астении и вазовегетативные симптомы (в т.ч. головную боль, ощущение тяжести в голове, нарушения сна, раздражительность, эмоциональную лабильность), повышает умственную работоспособность.
Улучшает психологические показатели (внимание, память, скорость и точность сенсорно-моторных реакций).
При курсовом приеме повышает физическую и умственную работоспособность, улучшает память, нормализует сон; улучшает состояние больных с двигательными и речевыми нарушениями. У больных астенией с первых дней терапии улучшается самочувствие; повышает интерес и инициативу (мотивация деятельности) без седативного действия и возбуждения. При применении после тяжелых ЧМТ увеличивает количество митохондрий в перифокальных областях и улучшает течение биоэнергетических процессов в головном мозге.
При неврогенных поражениях сердца и желудка нормализует процессы пероксидации липидов. У людей пожилого возраста не вызывает загруженности и чрезмерной вялости, расслабляющее последействие чаще всего отсутствует. Улучшает микроциркуляцию в тканях глаза, уменьшает угнетающее влияние этанола на ЦНС. Малотоксичен.
Фармакокинетика
Показания активного вещества АМИНОФЕНИЛМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА
Астенические и тревожно-невротические состояния, тревожность, страх, невроз навязчивых состояний, психопатия. Заикание и тики у детей, энурез. Задержка мочи на фоне миелодисплазий. Бессонница и кошмарные сновидения у лиц пожилого возраста. Профилактика тревожных состояний, возникающих перед хирургическими вмешательствами и болезненными диагностическими исследованиями (премедикация).
Болезнь Меньера, головокружения, связанные с дисфункциями вестибулярного анализатора различного генеза (в т.ч. при отогенном лабиринтите, сосудистых и травматических нарушениях); профилактика укачиваний при кинетозах.
Первичная открытоугольная глаукома (в составе комбинированной терапии).
В качестве вспомогательной терапии при лечении алкоголизма (для купирования психопатологических и соматовегетативных расстройств при абстинентном синдроме).
Лечение пределириозных и делириозных состояний при алкоголизме (в комбинации с общепринятыми дезинтоксикационными средствами).
Феномен аминофенилмасляной кислоты
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Аминофенилмасляная кислота (АФК) является одним из наиболее популярных отечественных транквилизаторов. Существуют самые разные мнения относительно клинического использования препарата. Взрослым пациентам он рекомендуется для лечения невротических расстройств и астенических состояний. В детском возрасте АФК рекомендуют при астенических состояниях, тревожно-фобических расстройствах (ТФР), синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тикозных расстройствах и заикании, сенсоневральной тугоухости. Для оценки обоснованности показаний сопоставили данные патогенеза различных расстройств с двумя основными компонентами механизма действия препарата (тормозящим: гистаминовые, ацетилхолиновые, норадреналиновые, глутаматные нейроны; активирующим: дофаминовые). Показано, что АФК может использоваться при лечении: 1) в психиатрии: невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств, бессонницы, нарушения активности и внимания, энуреза, для профилактики осложнений нейролептической терапии; 2) в неврологии: СДВГ, вегетативной дистонии, хронической боли, миалгии, а также психогенного головокружения; 3) в терапии нейроциркуляторной дистонии, гипервентиляционного синдрома, при беспокойстве и возбуждении, головокружении и нарушении устойчивости, гиперактивном мочевом пузыре. В статье подробно обсуждаются механизм действия АФК, режим дозирования, показания к применению и клинические эффекты.
Ключевые слова: аминофенилмасляная кислота, психиатрия, неврология.
Для цитирования: Дробижев М.Ю., Федотова А.В., Кикта С.В., Антохин E.Ю. Феномен аминофенилмасляной кислоты. РМЖ. 2016;24:1657-1663.
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
2 Pirogov Russian National Research Medical Universit, Moscow
3 Polyclinic № 3, President Administration Hospital, Moscow
4 Orenburg State Medical University
Aminophenylbutyric acid (APA) is one of the most popular domestic tranquilizers. There is a variety of opinions on its clinical use. In adult patients, it is recommended for neurotic disorders and asthenic states treatment. In childhood, APA is recommended for asthenic conditions, anxiety and phobic disorders (APD), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and tic disorders, stuttering, sensorineural hearing loss. Pathogenesis of various disorders and two main components of APA mechanism of action were compared to assess the validity of drug indications (inhibitory: histamine, acetylcholine, noradrenaline, glutamate neurons, activating: dopamine). It has been shown that APA can be used in the treatment of: 1) in psychiatry: neurotic, stress-related and somatoform disorders, insomnia, disturbance of activity and attention, enuresis, for the prevention of antipsychotic therapy complications; 2) in neurology: ADHD, vegetative dystonia, chronic pain, myalgia, and psychogenic dizziness; 3) in the treatment of neurocirculatory dystonia, hyperventilation syndrome, anxiety and agitation, dizziness and infringement of stability, overactive bladder. The paper discusses in detail APA mechanism of action, dosing regimen, indications and clinical effects.
Key words: aminophenylbutyric acid, psychiatry, neurology.
For citation: Drobizhev M.Yu., Fedotova A.V., Kikta S.V., Antohin E.Yu. Phenomenon of aminophenylbutyric acid // RMJ. 2016. № 24. P. 1657–1663.
В статье обсуждаются возможности применения аминофенилмасляной кислоты
Пожалуй, наиболее интересным из всех существующих в настоящее время в нашей стране препаратов является аминофенилмасляная кислота (АФК), известная под такими торговыми названиями, как Анвифен [1], Фенибут [2], Ноофен [3]. АФК рассматривается в качестве ноотропного, транквилизирующего, психостимулирующего, антиагрегантного и антиоксидантного средства [4, 5]. Некоторые отечественные специалисты считают, что АФК улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации метаболизма тканей [4].
Соответственно, взрослым пациентам препарат рекомендуется для лечения ТФР (невротических) [6], астенических состояний [7] в т. ч. у больных шизофренией [8]. Но особенно широкий круг показаний у АФК в детском возрасте. Препарат рекомендуют при ТФР [9], астенических состояниях [10], негрубых тикозных расстройствах и заикании [11, 12], сенсоневральной тугоухости [4], СДВГ [13].
Наконец, обсуждаются возможности использования АФК в наркологии. Так, в некоторых зарубежных публикациях сообщается о целесообразности назначения препарата больным алкоголизмом [14]. Указывают, что АФК способствует купированию синдрома отмены, а также редукции патологического влечения к алкоголю.
Возможно представить себе препарат, который одновременно является и транквилизатором, и психостимулятором?
Более полувека назад в ЦНС был обнаружен естественный нейромедиатор торможения – γ-аминомасляная кислота (ГАМК). Ее изучение в экспериментальных условиях (например, при введении непосредственно в мозг подопытных животных) помогло выяснить, как происходят процессы естественного (физиологического) торможения (табл. 1).
Оказалось, что ГАМК действует на несколько типов ГАМК-рецепторов, важнейшими из которых являются ГАМКА и ГАМКБ (табл. 1). Основная функция первых состоит в передаче сигнала от одного ГАМК-нейрона к другому (рис. 1, 2). Причем ГАМКА-рецепторы представляют собой канал, через который после воздействия естественного нейромедиатора – ГАМК быстро проникают отрицательно заряженные ионы хлора (ионотропный рецептор). При этом меняется «заряд» ГАМК-нейронов, и они теряют способность воспринимать стимулирующие электрические сигналы. Вот почему ГАМК в эксперименте на животных демонстрирует противосудорожный эффект [15].
В то же время ГАМК-нейроны, в которые проникли ионы хлора, активизируются сами и начинает выделять значительное количество «новой» ГАМК (рис. 1). Этот нейромедиатор действует на ГАМКА-рецепторы других ГАМК-нейронов. При этом торможение распространяется дальше. Переходит оно и на другие нейроны: гистаминовые (ГИ), ацетилхолиновые (АЦХ), норадреналиновые (НА), глутаматные (ГЛУ), домафиновые (ДА) [17, 18].
Для этого ГАМК влияет уже на ГАМКБ-рецепторы, расположенные на этих нервных клетках (рис. 1). В отличие от ГАМКА-рецепторов они представляют собой молекулу белка, часть которой находится вне нейрона, а часть – внутри него. После того как ГАМК воздействует на «внешнюю» часть белка, запускается цепочка последовательных химических реакций, которая позволяет сигналу пройти сквозь мембрану. В дальнейшем в реакции вступают уже ферменты, расположенные внутри нейрона, и его метаболизм меняется (метаботропный рецептор). При этом нервные клетки перестают выделять свои нейромедиаторы (гистамин, ацетилхолин, норадреналин, глутамат), т. е. тормозят свою основную активность (табл. 1).
Однако влияние ГАМК на дофаминовые нейроны не столь однозначно (табл. 1). Начать с того, что ГАМК-нейроны также обладают ГАМКБ-рецепторами (рис. 1, 2). Последние необходимы для саморегуляции физиологического торможения [17, 18]. Если ГАМК влияет на указанные ГАМКБ-рецепторы, то ГАМК-нейроны тормозятся. С одной стороны, этот механизм препятствует гиперседации, но с другой – способствует тому, что ГАМК может не только снизить, но и повысить активность дофаминовых нейронов [19]. Предполагается, что это происходит из-за значительной разницы в чувствительности ГАМКБ-рецепторов.
Те из них, которые располагаются на ГАМК-нейронах, очень чувствительны к ГАМК. Эти ГАМКБ-рецепторы реагируют даже на небольшое количество «своего» нейромедиатора (рис. 2). Напротив, те рецепторы, которые располагаются на дофаминовых нейронах, менее чувствительны к ГАМК. Они реагируют только на значительное количество «чужого» нейромедиатора. Вот почему если ГАМК мало, то первоначально снижается активность ГАМК-нейронов, которые тормозят дофаминовые клетки (рис. 2). И те, напротив, повышают свою активность. И лишь когда количество ГАМК возрастает, этот нейромедиатор «добирается», наконец, до ГАМКБ-рецепторов на дофаминовых нейронах, и они перестают выделять дофамин.
Наконец, помимо процессов физиологического торможения ГАМК участвует в регуляции эндокринной системы [20]. Предполагается, что ГАМК воздействует на «свои» нейроны, расположенные в гипоталамусе и гипофизе. При этом нейромедиатор оказывает разнонаправленные влияния на секрецию гормона роста (соматотропного гормона (СТГ)), обладающего анаболическим действием, проявляющимся в усилении синтеза белка, угнетении его распада, а также в снижении отложений подкожного жира, ускорении его сгорания. В частности, действуя на ГАМК-нейроны в области гипоталамуса, ГАМК способствует выделению СТГ, а в области гипофиза – снижению его секреции.
Представленные свойства ГАМК (естественный характер торможения, его саморегуляция, противосудорожный эффект, отсутствие гиперседации) не могли не показаться обнадеживающими. Сразу же возникла идея использовать это вещество для лечения патологических процессов, сопровождающихся чрезмерным возбуждением нейронов, например, эпилепсии [21]. Вскоре ГАМК синтезировали в лабораторных условиях, и этот препарат под различными торговыми наименованиями поступил в лечебные учреждения [22, 23]. ГАМК стали назначать больным эпилепсией. И первый опыт такого лечения показался вполне успешным [21]. В дальнейшем все же выяснилось, что имел место положительный плацебо-эффект. ГАМК, будучи нелипофильным веществом, практически не проникает через ГЭБ [24], а следовательно, на больных действовал не столько сам препарат, сколько вера врачей в его впечатляющие фармакологические свойства [21].
Как только об этом стало известно, ученые всего мира обратились к поиску новых ГАМКергических препаратов, способных вызвать торможение нейронов. И в результате достаточно быстро были синтезированы первые бензодиазепины, способные легко преодолевать ГЭБ (табл. 1) [25]. Эти препараты по своей химической природе никак не походили на ГАМК и впоследствии даже получили специальное название «позитивные аллостерические модуляторы ГАМКА-рецептора» [16, 25]. Столь сложный, на первый взгляд, термин означает всего лишь, что: 1) бензодиазепины прикрепляются к ГАМКА-рецепторам на противоположной стороне от того места, где с ним взаимодействует ГАМК (аллостерический – от греч. άλλος – другой и στερεός – пространственный), 2) при этом они резко повышают способность ГАМК влиять на активность рецептора (позитивный модулятор). Представляется, однако, что эти препараты еще лучше обозначить как катализатор физиологического торможения, вызванного ГАМК. Дело в том, что бензодиазепины сами по себе не активны и в отсутствие ГАМК вообще не способны вызвать какой-то эффект [16]. Зато их добавление к ГАМК приводит к резкому усилению торможения, которое в отличие от обычного – физиологического – можно обозначить как «генерализованное».
И, действительно, бензодиазепины резко повышают способность ГАМК-нейронов сопротивляться стимулирующим электрическим сигналам (рис. 3). В результате все эти ГАМКергические препараты в той или иной мере наделены противосудорожным эффектом (табл. 1). Кроме того, бензодиазепины заставляют ГАМК-нейроны выбрасывать большое количество ГАМК, достаточное для того, чтобы быстро затормозить разные нейроны (включая и дофаминовые) и вызвать гиперседацию [26]. Наконец, было установлено, что бензодиазепины могут подавлять активность эндокринной системы и, в частности, способствовать снижению секреции СТГ [27].
Высокая эффективность механизма действия бензодиазепинов наряду с упомянутой выше способностью проникать через ГЭБ предопределили их широкое использование в клинической практике [25]. Однако всегда существовали контингенты больных (амбулаторные пациенты, лица, управляющие автотранспортом, учащиеся, пожилые и т. д.), у которых эти ГАМКергические препараты не могли использоваться из-за серьезных проблем, связанных с выраженным характером торможения. Вот почему продолжался поиск новых лекарственных средств, обладающих иным механизмом действия.
При этом возникла вполне понятная идея – вернуться к ГАМК. Ведь если ее все же «протащить» сквозь ГЭБ, то можно будет использовать преимущества «физиологического» торможения нейронов. Тогда по инициативе профессора И.П. Лапина из института им. В.М. Бехтерева на кафедре органической химии педагогического института им. А.И. Герцена синтезировали новый ГАМКергический препарат – АФК [15]. Он был получен за счет присоединения к ГАМК фенильного кольца, добавляющего молекуле липофильных свойств. В результате АФК легко проникает через ГЭБ (табл. 1). Однако из-за изменения структуры молекулы у АФК появился собственный механизм торможения, который не похож ни на физиологический, ни на генерализованный (табл. 1, рис. 4). И этот новый вариант, пожалуй, можно обозначить как «избирательный». Действительно, в отличие от бензодиазепинов, АФК не усиливает эффекты ГАМК, а сама исполняет ее роль. Причем у АФК есть только один из двух механизмов ГАМК. Так, АФК способна оказывать влияние на ГАМКБ-рецепторы (агонист ГАМКБ-рецепторов, от греч. ἀγωνιστής – боец-противник), расположенных на различных нейронах. К тому же это влияние выражено слабее, чем у самой ГАМК [15]. В итоге избирательное торможение носит умеренный характер, уступая по силе физиологическому и уж тем более генерализованному. Вот почему АФК не обладает противосудорожным эффектом, не вызывает гиперседацию. Отсутствуют также и какие-либо научные данные, свидетельствующие о влиянии АФК на эндокринную систему и, в частности, выделение СТГ.
Зато избирательный вариант торможения сопряжен не только со снижением активности нейронов, но и с более ощутимым (в сравнении с ГАМК) оживлением дофаминовых нервных клеток (табл. 1). Здесь сказываются уже упоминавшиеся выше различия в чувствительности ГАМКБ-рецепторов, а также более слабое (в сравнении с ГАМК) влияние на них АФК. В результате этот препарат способен тормозить дофаминовые нейроны лишь в очень значительных дозах, которые выходят за рамки терапевтических.
Таким образом, у АФК есть два основных компонента механизма действия, которые имеют значение для клинического использования препарата: тормозящий (↓ГЛУ, ↓НА, ↓АЦХ, ↓ГИ)1 и активирующий (↑ДА) (табл. 1). Первый из них (тормозящий – ↓ГЛУ, ↓НА, ↓АЦХ, ↓ГИ) может быть востребован при многочисленных патологических состояниях, чей патогенез связан с ростом активности глутаматных, норадреналиновых, ацетилхолиновых и гистаминовых нейронов (табл. 2).
Эти расстройства никогда не изучались представителями одной медицинской специальности. Напротив, в их исследовании участвовали психиатры, неврологи, кардиологи, пульмонологи и т. д. Вот почему для обозначения рассматриваемых расстройств приходится использовать большое число медицинских терминов из разных классов МКБ 10-го пересмотра [28].
В клинической практике для лечения этих расстройств часто применяются бензодиазепины. И эта тактика представляется вполне оправданной с учетом механизма действия указанных препаратов (табл. 1). Однако выше уже упоминалось о том, что существуют многочисленные контингенты больных, у которых генерализованное торможение, часто связанное с гиперседацией, будет создавать определенные проблемы при проведении фармакотерапии. В этой ситуации представляется предпочтительным использовать умеренный тормозящий компонент механизма действия АФК.
Лучшей переносимости терапии будет способствовать и то, что АФК (в отличие от бензодиазепинов) обладает активирующим компонентом механизма действия (↑ДА). Между тем дофаминовая активность необходима для реализации функций интеллектуальной и моторной сферы как взрослых, так и детей [16]. Именно дофаминовые нейроны отвечают за развитие мотивации, системы подкрепления, а следовательно, целенаправленного поведения в процессе обучения любым новым навыкам. Кроме того, дофаминовые нейроны чрезвычайно важны для переключения с одной задачи на другую. Наконец, они же отвечают за эмоции, организацию точных движений и их плавность, а также регулируют эндокринную систему.
Вот почему показаниями для назначения АФК могут быть различные расстройства, связанные с повышением активности глутаматных, норадреналиновых, ацетилхолиновых и гистаминовых нейронов (табл. 2) у «проблемных» контингентов пациентов. К этим контингентам можно отнести больных: 1) детского или пожилого возраста; 2) получающих лечение амбулаторно, 3) занятых учебой или работой, сопряженной с интеллектуальной и/или моторной активностью.
Очевидно, что все представленные показания отнюдь не являются новыми и лишь уточняют имеющиеся в справочниках [1]. К тому же они широко обсуждаются в литературе. Но существуют и другие патологические состояния, при которых целесообразно прибегнуть к назначению препарата. К сожалению, эти расстройства практически не отражены в показаниях, их гораздо реже упоминают в публикациях. Возможно, это объясняется сложным патогенезом таких патологических состояний, возникающих из-за понижения активности одних нейронов (дофаминовых) и повышения – других (норадреналиновых и/или ацетилхолиновых) (табл. 3).
К тому же для лечения указанных расстройств зачастую необходим как активирующий (↑ДА), так и тормозящий (↓ГЛУ, ↓НА, ↓АЦХ, ↓ГИ) компоненты механизма действия АФК. В качестве примера приведем СДВГ, патогенез которого связан со снижением активности дофаминовых нейронов и повышением – норадреналиновых.
Традиционные подходы к терапии этого синдрома, к сожалению, далеки от рациональных. В частности, в нашей стране при лечении СДВГ надеются на «активизацию» неких «резервов» ЦНС [29] за счет пирацетама, винпоцетина и даже полипептидов, извлеченных из «коры головного мозга крупного рогатого скота, а также свиней» [30]. Между тем не совсем ясно, как эти очень разнородные препараты влияют на обмен дофамина и норадреналина. Напротив, активирующий компонент механизма действия АФК прямо предусматривает повышение активности дофаминовых нейронов, а тормозящий – снижение норадреналиновых (табл. 1).
Достаточно сложный патогенез и у осложнений фармакотерапии шизофрении (табл. 3), которые в нашей стране усугубляются многолетним назначением высокопотентных нейролептиков (например, галоперидола) [31]. Между тем эти препараты осуществляют торможение различных дофаминовых нейронов, что в некоторых случаях сопровождается реципрокным повышением активности других нервных клеток: ацетилхолиновых и норадреналиновых (табл. 3). В результате у больных отмечаются разнообразные нарушения, связанные с эмоциями, моторикой и эндокринной системой. Для борьбы с этими осложнениями обычно рекомендуют отменять препараты, заменять одно лекарственное средство на другое, более переносимое, а также назначать на непродолжительное время корректоры (холинолитики) [32]. К сожалению, в нашей стране такой модификации нейролептической терапии предпочитают постоянное (как правило, многолетнее) использование мощного холинолитика – тригексифенидила. Между тем это ведет к развитию еще более тяжелых и некурабельных побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия [33].
Возможность хотя бы частично улучшить описанную ситуацию связана с достаточно распространенной практикой назначения транквилизаторов при шизофрении [32] – как правило, это бензодиазепины, использующиеся для лечения психопато- и неврозоподобных симптомов. Представляется, однако, что назначение АФК в рассматриваемых случаях будет способствовать не только реализации указанных «тактических» задач терапии, но и профилактике поздней дискинезии. Ведь, в отличие от бензодиазепинов, механизм действия АФК (табл. 1) позволяет повысить активность дофаминовых нейронов (активирующий компонент) и понизить ее у ацетилхолиновых и норадреналиновых (тормозящий компонент). В результате АФК будет способствовать купированию побочных эффектов нейролептиков. При этом появится возможность снизить дозы тригексифенидила, а следовательно, и риск развития поздней дискинезии (табл. 3).
Таким образом, показаниями для назначения АФК могут быть и некоторые расстройства, связанные со снижением активности дофаминовых нейронов и повышением – норадреналиновых и ацетилхолиновых (табл. 3). Причем при СДВГ этот препарат может использоваться для проведения монотерапии. Что же касается разнообразных побочных эффектов нейролептиков, то здесь АФК целесообразно применять в качестве дополнительного медикаментозного средства.
Интересно, однако, что свойственное АФК избирательное торможение в значительной мере препятствует ее использованию не по медицинским показаниям. Действительно, исходя из представленного выше механизма действия, препарат способен активировать дофаминовые нейроны, но только в терапевтических дозах [15]. Именно при соблюдении этих условий АФК будет действовать на ГАМКБ-рецепторы ГАМК-нейронов, которые тормозят дофаминовые нервные клетки. Но если доза препарата возрастет, он «доберется» и до ГАМКБ-рецепторов, расположенных на дофаминовых нейронах. В результате они затормозятся и перестанут выделять дофамин.
Между тем одним из наиболее важных механизмов формирования зависимости является возможность повышения дозы вещества, для того, чтобы преодолеть толерантность к нему или привыкание к его эффектам. Очевидно, что попытка увеличить дозировку АФК неминуемо приведет не к увеличению активности дофаминовых нейронов, а к их торможению. Вот почему, по данным зарубежных исследователей, лица, использующие этот препарат не по медицинским показаниям, фактически не могут выйти за пределы терапевтического диапазона [34]. В свою очередь это приводит к тому, что АФК, даже в условиях полного отсутствия какого-либо врачебного контроля, остается безопасным препаратом. Случаи развития серьезных осложнений (гиперседация, синдром отмены) при использовании АФК не по медицинским показаниям достаточно редки, а смертельные исходы не встречаются вовсе [34–40].
Представленные данные о механизме действия АФК позволяют высказать и некоторые соображения относительно преимуществ и недостатков различных препаратов, содержащих рассматриваемое действующее вещество. Так, преимущества избирательного торможения позволяют использовать АФК у больных самого разного возраста (включая детей с 3-х лет), а также при большом числе патологических состояний. Вот почему представляется весьма удобным пользоваться таблетками, которые содержат разное количество АФК. В этом случае создаются оптимальные возможности для индивидуального подбора доз. Именно таким требованиям соответствует препарат Анвифен [1]. Он выпускается в дозах 50 и 250 мг. В то же время остальные препараты, содержащие АФК в качестве действующего вещества, доступны только в самой высокой из перечисленных дозировок (250 мг).
Завершая настоящий обзор литературы, целесообразно подчеркнуть, что в условиях сосуществования множества мнений относительно клинического использования препарата всегда можно прибегнуть к анализу его механизмов действия. Сопоставление фармакологических свойств лекарственного средства с современными данными о патогенезе расстройств вполне позволяет с большой долей уверенности судить об обоснованности тех или иных показаний для назначения медикаментозного средства.