Фенилмасляная кислота что это
Аминофенилмасляная кислота
Фармакодинамика
Аминофенилмасляная кислота оказывает анксиолитический и ноотропный эффекты.
Облегчает GABA-опосредованную передачу нервных импульсов в центральной нервной системе (прямое воздействие на GABA-рецепторы), улучшает биоэнергетические процессы в головном мозге. Аминофенилмасляная кислота оказывает также транквилизирующее, психостимулирующее, антиагрегантное и антиоксидантное действие.
Улучшение функционального состояния мозга происходит путём нормализации метаболизма тканей и воздействия на мозговое кровообращение (повышение объёмной и линейной скорости мозгового кровотока, снижение тонуса сосудов мозга, улучшение микроциркуляции, антиагрегантное влияние).
Устраняет или снижает головную боль, тревожность, напряжённость, раздражительность, беспокойность, фобийность, эмоциональную лабильность, нормализует сон; повышает умственную работоспособность; улучшает внимание, память, скорость и точность сенсо-моторных реакций, оказывает некоторое противосудорожное действие.
Улучшает состояние больных с двигательными и речевыми нарушениями.
Не влияет на холино- и адренорецепторы.
Удлиняет латентный период и укорачивает продолжительность и выраженность нистагма.
У больных астенией с первых дней терапии улучшается самочувствие; повышает интерес и инициативу (мотивация деятельности) без седативного действия и возбуждения.
При применении после тяжёлых черепно-мозговых травм увеличивает количество митохондрий в перифокальных областях и улучшает течение биоэнергетических процессов в головном мозге.
При неврогенных поражениях сердца и желудка нормализует процессы пероксидации липидов.
У пожилых людей не вызывает загруженности и чрезмерной вялости, расслабляющее последействие чаще всего отсутствует.
Улучшает микроциркуляцию в тканях глаза, уменьшает угнетающее влияние этанола на центральную нервную систему.
Аминофенилмасляная кислота малотоксична.
Фармакокинетика
Абсорбция из желудочно-кишечного тракта высокая, хорошо проникает во все ткани организма и через гематоэнцифалический барьер (в ткани мозга проникает около 0,1 % введённой дозы препарата, причём у лиц молодого и пожилого возраста в значительно большей степени). Равномерно распределяется в печени и почках. Метаболизируется в печени — 80–95 %, метаболиты фармакологически неактивны. Не кумулирует. Через 3 часа начинает выделяться почками, при этом концентрация в ткани мозга не снижается и его обнаруживают в мозге ещё в течение 6 часов. Около 5 % экскретируется с мочой в неизменённом виде, частично — с желчью.
Показания
Противопоказания
Повышенная чувствительность к аминофенилмасляной кислоте.
С осторожностью
Беременность и грудное вскармливание
С осторожностью (отсутствует достаточный клинический опыт).
В экспериментальных исследованиях не обнаружено мутагенного, тератогенного и эмбриотоксического действия.
Применение при нарушениях функции печени
C осторожностью применять при печёночной недостаточности.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приёма пищи.
Дозу, кратность приёма устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, схемы лечения, возраста больного и клинической картины.
Разовая доза для взрослых варьирует от 20 мг до 750 мг, для детей — от 20 мг до 250 мг.
Побочные действия
Со стороны центральной нервной системы
Усиление раздражительности, возбуждение, тревога, головокружение, головная боль, сонливость.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота (при первых приёмах).
Аллергические реакции
Передозировка
Симптомы передозировки аминофенилмасляной кислотой
Выраженная сонливость, тошнота, рвота, жировая дистрофия печени (приём более 7 г), эозинофилия, снижение артериального давления, нарушение функции почек.
Лечение передозировки аминофенилмасляной кислотой
Промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия.
Взаимодействие
Особые указания
При длительном применении необходимо контролировать показатели функции печени и картину периферической крови.
Малоэффективен после наступления выраженных явлений укачивания (неукротимая рвота, головокружение и другие).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.
Аминофенилмасляная кислота (Aminophenylbutyric acid)
Ноотропное средство, представляет собой гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид. Облегчает GABA-опосредованную передачу нервных импульсов в ЦНС (прямое воздействие на GABA-рецепторы), оказывает также транквилизирующее, психостимулирующее, антиагрегантное и антиоксидантное действие.
Улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации метаболизма тканей и влияния на мозговое кровообращение (увеличивает объемную и линейную скорость мозгового кровотока, уменьшает тонус сосудов мозга, улучшает микроциркуляцию, оказывает антиагрегантное действие). Способствует снижению или исчезновению чувства тревоги, напряженности, беспокойства и страха, нормализует сон, оказывает некоторое противосудорожное действие.
Не влияет на холино- и адренорецепторы.
Удлиняет латентный период и укорачивает продолжительность и выраженность нистагма.
Уменьшает проявления астении и вазовегетативные симптомы (в т.ч. головную боль, ощущение тяжести в голове, нарушения сна, раздражительность, эмоциональную лабильность), повышает умственную работоспособность.
Улучшает психологические показатели (внимание, память, скорость и точность сенсорно-моторных реакций).
При курсовом приеме повышает физическую и умственную работоспособность, улучшает память, нормализует сон; улучшает состояние больных с двигательными и речевыми нарушениями. У больных астенией с первых дней терапии улучшается самочувствие; повышает интерес и инициативу (мотивация деятельности) без седативного действия и возбуждения. При применении после тяжелых ЧМТ увеличивает количество митохондрий в перифокальных областях и улучшает течение биоэнергетических процессов в головном мозге.
При неврогенных поражениях сердца и желудка нормализует процессы пероксидации липидов. У людей пожилого возраста не вызывает загруженности и чрезмерной вялости, расслабляющее последействие чаще всего отсутствует. Улучшает микроциркуляцию в тканях глаза, уменьшает угнетающее влияние этанола на ЦНС. Малотоксичен.
Астенические и тревожно-невротические состояния, тревожность, страх, невроз навязчивых состояний, психопатия. Заикание и тики у детей, энурез. Задержка мочи на фоне миелодисплазий. Бессонница и кошмарные сновидения у лиц пожилого возраста. Профилактика тревожных состояний, возникающих перед хирургическими вмешательствами и болезненными диагностическими исследованиями (премедикация).
Болезнь Меньера, головокружения, связанные с дисфункциями вестибулярного анализатора различного генеза (в т.ч. при отогенном лабиринтите, сосудистых и травматических нарушениях); профилактика укачиваний при кинетозах.
Первичная открытоугольная глаукома (в составе комбинированной терапии).
В качестве вспомогательной терапии при лечении алкоголизма (для купирования психопатологических и соматовегетативных расстройств при абстинентном синдроме).
Лечение пределириозных и делириозных состояний при алкоголизме (в комбинации с общепринятыми дезинтоксикационными средствами).
Со стороны ЦНС: усиление раздражительности, возбуждение, тревожность, головокружение, головная боль, сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота (при первых приемах).
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
С осторожностью применять при беременности, в период лактации.
C осторожностью применять при эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ, печеночной недостаточности.
При длительном применении необходимо контролировать показатели функции печени и картину периферической крови.
Малоэффективен при выраженных явлениях укачивания (в т.ч. неукротимая рвота, головокружение).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.
Феномен аминофенилмасляной кислоты
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Аминофенилмасляная кислота (АФК) является одним из наиболее популярных отечественных транквилизаторов. Существуют самые разные мнения относительно клинического использования препарата. Взрослым пациентам он рекомендуется для лечения невротических расстройств и астенических состояний. В детском возрасте АФК рекомендуют при астенических состояниях, тревожно-фобических расстройствах (ТФР), синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тикозных расстройствах и заикании, сенсоневральной тугоухости. Для оценки обоснованности показаний сопоставили данные патогенеза различных расстройств с двумя основными компонентами механизма действия препарата (тормозящим: гистаминовые, ацетилхолиновые, норадреналиновые, глутаматные нейроны; активирующим: дофаминовые). Показано, что АФК может использоваться при лечении: 1) в психиатрии: невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств, бессонницы, нарушения активности и внимания, энуреза, для профилактики осложнений нейролептической терапии; 2) в неврологии: СДВГ, вегетативной дистонии, хронической боли, миалгии, а также психогенного головокружения; 3) в терапии нейроциркуляторной дистонии, гипервентиляционного синдрома, при беспокойстве и возбуждении, головокружении и нарушении устойчивости, гиперактивном мочевом пузыре. В статье подробно обсуждаются механизм действия АФК, режим дозирования, показания к применению и клинические эффекты.
Ключевые слова: аминофенилмасляная кислота, психиатрия, неврология.
Для цитирования: Дробижев М.Ю., Федотова А.В., Кикта С.В., Антохин E.Ю. Феномен аминофенилмасляной кислоты. РМЖ. 2016;24:1657-1663.
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
2 Pirogov Russian National Research Medical Universit, Moscow
3 Polyclinic № 3, President Administration Hospital, Moscow
4 Orenburg State Medical University
Aminophenylbutyric acid (APA) is one of the most popular domestic tranquilizers. There is a variety of opinions on its clinical use. In adult patients, it is recommended for neurotic disorders and asthenic states treatment. In childhood, APA is recommended for asthenic conditions, anxiety and phobic disorders (APD), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and tic disorders, stuttering, sensorineural hearing loss. Pathogenesis of various disorders and two main components of APA mechanism of action were compared to assess the validity of drug indications (inhibitory: histamine, acetylcholine, noradrenaline, glutamate neurons, activating: dopamine). It has been shown that APA can be used in the treatment of: 1) in psychiatry: neurotic, stress-related and somatoform disorders, insomnia, disturbance of activity and attention, enuresis, for the prevention of antipsychotic therapy complications; 2) in neurology: ADHD, vegetative dystonia, chronic pain, myalgia, and psychogenic dizziness; 3) in the treatment of neurocirculatory dystonia, hyperventilation syndrome, anxiety and agitation, dizziness and infringement of stability, overactive bladder. The paper discusses in detail APA mechanism of action, dosing regimen, indications and clinical effects.
Key words: aminophenylbutyric acid, psychiatry, neurology.
For citation: Drobizhev M.Yu., Fedotova A.V., Kikta S.V., Antohin E.Yu. Phenomenon of aminophenylbutyric acid // RMJ. 2016. № 24. P. 1657–1663.
В статье обсуждаются возможности применения аминофенилмасляной кислоты
Пожалуй, наиболее интересным из всех существующих в настоящее время в нашей стране препаратов является аминофенилмасляная кислота (АФК), известная под такими торговыми названиями, как Анвифен [1], Фенибут [2], Ноофен [3]. АФК рассматривается в качестве ноотропного, транквилизирующего, психостимулирующего, антиагрегантного и антиоксидантного средства [4, 5]. Некоторые отечественные специалисты считают, что АФК улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации метаболизма тканей [4].
Соответственно, взрослым пациентам препарат рекомендуется для лечения ТФР (невротических) [6], астенических состояний [7] в т. ч. у больных шизофренией [8]. Но особенно широкий круг показаний у АФК в детском возрасте. Препарат рекомендуют при ТФР [9], астенических состояниях [10], негрубых тикозных расстройствах и заикании [11, 12], сенсоневральной тугоухости [4], СДВГ [13].
Наконец, обсуждаются возможности использования АФК в наркологии. Так, в некоторых зарубежных публикациях сообщается о целесообразности назначения препарата больным алкоголизмом [14]. Указывают, что АФК способствует купированию синдрома отмены, а также редукции патологического влечения к алкоголю.
Возможно представить себе препарат, который одновременно является и транквилизатором, и психостимулятором?
Более полувека назад в ЦНС был обнаружен естественный нейромедиатор торможения – γ-аминомасляная кислота (ГАМК). Ее изучение в экспериментальных условиях (например, при введении непосредственно в мозг подопытных животных) помогло выяснить, как происходят процессы естественного (физиологического) торможения (табл. 1).
Оказалось, что ГАМК действует на несколько типов ГАМК-рецепторов, важнейшими из которых являются ГАМКА и ГАМКБ (табл. 1). Основная функция первых состоит в передаче сигнала от одного ГАМК-нейрона к другому (рис. 1, 2). Причем ГАМКА-рецепторы представляют собой канал, через который после воздействия естественного нейромедиатора – ГАМК быстро проникают отрицательно заряженные ионы хлора (ионотропный рецептор). При этом меняется «заряд» ГАМК-нейронов, и они теряют способность воспринимать стимулирующие электрические сигналы. Вот почему ГАМК в эксперименте на животных демонстрирует противосудорожный эффект [15].
В то же время ГАМК-нейроны, в которые проникли ионы хлора, активизируются сами и начинает выделять значительное количество «новой» ГАМК (рис. 1). Этот нейромедиатор действует на ГАМКА-рецепторы других ГАМК-нейронов. При этом торможение распространяется дальше. Переходит оно и на другие нейроны: гистаминовые (ГИ), ацетилхолиновые (АЦХ), норадреналиновые (НА), глутаматные (ГЛУ), домафиновые (ДА) [17, 18].
Для этого ГАМК влияет уже на ГАМКБ-рецепторы, расположенные на этих нервных клетках (рис. 1). В отличие от ГАМКА-рецепторов они представляют собой молекулу белка, часть которой находится вне нейрона, а часть – внутри него. После того как ГАМК воздействует на «внешнюю» часть белка, запускается цепочка последовательных химических реакций, которая позволяет сигналу пройти сквозь мембрану. В дальнейшем в реакции вступают уже ферменты, расположенные внутри нейрона, и его метаболизм меняется (метаботропный рецептор). При этом нервные клетки перестают выделять свои нейромедиаторы (гистамин, ацетилхолин, норадреналин, глутамат), т. е. тормозят свою основную активность (табл. 1).
Однако влияние ГАМК на дофаминовые нейроны не столь однозначно (табл. 1). Начать с того, что ГАМК-нейроны также обладают ГАМКБ-рецепторами (рис. 1, 2). Последние необходимы для саморегуляции физиологического торможения [17, 18]. Если ГАМК влияет на указанные ГАМКБ-рецепторы, то ГАМК-нейроны тормозятся. С одной стороны, этот механизм препятствует гиперседации, но с другой – способствует тому, что ГАМК может не только снизить, но и повысить активность дофаминовых нейронов [19]. Предполагается, что это происходит из-за значительной разницы в чувствительности ГАМКБ-рецепторов.
Те из них, которые располагаются на ГАМК-нейронах, очень чувствительны к ГАМК. Эти ГАМКБ-рецепторы реагируют даже на небольшое количество «своего» нейромедиатора (рис. 2). Напротив, те рецепторы, которые располагаются на дофаминовых нейронах, менее чувствительны к ГАМК. Они реагируют только на значительное количество «чужого» нейромедиатора. Вот почему если ГАМК мало, то первоначально снижается активность ГАМК-нейронов, которые тормозят дофаминовые клетки (рис. 2). И те, напротив, повышают свою активность. И лишь когда количество ГАМК возрастает, этот нейромедиатор «добирается», наконец, до ГАМКБ-рецепторов на дофаминовых нейронах, и они перестают выделять дофамин.
Наконец, помимо процессов физиологического торможения ГАМК участвует в регуляции эндокринной системы [20]. Предполагается, что ГАМК воздействует на «свои» нейроны, расположенные в гипоталамусе и гипофизе. При этом нейромедиатор оказывает разнонаправленные влияния на секрецию гормона роста (соматотропного гормона (СТГ)), обладающего анаболическим действием, проявляющимся в усилении синтеза белка, угнетении его распада, а также в снижении отложений подкожного жира, ускорении его сгорания. В частности, действуя на ГАМК-нейроны в области гипоталамуса, ГАМК способствует выделению СТГ, а в области гипофиза – снижению его секреции.
Представленные свойства ГАМК (естественный характер торможения, его саморегуляция, противосудорожный эффект, отсутствие гиперседации) не могли не показаться обнадеживающими. Сразу же возникла идея использовать это вещество для лечения патологических процессов, сопровождающихся чрезмерным возбуждением нейронов, например, эпилепсии [21]. Вскоре ГАМК синтезировали в лабораторных условиях, и этот препарат под различными торговыми наименованиями поступил в лечебные учреждения [22, 23]. ГАМК стали назначать больным эпилепсией. И первый опыт такого лечения показался вполне успешным [21]. В дальнейшем все же выяснилось, что имел место положительный плацебо-эффект. ГАМК, будучи нелипофильным веществом, практически не проникает через ГЭБ [24], а следовательно, на больных действовал не столько сам препарат, сколько вера врачей в его впечатляющие фармакологические свойства [21].
Как только об этом стало известно, ученые всего мира обратились к поиску новых ГАМКергических препаратов, способных вызвать торможение нейронов. И в результате достаточно быстро были синтезированы первые бензодиазепины, способные легко преодолевать ГЭБ (табл. 1) [25]. Эти препараты по своей химической природе никак не походили на ГАМК и впоследствии даже получили специальное название «позитивные аллостерические модуляторы ГАМКА-рецептора» [16, 25]. Столь сложный, на первый взгляд, термин означает всего лишь, что: 1) бензодиазепины прикрепляются к ГАМКА-рецепторам на противоположной стороне от того места, где с ним взаимодействует ГАМК (аллостерический – от греч. άλλος – другой и στερεός – пространственный), 2) при этом они резко повышают способность ГАМК влиять на активность рецептора (позитивный модулятор). Представляется, однако, что эти препараты еще лучше обозначить как катализатор физиологического торможения, вызванного ГАМК. Дело в том, что бензодиазепины сами по себе не активны и в отсутствие ГАМК вообще не способны вызвать какой-то эффект [16]. Зато их добавление к ГАМК приводит к резкому усилению торможения, которое в отличие от обычного – физиологического – можно обозначить как «генерализованное».
И, действительно, бензодиазепины резко повышают способность ГАМК-нейронов сопротивляться стимулирующим электрическим сигналам (рис. 3). В результате все эти ГАМКергические препараты в той или иной мере наделены противосудорожным эффектом (табл. 1). Кроме того, бензодиазепины заставляют ГАМК-нейроны выбрасывать большое количество ГАМК, достаточное для того, чтобы быстро затормозить разные нейроны (включая и дофаминовые) и вызвать гиперседацию [26]. Наконец, было установлено, что бензодиазепины могут подавлять активность эндокринной системы и, в частности, способствовать снижению секреции СТГ [27].
Высокая эффективность механизма действия бензодиазепинов наряду с упомянутой выше способностью проникать через ГЭБ предопределили их широкое использование в клинической практике [25]. Однако всегда существовали контингенты больных (амбулаторные пациенты, лица, управляющие автотранспортом, учащиеся, пожилые и т. д.), у которых эти ГАМКергические препараты не могли использоваться из-за серьезных проблем, связанных с выраженным характером торможения. Вот почему продолжался поиск новых лекарственных средств, обладающих иным механизмом действия.
При этом возникла вполне понятная идея – вернуться к ГАМК. Ведь если ее все же «протащить» сквозь ГЭБ, то можно будет использовать преимущества «физиологического» торможения нейронов. Тогда по инициативе профессора И.П. Лапина из института им. В.М. Бехтерева на кафедре органической химии педагогического института им. А.И. Герцена синтезировали новый ГАМКергический препарат – АФК [15]. Он был получен за счет присоединения к ГАМК фенильного кольца, добавляющего молекуле липофильных свойств. В результате АФК легко проникает через ГЭБ (табл. 1). Однако из-за изменения структуры молекулы у АФК появился собственный механизм торможения, который не похож ни на физиологический, ни на генерализованный (табл. 1, рис. 4). И этот новый вариант, пожалуй, можно обозначить как «избирательный». Действительно, в отличие от бензодиазепинов, АФК не усиливает эффекты ГАМК, а сама исполняет ее роль. Причем у АФК есть только один из двух механизмов ГАМК. Так, АФК способна оказывать влияние на ГАМКБ-рецепторы (агонист ГАМКБ-рецепторов, от греч. ἀγωνιστής – боец-противник), расположенных на различных нейронах. К тому же это влияние выражено слабее, чем у самой ГАМК [15]. В итоге избирательное торможение носит умеренный характер, уступая по силе физиологическому и уж тем более генерализованному. Вот почему АФК не обладает противосудорожным эффектом, не вызывает гиперседацию. Отсутствуют также и какие-либо научные данные, свидетельствующие о влиянии АФК на эндокринную систему и, в частности, выделение СТГ.
Зато избирательный вариант торможения сопряжен не только со снижением активности нейронов, но и с более ощутимым (в сравнении с ГАМК) оживлением дофаминовых нервных клеток (табл. 1). Здесь сказываются уже упоминавшиеся выше различия в чувствительности ГАМКБ-рецепторов, а также более слабое (в сравнении с ГАМК) влияние на них АФК. В результате этот препарат способен тормозить дофаминовые нейроны лишь в очень значительных дозах, которые выходят за рамки терапевтических.
Таким образом, у АФК есть два основных компонента механизма действия, которые имеют значение для клинического использования препарата: тормозящий (↓ГЛУ, ↓НА, ↓АЦХ, ↓ГИ)1 и активирующий (↑ДА) (табл. 1). Первый из них (тормозящий – ↓ГЛУ, ↓НА, ↓АЦХ, ↓ГИ) может быть востребован при многочисленных патологических состояниях, чей патогенез связан с ростом активности глутаматных, норадреналиновых, ацетилхолиновых и гистаминовых нейронов (табл. 2).
Эти расстройства никогда не изучались представителями одной медицинской специальности. Напротив, в их исследовании участвовали психиатры, неврологи, кардиологи, пульмонологи и т. д. Вот почему для обозначения рассматриваемых расстройств приходится использовать большое число медицинских терминов из разных классов МКБ 10-го пересмотра [28].
В клинической практике для лечения этих расстройств часто применяются бензодиазепины. И эта тактика представляется вполне оправданной с учетом механизма действия указанных препаратов (табл. 1). Однако выше уже упоминалось о том, что существуют многочисленные контингенты больных, у которых генерализованное торможение, часто связанное с гиперседацией, будет создавать определенные проблемы при проведении фармакотерапии. В этой ситуации представляется предпочтительным использовать умеренный тормозящий компонент механизма действия АФК.
Лучшей переносимости терапии будет способствовать и то, что АФК (в отличие от бензодиазепинов) обладает активирующим компонентом механизма действия (↑ДА). Между тем дофаминовая активность необходима для реализации функций интеллектуальной и моторной сферы как взрослых, так и детей [16]. Именно дофаминовые нейроны отвечают за развитие мотивации, системы подкрепления, а следовательно, целенаправленного поведения в процессе обучения любым новым навыкам. Кроме того, дофаминовые нейроны чрезвычайно важны для переключения с одной задачи на другую. Наконец, они же отвечают за эмоции, организацию точных движений и их плавность, а также регулируют эндокринную систему.
Вот почему показаниями для назначения АФК могут быть различные расстройства, связанные с повышением активности глутаматных, норадреналиновых, ацетилхолиновых и гистаминовых нейронов (табл. 2) у «проблемных» контингентов пациентов. К этим контингентам можно отнести больных: 1) детского или пожилого возраста; 2) получающих лечение амбулаторно, 3) занятых учебой или работой, сопряженной с интеллектуальной и/или моторной активностью.
Очевидно, что все представленные показания отнюдь не являются новыми и лишь уточняют имеющиеся в справочниках [1]. К тому же они широко обсуждаются в литературе. Но существуют и другие патологические состояния, при которых целесообразно прибегнуть к назначению препарата. К сожалению, эти расстройства практически не отражены в показаниях, их гораздо реже упоминают в публикациях. Возможно, это объясняется сложным патогенезом таких патологических состояний, возникающих из-за понижения активности одних нейронов (дофаминовых) и повышения – других (норадреналиновых и/или ацетилхолиновых) (табл. 3).
К тому же для лечения указанных расстройств зачастую необходим как активирующий (↑ДА), так и тормозящий (↓ГЛУ, ↓НА, ↓АЦХ, ↓ГИ) компоненты механизма действия АФК. В качестве примера приведем СДВГ, патогенез которого связан со снижением активности дофаминовых нейронов и повышением – норадреналиновых.
Традиционные подходы к терапии этого синдрома, к сожалению, далеки от рациональных. В частности, в нашей стране при лечении СДВГ надеются на «активизацию» неких «резервов» ЦНС [29] за счет пирацетама, винпоцетина и даже полипептидов, извлеченных из «коры головного мозга крупного рогатого скота, а также свиней» [30]. Между тем не совсем ясно, как эти очень разнородные препараты влияют на обмен дофамина и норадреналина. Напротив, активирующий компонент механизма действия АФК прямо предусматривает повышение активности дофаминовых нейронов, а тормозящий – снижение норадреналиновых (табл. 1).
Достаточно сложный патогенез и у осложнений фармакотерапии шизофрении (табл. 3), которые в нашей стране усугубляются многолетним назначением высокопотентных нейролептиков (например, галоперидола) [31]. Между тем эти препараты осуществляют торможение различных дофаминовых нейронов, что в некоторых случаях сопровождается реципрокным повышением активности других нервных клеток: ацетилхолиновых и норадреналиновых (табл. 3). В результате у больных отмечаются разнообразные нарушения, связанные с эмоциями, моторикой и эндокринной системой. Для борьбы с этими осложнениями обычно рекомендуют отменять препараты, заменять одно лекарственное средство на другое, более переносимое, а также назначать на непродолжительное время корректоры (холинолитики) [32]. К сожалению, в нашей стране такой модификации нейролептической терапии предпочитают постоянное (как правило, многолетнее) использование мощного холинолитика – тригексифенидила. Между тем это ведет к развитию еще более тяжелых и некурабельных побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия [33].
Возможность хотя бы частично улучшить описанную ситуацию связана с достаточно распространенной практикой назначения транквилизаторов при шизофрении [32] – как правило, это бензодиазепины, использующиеся для лечения психопато- и неврозоподобных симптомов. Представляется, однако, что назначение АФК в рассматриваемых случаях будет способствовать не только реализации указанных «тактических» задач терапии, но и профилактике поздней дискинезии. Ведь, в отличие от бензодиазепинов, механизм действия АФК (табл. 1) позволяет повысить активность дофаминовых нейронов (активирующий компонент) и понизить ее у ацетилхолиновых и норадреналиновых (тормозящий компонент). В результате АФК будет способствовать купированию побочных эффектов нейролептиков. При этом появится возможность снизить дозы тригексифенидила, а следовательно, и риск развития поздней дискинезии (табл. 3).
Таким образом, показаниями для назначения АФК могут быть и некоторые расстройства, связанные со снижением активности дофаминовых нейронов и повышением – норадреналиновых и ацетилхолиновых (табл. 3). Причем при СДВГ этот препарат может использоваться для проведения монотерапии. Что же касается разнообразных побочных эффектов нейролептиков, то здесь АФК целесообразно применять в качестве дополнительного медикаментозного средства.
Интересно, однако, что свойственное АФК избирательное торможение в значительной мере препятствует ее использованию не по медицинским показаниям. Действительно, исходя из представленного выше механизма действия, препарат способен активировать дофаминовые нейроны, но только в терапевтических дозах [15]. Именно при соблюдении этих условий АФК будет действовать на ГАМКБ-рецепторы ГАМК-нейронов, которые тормозят дофаминовые нервные клетки. Но если доза препарата возрастет, он «доберется» и до ГАМКБ-рецепторов, расположенных на дофаминовых нейронах. В результате они затормозятся и перестанут выделять дофамин.
Между тем одним из наиболее важных механизмов формирования зависимости является возможность повышения дозы вещества, для того, чтобы преодолеть толерантность к нему или привыкание к его эффектам. Очевидно, что попытка увеличить дозировку АФК неминуемо приведет не к увеличению активности дофаминовых нейронов, а к их торможению. Вот почему, по данным зарубежных исследователей, лица, использующие этот препарат не по медицинским показаниям, фактически не могут выйти за пределы терапевтического диапазона [34]. В свою очередь это приводит к тому, что АФК, даже в условиях полного отсутствия какого-либо врачебного контроля, остается безопасным препаратом. Случаи развития серьезных осложнений (гиперседация, синдром отмены) при использовании АФК не по медицинским показаниям достаточно редки, а смертельные исходы не встречаются вовсе [34–40].
Представленные данные о механизме действия АФК позволяют высказать и некоторые соображения относительно преимуществ и недостатков различных препаратов, содержащих рассматриваемое действующее вещество. Так, преимущества избирательного торможения позволяют использовать АФК у больных самого разного возраста (включая детей с 3-х лет), а также при большом числе патологических состояний. Вот почему представляется весьма удобным пользоваться таблетками, которые содержат разное количество АФК. В этом случае создаются оптимальные возможности для индивидуального подбора доз. Именно таким требованиям соответствует препарат Анвифен [1]. Он выпускается в дозах 50 и 250 мг. В то же время остальные препараты, содержащие АФК в качестве действующего вещества, доступны только в самой высокой из перечисленных дозировок (250 мг).
Завершая настоящий обзор литературы, целесообразно подчеркнуть, что в условиях сосуществования множества мнений относительно клинического использования препарата всегда можно прибегнуть к анализу его механизмов действия. Сопоставление фармакологических свойств лекарственного средства с современными данными о патогенезе расстройств вполне позволяет с большой долей уверенности судить об обоснованности тех или иных показаний для назначения медикаментозного средства.